Кои са предимствата на инсулиновите аналози и инсулиновите аналогови смесипред човешките инсулинови препарати?



01/08/2008
Инсулиновото лечение (от деня на установяване на диабет тип 1 или след няколко години продължителност на диабет тип 2) има за основна цел да поддържа добър гликемичен контрол, за да могат сладките хора да избегнат развитието или да забавят прогресирането на хроничните усложнения на заболяването. За инсулиновите режими е важно не само да понижават и да поддържат нива на кръвната глюкоза (захар), които са близки до нормалните стойности при хората без диабет, но също така да минимализират и риска за хипогликемия. Хората с диабет тип 1 трябва постоянно да балансират между двете крайности - хипергликемия (прекомерни пикове) и хипогликемия (опасни спадове). Това означава да поддържат добър гликемичен контрол (нива на кръвната глюкоза в препоръчваните от лекуващия лекар граници). Продължителната хипергликемия повишава значимо риска за микроваскуларни усложнения (диабетна ретинопатия, нефропатия и невропатия) и в по-лека степен за макроваскуларни усложнения (миокарден инфаркт и мозъчен инсулт). От друга страна, хипогликемията не само, че може да бъде опасна и неприятна, но също така често повтарящите се епизоди водят до развитието на намален усет за улавяне на ниските стойности на кръвната глюкоза (изпотяване, разтреперване, глад, сърцебиене). В такива случаи, хората с диабет са изложени на повишен риск за тежки хипогликемии (налагащи чужда помощ за овладяването им поради обърканост, неадекватно поведение) и кома (загуба на съзнание). При диабет тип 1 - повечето от бета-клетките (това са клетките в панкреаса, които произвеждат собствен инсулин) са разрушени от имунната система още при изявата на заболяването. Поради това, набавянето на външен инсулин е абсолютно необходимо. При диабет тип 2 - с течение на времето, много от болните развиват прогресивно нарушение на способността на бета-клетките да секретират достатъчно количество инсулин в правилното време, поради което също започват да имат нужда от лечение с външен инсулин. За намаляване на риска за хипогликемия при успоредно постигане и поддържане на добър гликемичен контрол, са необходими четири условия при започването и прилагането на инсулиново лечение: 1.избор на подходящ индивидуален режим 2.редовен контрол на кръвната глюкоза 3.определяне на прицелни стойности на кръвната глюкоза, които трябва да бъдат постигнати чрез подходящо напасване (адаптиране) на дозата на инсулина 4.провеждане на обучение как да се прилага правилно инсулинът и как да се самонаблюдават нивата на кръвната глюкоза Инсулиновите аналози по-сполучливо наподобяват профила на физиологично действие на инсулина при хората без диабет (Фиг. 1). Фиг. 1.Сравняване на времето на действие на различните видове инсулини Инсулинът е хормон (белтък), който се произвежда от бета-клетките на панкреаса и се освобождава в кръвта. При хората без диабет, в периодите между храненията и през нощта, се отделя постоянно ниско ниво на инсулин (базална секреция), за намаляване на производството на глюкоза от черния дроб и за покриване на нуждите от антидиабетен хормон в периодите на гладно. По време на хранене, се произвежда допълнително количество инсулин (болуси) за усвояване на глюкозата, която е внесена с въглехидратите от храната и постъпва в кръвта след тяхното разграждане в червата. Лекарите се опитват да наподобяват този физиологичен модел на инсулинова секреция с базално-болусна терапия при пациентите с диабет тип 1, която се осъществява с многократни инсулинови инжекции или с инсулинова помпа. При базално-болусна терапия с многократни инсулинови инжекции се поставят бързодействащи човешки инсулини или бързодействащи инсулинови аналози (болуси, прандиални инсулини) преди всяко от трите основни хранения и се инжектира базален инсулин (NPH човешки инсулин или дългодействащ инсулинов аналог еднократно дневно). С инсулинова помпа се осъществява постоянна подкожна инфузия на бързодействащ инсулин/инсулинов аналог (базално ниво) и се програмира доставката на болуси по време на хранене в зависимост от количеството на въглехидратите в храната. Инсулинът, като всеки белтък, е изграден от аминокиселини, които са свързани една за друга в специфичен за човешкия инсулин ред и образуват две вериги – А (21 аминокиселини) и Б (30 аминокиселини). Конвенционалните човешки инсулини и инсулиновите аналози са продукти на генното инженерство (рекомбинантна ДНК технология). Конвенционалните човешки инсулини имат еднаква структура (изградени са от същите аминокиселини, които са подредени до напълно идентичен начин) като тази на естествения човешки инсулин. При инсулиновите аналози местата на определени аминокиселини са разменени на конкретна позиция или са добавени аминокиселини или мастни киселини, с което се постига промяна в профила на действие (разлики в абсорбцията, метаболизма и екскрецията) в сравнение с конвенционалните човешки инсулини. При бързодействащите аналози се постига по-бърза абсорбция на инсулина в кръвта и по-бързо начало на действието, както и по-бързо отстраняване на аналога от кръвта – по-кратка продължителност на ефекта. Два са бързодействащите инсулинови аналози, които се прилагат понастоящем в нашата страна – lispro и aspart. При инсулин lispro (лизпро), който е първият въведен в употреба инсулинов аналог в света през 1996 година, са разменени местата на две аминокиселини – лизин (lis) и пролин (pro) в Б веригата – на позиция Б28 и Б29. При инсулин aspart има заместване на аминокиселината пролин на 28-а позиция в Б веригата с аспартатна киселина (аспарт). Двата бързодействащи аналогови инсулина – лизпро и аспарт, имат сходен профил на действие и ефективност. За разлика от бързодействащите човешки инсулини, инсулините аспарт и лизпро могат да се инжектират непосредствено преди хранене (в рамките на 15 минути от началото на храненето) или дори след нахранване. С тях отпада нуждата да се изчаква половин час от момента на доставка на инсулина до приема на храна. Бързодействащите инсулинови аналози имат по-бързо начало на действие (5-15 минути след подкожната доставка), достигат по-бързо максимално действие (1-2 часа) и имат по-кратка продължителност на действие (изчерпване на ефекта за 4-5 часа) отколкото човешките бързодействащи инсулини (начало на действие 30-60 минути, максимален ефект 3-4 часа и продължителност на действието 6-8 часа). Поради това, бързодействащите аналози са по-подходящи за приложение при малки деца, както и при хора с непредвидим (хаотичен) режим на хранене. При тяхното използване отпада нуждата от междинни закуски поради намаления риск за хипогликемия в късния период след нахранване. Бързодействащите инсулинови аналози се свързват с по-добър ефект върху повишенията на кръвната глюкоза след нахранване в сравнение с обикновените бързодействащи инсулини (по-ниски стойност с 30% на първия час и с 53% на втория час). В сравнение с човешките бързодействащи инсулини, бързодействащите аналози намаляват значимо риска за хипогликемия (общо, тежки и безсипмптомни) при сходно понижаване на нивото на гликирания хемоглобин (А1с). Нивото на А1с отразява средната стойност на кръвната глюкоза, поддържана през изминалите 8-12 седмици. Като всяка средна величина, това означава сбор от всички стойности както ниски (спадове), така и високи (пикове). Намалената честотата на хипогликемии означава, че през изминалия период е имало по-малко периоди на много ниски стойности на кръвната глюкоза. След като бързодействащите инсулинови аналози постигат еднаква стойност на А1с с бързодействащите инсулини и намаляват делът на ниските стойности, то това означава, че те също така намаляват и делът на високите стойности, за да се запази една и съща средна величина. Два са дългодействащите инсулинови аналози, които са регистрирани за приложение в нашата страна – glargine и detemir. Тези аналози представляват по-добра възможност за базална инсулинова терапия в сравнение с човешките NPH (неутрален протамин Хагедорн) инсулини, въпреки сходното понижаване на А1с и на кръвната глюкоза на гладно. Инсулините glargine и detemir намаляват значимо честотата на нощните хипогликемии (от 24 до 6 часа) в сравнение с човешките NPH, както и водят до по-малко наддаване на тегло, особено при хората с по-висок индекс на телесна маса (по-убедително доказано при детемир, отколкото при гларжин). Намалената честотата на нощни хипогликемии и по-малкото наддаване на тегло са важни аргументи да се предпочете дългодействащ инсулинов аналог пред човешки NPH инсулин за осигуряване на базална инсулинова терапия. Гларжин е въведен в употреба от 2000 година. При него са добавени две молекули от аминокиселината аргинин към края на Б веригата и молекула аспарагин е заместена с глицин на позиция 21 в А веригата. Тези структурни промени в молекулата на инсулина водят до забавяне на неговото постъпване в кръвта и сътветно - до по-плавно и бавно действие в продължение на почти 24 часа при еднократно инжектиране по едно и също време на деня (вечер или сутрин). Детемир е въведен в употреба през 2005 година. При него е отстранена молекула треонин на позиция Б30 и са добавени мастни киселини към аминокиселината лизин на позиция Б29. Поради това, този инсулин се свързва с албумина в кръвта, което води до по-бавното му освобождаване и удължаване на неговото действие почти до 24 часа. Началото на действие на дългодействащите инсулинови аналози е около два часа след инжектирането им, след което те имат относително плосък профил на ефективност в сравнение с NPH инсулина, който започва да действа 1-2 часа след подкожна доставка и има изразен пик на действие 5-7 часа след инжекцията (повишен риск за хипогликемия), както и продължителност на действие 13-18 часа, което често налага двукратна апликация. Бързодействащите инсулинови аналози, като лизпро и аспарт, подобряват контрола на кръвната глюкоза след нахранване (постпрандиалния гликемичен контрол). Те са по-добър избор за прандиален (болусен) инсулин в сравнение с човешките бързодействащи инсулини. Дългодействащите инсулинови аналози, като детемир и гларжин, се свързват с по-нисък риск за нощна хипогликемия. Поради по-мекия си (безпиков) профил на действие, те са по-добър избор за базална инсулинова терапия в сравнение с човешките NPH инсулини. Аналоговите инсулинови смеси помагат на хората с диабет тип 2 да постигат едновременен контрол на кръвната глюкоза след нахраване (поради съдържащата се в тях прандиална компонента лизпро и аспарт) и на кръвната глюкоза на гладно (поради свързаната с протамин компонента на лизпро и аспарат, която осигурява базално покритие). В България са регистрирани три аналогови инсулинови смеси – бифазен инсулин аспарт 30 (30% инсулин аспарт и 70% аспарт протамин суспензия), инсулин лизпро/неутрален протамин лизпро 25 (25% лизпро и 75% лизпро протамин суспензия) и 50 (равни пропорции от двете). Недостатък на инсулиновите аналози е, че са по-скъпи от обикновените човешки инсулини, което ограничава тяхното приложение. В редица страни, тази разлика в цената въобще не се реимбурсира от здравноосигурителните каси или от здравните системи. Посочените в статията времена на действие на различните инсулини са приблизителни. Човешките NPH инсулини демонстрират по-голяма вариабилност (непредвидимост) на действието си в сравнение с дългодействащите инсулинови аналози. Тази вариабилност (разлики в действието, въпреки инжектирането на една и съща доза, в едно и също място на доставка, по едно и също време на деня и при сходен диетичен и двигателен режим) се наблюдава не само между отделните пациенти, но и при отделния пациент. Тъй като са суспензии, NPH инсулините изискват добро ресуспендиране на двете компоненти преди инжектиране, защото това също води до промяна в скоростта на абсорбцията.