Терапия с макролиди при хронични респираторни заболявания



01/10/2018

В настоящата статия са представени данни за дългосрочната ефективност на макролидните антибиотици* при хронични заболявания на дихателните пътища, както и за тяхната антимикробна, противовъзпалителна и имуномодулаторна активност (1).

За изява на имуномодулаторните ефекти на макролидите (azithromycin, clarithromycin, erythromycin и roxithromycin) – понижаване на секрецията и вискозитета на мукуса в дихателните пътища и намаляване натрупването на неутрофилите чрез редукция на експресията на провъзпалителни цитокини и продукцията на адхезионни молекули, обикновено са необходими няколко седмици приложение.

Антимикробни свойства:

– Инхибиране на синтеза на бактериални протеини

– Намаляване на бактериалната адхезия и производството на бактериални токсини

– Инхибиране на функцията на биофилма и намаляване на образуването на свободни кислородни радикали, което понижава бактериалните натоварване и вирулентност

– Модулиране на муциновата генна експресия и производството на муцинов протеин

– Редуциране на секрецията на дихателните пътища и подобряване на мукоцилиарния клирънс

Противовъзпалителни и имуномодулиращи свойства:

– Намаляване на химиотаксиса и преживяваненето на неутрофилите

– Потискане на експресията на адхезионни молекули

– Повишаване на фагоцитната активност за апоптотични клетки на алвеоларните макрофаги

– Инхибиране на транскрипционните фактори, което води до намаляване на образуването на провъзпалителни цитокини

– Повишаване на нивата на бета-дефензин

– Намаляване на образуването на кислородни радикали

– Редуциране на количеството и миграцията на Т-клетките

– Модулиране на дендритната клетъчна функция

Потенциални ефекти на макролидите при някои хронични респираторни заболявания

Кистична фиброза (CF, муковисцидоза). При CF, в резултат на мутации в гена за синтез на регулатора на трансмембранната проводимост (CFTR), промененият йонен транспорт в епителните клетки води до увеличаване на спутумния вискозитет, застой на секрети, нарушен мукоцилиарен клирънс, рекурентни респираторни инфекции и хронично прогресиращи бронхиектазии.

При пациентите с CF, инфекциите на дихателните пътища се асоциират най-често със Staphylococcus aureus в началото на заболяването и P. aeruginosa в по-късните стадии. Бактериалната колонизация, обаче, е по-комплексна и може да включва също така Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, нетуберкулозни микобактерии, различни гъбички и вируси.

Инфламаторният отговор при CF се характеризира с неутрофилна инфилтрация и продукция на провъзпалителни цитокини, наблюдавани дори в отсъствие на бактериална инфекция, което предполага, че възпалението на дихателните пътища може да я предхожда. Въпреки това, все още не е установено дали респираторният тракт при CF е инфламаторно променен при липса на инфекция или има увеличена възпалителна реакция само при наличието й.

От началото на 2000-та година, когато за първи път е изследвана възможността макролидите да модифицират неутрофилния възпалителeн отговор при CF, има проведени редица клинични проучвания, които потвърждават благоприятните им ефекти при възрастни и деца с CF.

В скорошно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 260 пациенти с муковисцидоза, без инфекция с P. aeruginosa, са били рандомизирани в съотношение 1:1 да приемат интермитентно (три дни седмично) azithromycin 250 mg или 500 mg (в зависимост от теглото) или плацебо, за период от 24 седмици. Лечението с азитромицин не е подобрило белодробната функция, което предполага, че ефектът му при CF се дължи главно на активността на макролида срещу P. aeruginosa.

Все пак, трябва да се отбележи, че по-голямата част от пациентите са били със запазена белодробна функция – изходен среден форсиран експираторен обем за 1 секунда (ФЕО1) почти 100% от предвидения и в двете групи, което намалява възможността за допълнително подобряване на белодробната функция.

По отношение на ефекта на azithromycin върху възпалението на дихателните пътища се установява значимо понижаване на серумните нива на неутрофили, високочувствителния С-реактивен протеин (HsCRP), миелопероксидаза, серумен амилоид A (SAA) и калпротектин в сравнение с изходните стойности до 28-ия ден, като ефектът върху неутрофилите, SAA и HsCRP е наблюдаван и в края на проучването на 168-ия ден.

Азитромицин няма пряк бактерициден ефект върху P. aeruginosa, но може да намали вирулентността му чрез промяна на образуването на биофилм, намаляване на бактериалната адхезия към епителните клетки, инхибиране на мотилитета на бактериите или чрез синергично действие с други антибиотици.

По-нататъшен анализ показва, че при пациентите, които не са заразени с P. aeruginosa, azithromycin значително е намалил броя на неутрофилите и серумните възпалителни маркери в рамките на 28 дни от започване на лечението, като механизмите, по които макролидът оказва своя ефект при CF (антимикробна активност, имуномодулация или и двете) все още не са установени.

Скорошен системен преглед и мета-анализ на данните от клинични проучвания представят убедителни доказателства, че дългосрочната терапия с азитромицин подобрява белодробната функция, намалява риска за инфекциозни екзацербации и нуждата от допълнителни антибиотици при пациентите с CF, въпреки че не е доказано дали клиничните ползи могат да се задържат в по-дългосрочен план и след 12 месеца.

Другите макролидни антибиотици не са оценявани досега в представителни проучвания или не са показали ефективност при пациенти с CF.

Не-CF бронхиектазии. Ефективността на дългосрочната макролидна терапия при CF оправдава употребата им и при пациентите с бронхиектазии с друга етиология – не-CF (наричани идиопатични бронхиектазии, въпреки че често е известна причината за развитието на патологичните промени – цилиарна дискинезия, алергична бронхопулмонална аспергилоза или постинфекциозни бронхиектазии).

Независимо от причината, развитието на бронхиектазии се асоциира с наличието на инфекция, която води до възпаление на дихателните пътища и увреждане на белите дробове. Респираторният възпалителен отговор се характеризира с интензивен клетъчен инфилтрат от мононуклеарни клетки (CD4+ Т лимфоцити и макрофаги), изразена неутрофилия и повишена експресия на интерлевкин (IL)-8.

Ако се приеме, че инфекцията е в основата на възпалението на дихателните пътища, бактериалният клирънс, осигурен чрез кратко- или дългосрочни антибиотични курсове, може да намали респираторното възпаление, да подобри състоянието на дихателните пътища и дългосрочната прогноза.

В публикувано наскоро, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, 141 пациенти (>/=18 години) с потвърдена с компютърна томография с висока резолюция диагноза бронхиектазии и поне една белодробна екзацербация, изискваща антибиотично лечение през предходната година, са получавали azithromycin 500 mg три пъти седмично или плацебо за шест месеца, в съотношение 1:1.

Резултатите показват честота на изострянията 0.59/пациент в групата на азитромицин и 1.57 в контролната група по време на шестмесечното лечение (р<0.0001), което означава 2.6 пъти по-ниска честота.

Хронична обструктивна белодробна болест (COPD). Редуцирането на честотата на екзацербациите, характеризиращи се с влошаване на симптомите от страна на респираторната система, което в повечето от случаите е придружено от възпаление на дихателните пътища, е основна цел в разработването на нови терапевтични стратегии при COPD.

Инхалаторните кортикостероиди (ICS), дългодействащите бета2-агонисти (LABA) и дългодействащите мускаринови антагонисти (LAMA) са с доказана ефективност за намаляване на честотата на острите екзацербаци на заболяването (AECOPD) – най-много до 40%.

Тъй като мнозинството от екзацербациите са причинени от микробна инфекция (около 50%), може да се предположи, че използването на подходи, които са пряко насочени срещу инфекциозните и възпалителни фактори на AECOPD (като профилактичната употреба на антибиотици) могат да имат значителна допълнителна полза за редуциране на изострянията, причинени най-често от бактериални инфекции.

Четири бактериални патогена са най-често въвлечени в AECOPD: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, като почти всички щамове на H. influenzae и M. catarrhalis са чувствителни на azithromycin и clarithromycin, както и повечето от щамовете на S. pneumoniae.

Резултатите от скорошно, проспективно, паралелно проучване с 1142 пациенти с COPD и с висок риск за изостряне (дефиниран като приложение на системни кортикостероиди през предходната година, нужда от дълготрайно кислородолечение или анамнеза за хоспитализация по повод на екзацербация през предшестващите 12 месеца) рандомизирани в съотношение 1:1 на 250 mg azithromycin (n =570) дневно или плацебо (n=572) за една година, в допълнение към стандартната терапия показват, че средното време до първата остра екзацербация е 266 дни в групата с азитромицин, в сравнение с 174 дни в плацебо групата (коефициент на риск – HR 0.73, 95% CI 0.63-0.84, р<0.001).

Допълнително, лечението с азитромицин е намалило честотата на AECOPD (р=0.01) и на колонизацията с определени респираторни патогени и е подобрило качеството на живот.

Терапията с azithromycin е била свързана с 5% по-висока честота на влошаване на слуха, оценено чрез аудиометрия, в сравнение с плацебо (p=0.004).

Доказано е, че хроничната бактериална колонизация на долните дихателни пътища поддържа възпалението и допринася за прогресията на COPD, а от своя страна възпалението увеличава чувствителността на белите дробове към остри и хронични инфекции.

Въпреки че точните механизми на действие на макролидите (антиинфекциозен, противовъзпалителен, имуномодулаторен или комбиниран) не са достатъчно изяснени, те имат потенциала да прекъснат порочния кръг инфекция-възпаление и да повишат белодробните защитни функции на пациентите с COPD с повишен риск за екзацербации** (2).

Посттрансплантационен бронхиолитен облитериращ синдром (BOS). BOS е едно от най-честите и тежки неинфекциозни белодробни усложнения на хронично органно отхвърляне (бял дроб или костен мозък) и се характеризира с възпалителен отговор на терминалните и респираторни бронхиоли, което в крайна сметка води до тотална оклузия на дихателните пътища.

Ефикасността на azithromycin (250 mg три пъти седмично за средно 16 месеца) е оценена в голямо обсервационно проучване на пациенти с трансплантиран бял дроб. Данните показват, че 24 (30%) от 81 пациенти са били с подобрение на ФЕО1 след шест месеца, като 22 от 24-мата са отговорили след едва тримесечно лечение, като е установено, че респондерите на шестия месец са имали по-високи изходни нива на неутрофилите в бронхоалвеоларния лаваж (BAL).

Терапията с azithromycin се свързва и с повишена преживяемост. В голямо ретроспективно кохортно проучване на белодробно трансплантирани болни (n =178) положителният ефект на макролида е по-изразен, когато лечението е започнато при първи стадий на BOS.

Хроничен риносинуит (CRS). Дългосрочната макролидна терапия при CRS е показала ефективност за подобряване на симптомите, намаляване на размерите на назалните полипи и на нивата на провъзпалителни цитокини, макар и в малки, отворени проучвания. Тези благоприятни ефекти са свързани по-вероятно със способността на макролидите да инхибират локалния имунен отговор, а не с антимикробните им свойства.

Други състояния. Смята се, че макролидите участват в репаративния отговор на алвеоларния епител на увреждане, чрез действието си върху различни компоненти на регенеративния процес, липидния метаболизъм и алвеоларната сърфактантна хомеостаза, поради което могат да влязат в съображение и при други хронични респираторни заболявания, особено дифузна паренхимна белодробна болест и белодробна фиброза.

Организирана пневмония (OP). OP е възпалително заболяване, което засяга дисталните дихателни пътища и алвеолите, характеризира се хистопатологично с интраалвеоларно образуване на гранулационна тъкан от миофибробласти и съединителна тъкан. Заболяването може да бъде или идиопатично (криптогенна организирана пневмония – COP) или свързано с инфекции, лекарствена токсичност, заболяване на съединителната тъкан, васкулит, злокачествени хемопатии, органна трансплантация, лъчетерапия, еозинофилна пневмония…

Ефектът на макролидите при ОР се дължи най-вероятно на инхибиращото им действие върху отделянето на IL-8 и неутрофилното акумулиране в периферните дихателни пътища.

Остро увреждане на белия дроб (ALI). ALI е синдром на остър възпалителен белодробен оток, който е слабо чувствителен на фармакологично лечение и е с 30-40% смъртност. В скорошен анализ на данните от голямо многоцентрово клинично изпитване, Walkey и Wiener оценяват връзката между употребата на макролиди и смъртността при пациенти с ALI. От пациентите, които са получили макролиден антибиотик (20% – 47 от 235), 57% са били на erythromycin, 40% на azithromycin и 3% на clarithromycin.

Средната продължителност на лечението е била четири дни. Смъртните случаи са били 11 (23%) от 47-те пациенти, които са получили макролиди, в сравнение с 67 (36%) от 188-те, които са били на немакролиден антибиотик (флуорохинолони или цефалоспорини, р=0.11). Допълнително, макролидите са свързани с по-ниска смъртност на 180-и ден (р=0.028) и по-кратък период до успешното спиране на механичната вентилация (р=0.009).

Рискове на дългосрочната терапия или профилактика с макролиди

Нежеланите лекарствени реакции при дългосрочна макролидна употреба включват основно ото- и кардиотоксичност и лекарствени взаимодействия. Честотата на увреждане на слуха е около 5%.

Макролидите удължават QTc интервала, което увеличава риска за torsades de pointes – потенциална причина за камерни фибрилации и внезапна сърдечна смърт. Този риск е особено висок при по-възрастни пациенти с COPD, които са с по-голяма вероятност за сърдечна коморбидност и прием на други лекарства, които също удължават QTc интервала.

Пациенти, които не са подходящи за дългосрочно приложение на макролиди:

– Случаи с удължен QTc интервал (>450 ms) или получаващи други медикаменти, които удължават QTc интервала

– Нестабилно или неконтролирано сърдечносъдово заболяване (застойна сърдечна недостатъчност, стенокардия)

– Увреждане на слуха, документирано преди това или новоустановено с аудиометрия

Макролидите инхибират цитохром P450 (CYP)3A4 изоензимната система, което води до повишаване на серумните нива на други лекарства, които се метаболизират от този ензим, като статини, warfarin и amiodarone.

Намалената чувствителност на респираторните патогени към макролиди се е увеличила значително през последното десетилетие, като подобно повишаване се наблюдава и на макролид-устойчивите коменсални микроорганизми в орофаринкса, които въпреки че не са патогенни, могат да причинят инфекция при имунокомпрометирани болни.

Друг неблагоприятен риск е потенциалното широко разпространение на макролид-резистентни микроорганизми от профилактично лекувани болни както в общата популация, така и при пациентите със заболявания като нетуберкулозна микобактериална болест, които обикновено имат нужда от лечение с макролиди.

Няколко скорошни проучвания идентифицират увеличение на микобактериалните инфекции при пациентите с CF, предимно с високопатогенни, мултирезистентни нетуберкулозни Mycobacterium абсцеси. Renna и сътр. демонстрират, че азитромицин парадоксално инхибира вътреклетъчното унищожаване на микобактериите, като блокира автофагията – критичен клетъчен хомеостазен процес, който предпазва от инфекциозни, автоимунни и възпалителни заболявания.

Пациенти, нуждаещи се от приложение на антибиотици поради остри бактериални инфекции на дихателните пътища (пневмония, синуит), възникнали по време на дългосрочна терапия с макролиди, трябва да бъдат лекувани с други групи антимикробни средства, за да се избегне рискът от инфекция с резистентни на макролидите щамове.

Изводи за клиничната практика:

– Кистична фиброза. Терапията с макролиди е с доказана продължителна ефикасност

– Не-CF бронхиектазии. Като се има предвид ограниченият брой изследвания, повечето от които с малък брой участници, ролята на дългосрочната макролидна терапия остава неясна и лечението не може да бъде рутинно препоръчвано. Все пак, azithromycin може да представлява терапевтична възможност при определени пациенти, особено тези с анамнеза за чести екзацербации.

– Хронична обструктивна белодробна болест. До натрупване на доказателства за ефикасност и безопасност, рутинната профилактична употреба на azithromycin за предотвратяване на изострянията не се препоръчва поради неблагоприятното съотношение ползи-странични ефекти.

Въпреки това, тя може да влезе в съображение при отделни пациенти с тежка COPD и чести екзацербации**, въпреки оптималното лечение, при тези, които не са с висок риск за сърдечносъдови усложнения, при внимателно проследяване на слуха и след оценка на придружаващите заболявания и медикаменти, за избягване на потенциални нежелани лекарствени взаимодействия.

– Посттрансплантационен бронхиолитен облитериращ синдром. Потенциалната роля на azithromycin за забавяне прогресията при пациенти с BOS е обещаваща, но са необходими доказателства от дългосрочни рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания преди да се препоръча рутинната му употреба.

– Хроничен риносинуит. Въпреки потенциалния интерес към ефективността на този терапевтичен подход, настоящите насоки не препоръчват лечението с макролиди като стандартна терапия. В допълнение, поради риска за увеличаване на честотата на макролид-резистентните бактериални щамове, трябва да се назначава редовно контролно микробиологично изследване на назален секрет при пациентите на дългосрочна макролидна терапия.

– Организирана пневмония. Трудно е да се прогнозира кои пациенти ще реагират на терапията с макролиди, както и оптималните доза и продължителност на лечението, поради което решението за употребата им при ОР трябва да се прави индивидуално за всеки отделен случай. В момента, кортикостероидите представляват първи избор за лечение на COP.

– Остро увреждане на белия дроб. Макролидните антибиотици са обещаващи като потенциална терапия, включена рано в хода на ALI. Флуорохинолоните и цефалоспорините не се свързват с подобряване на прогнозата. (EП)

* Макролидите принадлежат към семейство съединения, химически характеризиращи се с наличието на макроцикличен лактонов пръстен от >/=12 елемента. Имат добри перорална бионаличност, тъканно проникване и ефикасност срещу много белодробни патогени (повечето Грам-положителни и някои Грам-отрицателни бактерии, микобактерии, Chlamydia, Mycoplasma и Legionella) и са широко използвани като първа линия в терапията на респираторните инфекции.

** Пациенти с COPD, които биха имали най-голяма полза от профилактика с azithromycin:

– Тежка и много тежка COPD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseases – GOLD степен III-IV)

– Най-малко две екзацербации, лекувани с антибиотици или със системни кортикостероиди, в рамките на една кален-дарна година или най-малко една екзацербация, довела до болнично лечение през същия период от време

– Липса на клинично подобрение, въпреки прилаганото оптимално лечение на COPD (дългодействащи бронходилататори, инхала-торни кортикостероиди, включително тройна комбинация LABA/LAMA/ICS), добър ком-плайънс и правилна инхалаторна техника

Използвани източници:

1. Spagnolo P., Fabbri L., Bush A. Long-term macrolide treatment for chronic respiratory disease. European Respiratory Journal 2013; 42: 239-251 http://erj.ersjournals.com/content/42/1/239

2. Parameswaran G., Sethi S. Long-term macrolide therapy in chronic obstructive pulmonary disease. CMAJ 2014; 186 (15): 1148-1152 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4203601