Фактори, влияещи върху общата преживяемост при пациенти с късна първична перкутанна коронарна ангиопластика на остър миокарден инфаркт със ST-T елевация и едноклонова коронарна болест



01/10/2018

Д-р Пламен Кръстев, дм

УМБАЛ Света Екатерина – София

e-mail: plamenkr@mail.bg Първичната перкутанна коронарна интервенция (PPCI) е предпочитана стратегия за реперфузия на коронарната артерия, в условията на остър миокарден инфаркт (ОМИ), ако може да се извърши бързо и от опитен оператор. Подобряването на левокамерната функция предвещава по-добра краткосрочна и дългосрочна прогноза.

Проучването оценява факторите, влияещи върху общата преживяемост и вътреболничния престой при пациенти на УМБАЛ Света Екатерина – София с ОМИ със ST-T елевация, едноклонова коронарна болест и късна перкутанна коронарна интервенция. В изпитването са проследени 178 пациенти за периода от януари 2014 година до декември 2016 година на средна възраст 59.79+/-13.29 години в диапазона 32-95 години.

Пациентите на възраст >/=62 години имат около осем пъти по-висок риск за летален изход, отколкото по-младите; жените имат около 3.3 пъти по-висок риск за летален изход, отколкото мъжете. Наличието на хронично бъбречно заболяване увеличава риска за смърт 5.7 пъти.

С най-голямо влияние върху преживяемостта е кардиогенният шок, който е свързан с около 18 пъти по-висок риск за смъртност. Достъпът през a.femoralis е свързан с около 4.8 пъти по-висок риск за смърт спрямо този през a.radialis.

В нашето проучване, като основни прогностични фактори за преживяемост на пациентите се определят възрастта, пола, наличието на хронично бъбречно заболяване, дислипидемията, предсърдното мъждене, артериален достъп за извършване на интервенцията.

Извършването на късна реперфузия на инфаркт-свързаната артерия при ОМИ със ST-T елевация и едноклонова коронарна болест е възможно и безопасно във всекидневната рутинната практика.

Първичната перкутанна коронарна интервенция, в условията на ОМИ, е утвърдена като основен метод на лечение и се явява като „златен стандарт“ в редица световни препоръки.

При острите коронарни синдроми основната цел на лечението, освен облекчаване на ангинозната симптоматика, е възстановяването на коронарния кръвоток и прекратяване на миокардната исхемия.

Според теорията на „отворената“ артерия, чието начало датира от 40-те години на ХХ век, миокардния инфаркт се предизвиква от оклузия на коронарни артерии, а големината му корелира с времето на прекъсване на кръвотока в съда.

De Wood през 1948 година публикува данни за прогресията на „коронарната недостатъчност“ до миокарден инфаркт и смърт при 12 от 25 пациенти, лекувани традиционно. През 1983 година De Wood осъществява първата оперативна реваскуларизация на миокарда след селективна коронарна ангиография на пациент с ОМИ.

Резултатите от оперативното лечение, обаче, не са обнадеждаващи и по тази причина аорто-коронарният байпас не се е наложил като основен терапевтичен метод на лечение.

Междувременно, извършването на спешна коронарна ангиография е безопасно и отваря пътя за множество проучвания в областта на антиагрегантната терапия и ангиопластика като алтернативен метод на коронарната реваскуларизация.

През 1989 година Cigaroa и Trappe доказаха, че спонтанната реперфузия и антеграден кръвоток в инфаркт-зависимата артерия, след преживян МИ, е свързана с по-ниска смъртност и с това утвърждават пътя на съвременното лечение – хипотезата на „отворената“ артерия.

Исхемичната болест на сърцето (ИБС) е в основата на половината от смъртните случаи при сърдечносъдовите заболявания (ССЗ) (1). Пациентите с остра гръдна болка заемат голям процент от спешните хоспитализации в Европа.

Независимо от новите възможности за диагностика и лечение, честотата на смърт, миокарден инфаркт и повторна хоспитализация при хората с остър коронарен синдром (ОКС) остава висока.

Първичната перкутанна коронарна интервенция (PPCI) е предпочитана стратегия за реперфузия на коронарната артерия, в условията на ОМИ, ако може да се извърши бързо и от опитен оператор (2, 3).

Подобряването на глобалната и още по-важно на регионалната систолна и диастолна функция на лява камера (ЛК) предвещава по-добра краткосрочна и дългосрочна прогноза. Ето защо от първостепенно значение за болните с ОМИ е изследването за наличие на жизнеспособен миокард във всеки един момент от развитието на заболяването.

Пациентите, които поради специфични причини (например дълги закъснения), не получават реперфузионна терапия в препоръчаното време (първите 12 часа), трябва незабавно да бъдат оценявани клинично, за да се изключи наличието на клинична, хемодинамична или електрическа нестабилност.

Първична PCI стратегия е показана при наличие на признаци или симптоми, предполагащи текуща миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност, хемодинамична нестабилност или животозастрашаващи аритмии и трябва да се има предвид при стабилни асимптоматични пациенти между 12 и 48 часа след появата на симптомите.

Освен това, важно е, че времето за възникване на първите симптоми може да не съвпада с времето на оклузията на коронарната артерия. В редица случаи не може да се определи с точност началото на ОМИ, защото това се прави на основава на субективни оплаквания на пациентите и може ОКС да се предшества от ритъмно-проводни нарушения и/или нестабилна ангина.

При ранна реперфузия и реканализация на коронарната артерия се съхранява по-голямо количество витален миокард, но при по-късно хоспитализираните пациенти се наблюдава голямо количество миокард, който е изложен на риск.

Настоящата разработка има за цел да оцени предимствата и недостатъците на първичната перкутанна коронарна интервенция при пациентите с остър миокарден инфаркт със ST-T елевация и едноклонова коронарна болест – преди и след 12-ия час от началото на гръдната болка.

Включването на пациенти е проучването* е проспективно и периода на проследяване е 18+/-6 месеца. Те са разделени на две групи:

– с ОМИ със ST-T елевация и едноклонова коронарна болест с реваскуларизация на инфаркт-зависимата артерия до 12 час на болковата симптоматика (контролна група) – 112 души

– с ОМИ със ST-T елевация и едноклонова коронарна болест с реваскуларизация на инфаркт-зависимата артерия след 12 час до 72 час от болковата симптоматика (експериментална група) – 66 души

При всички пациенти е проведено пълно физикално изследване, електрокардиограма, рентгенография на бял дроб и сърце, пълни параклинични лабораторни изследвания, ехокардиография, СКАГ (селективна коронарна артериография).

Медикаментозната терапия включва: нитропрепарат, бета блокери, ацетилсалицилова киселина, АСЕ-инхибитори, ангиотензин рецепторни блокери, статин, диуретик, антидиабетни препарати, антикоагуланти, антиагреганти (тикагрелор или клопидогрел). Използвана е Killip класификация при постъпване на пациентите в клиниката.

Критерии за включване: Повишаване на сърдечните биомаркери (за предпочитане тропонин – Tn) с най-малко една стойност над 99-ия персентил за нормалната референтна популация с най-малко един от следните белези на исхемия: гръдна болка с продължителност повече от 20 минути; ЕКГ критерии за исхемия при липса на ляв бедрен блок и левокамерна хипертрофия. ЕКГ данни за ST-елевацията – дефинира се като елевация от точка J в две последователни отвеждания, най-малко 0.2mV при мъже и 0.15 mV при жени за V2-V3 отвеждания и най-малко 0.1 mV за останалите отвеждания.

ST-депресията трябва да бъде най-малко 0.05 mV в две последователни отвеждания. Инверсията на Т-вълната е сигнификантна, когато е най-малко 0.1 mV в две последователни отвеждания с проминиране на R-зъбеца или R/S съотношение >1; поява на патологични Q-зъбци в ЕКГ; новопоявил се ляв бедрен блок; образен метод, обективизиращ загуба на миокард или нови сегментни нарушения в кинетиката на миокарда; изследването на биомаркерите е предпочитан метод за диагностицирането на МИ, но ехокардиографията или миокардната перфузионна сцинтиграфия имат висока негативна предиктивна стойност за изключване на остър МИ; внезапна, неочаквана сърдечна смърт, често придружена от симптоми на новопоявила се сърдечна исхемия, ЕКГ данни за исхемия или ангиографски (аутопсионни) данни за пресен коронарен тромб.

Критерии за изключване: Други форми на ИБС, различни от остър миокарден инфаркт със ST-T елевация (STEMI) – стабилна и нестабилна стенокардия, тиха исхемия, исхемична кардиомиопатия, вариантна ангина на Prinzmetal, остър инфаркт на миокарда без елевация на ST-Т сегмента; остър миокарден инфаркт със ST-T елевация при двуклонова или триклонова коронарна болест; нежелание или невъзможност за подписване на информирано съгласие за СКАГ и PРСI, както и нежелание за дългосрочно проследяване.

Резултати

Осъществи се анализ на вероятните фактори, оказващи влияние върху изследвания вид преживяемост. Бяха тествани показателите реваскуларизация до 12-и и след 12-и час, ритъм при постъпване, сърдечната честота над 100 уд/мин, повишено ниво на кръвната глюкоза, средни стойности на пикочната киселина и креатининов клирънс.

Време на реваскуларизация: Проведеният анализ на преживяемостта по метода на Каплан-Майер показа с около 0.4 месеца по-ниска преживяемост на реваскуларизираните до 12-и час спрямо реваскуларизираните по-късно, но тестовете Log Rank, Breslow и Tarone-Ware установиха, че разликата няма сигнификантен характер. Това ни дава основание да обединим двете групи при изследване на влиянието върху преживяемостта на интересуващите ни показатели.

По отношение на ритъма при постъпване се наблюдава сигнификантност при анализа на пациентите според ритъма при хоспитализация в болничното заведение, като при тези, постъпили със синусов ритъм, имат по-висока преживяемост отколкото при болните с предсърдно мъждене и пейсмейкъров ритъм. Не се наблюдава статистически значима разлика при групите пациенти с предсърдно мъждене и с имплантиран постоянен електрокардиостимулатор.

Проведеният анализ на преживяемостта не показа статистически значима разлика между преживяемостта на имащите сърдечна честота над 100 уд/мин спрямо тази на имащите по-ниска

Лабораторни показатели (кръвна глюкоза при постъпване, пикочна киселина, креатининов клирънс). При статистическа обработка на данните, показателят хипергликемия не оказва влияние върху преживяемостта на пациентите постъпили в условията на остър миокарден инфаркт

Двете основни групи не се различават статистически по показателя креатининов клирънс

За да се направи количествена оценка на сигнификантните фактори за общата преживяемост бе проведен кокс-регресионен анализ. В него участваха установените сигнификантни фактори – възраст, пол, хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), дислипидемия, кардиогенен шок, сърдечен ритъм при постъпване, артерия на достъпа и използван антиагрегант в ангиографската зала.

В индивидуален план се установи, че:

– Пациентите с възраст 62 години и повече имат около осем пъти по-висок риск за летален изход, отколкото по-младите

– Жените имат 3.3 пъти по-висок риск за летален изход от мъжете

– Наличието на хронично бъбречно заболяване увеличава леталния риск 5.7 пъти

– Дислипидемията увеличава леталния риск 5.6 пъти

– С най-голямо влияние върху преживяемостта е кардиогенният шок, който е свързан с около 18 пъти по-висок риск за смъртност

– Имплантиран интракоронарен стент от вид DES намали рисковото си влияние до около 3.3 пъти

– Предсърдното мъждене спрямо синусовия ритъм увеличава леталния риск около 6,5 пъти, а пейсмейкъровия ритъм – около 11 пъти

За да се оцени съвместното въздействие на установените сигнификантни фактори, бе приложен множествен бинарен логистичен регресионен анализ. Във финалното уравнението останаха четири фактора:

– Възрастта, която намали рисковото си въздействие до около четири пъти

– Дислипидемията, която увеличи рисковото си влияние до 9.7 пъти

– Кардиогенният шок, който увеличи рисковото си въздействие до около 27 пъти

– Вид имплантиран интракоронарен стент – DES (медикамент-излъчващ стент), който намали рисковото си влияние до 3.3 пъти

Някои от отношенията на рисковете придобиха гранична сигнификантност (р<0,1), но това се дължи на повишените изисквания към обема на извадката при множествения регресионен модел.

След като бе установено кои са реално действащите фактори върху преживяемостта бяха направени всички комбинации между тях и бяха създадени следните прогностични групи:

Група I (пренебрежимо малък риск) – при тези пациенти липсват едновременно и четирите рискови категории на селектираните фактори

Група II (нисък риск) – решаващото правило е отношението на рисковете (OR) да е под 10. В тази група влизат рисковите категории на селектираните фактори без кардиогенния шок, както и комбинациите между тях с OR<10

Група III (среден риск) – решаващото правило е отношението на рисковете (OR) да е между 10 и 20. В тази група влизат комбинациите възраст 62+ години/дислипидемия и възраст 62+ години/кардиогенен шок

Група IV (висок риск) – решаващото правило е отношението на рисковете (OR) да е над 20. В тази група влизат фактора кардиогенен шок и комбинациите дислипидемия/кардиогенен шок и възраст 62+ години/дислипидемия/кардиогенен шок

Трябва да се отбележи, че установените рискови фактори влизат във взаимодействие (interaction) помежду си, което в някои случаи отслабва съвместното им действие (например при комбинацията кардиогенен шок/BMS – при липса на взаимодействие отношението на шансовете би трябвало да е около 30, а в действителност е само 5.5) или пък го засилва (например при комбинацията дислипидемия/кардиогенен шок – OR би трябвало да е около 36, а в действителност е 58).

Обсъждане

Първичната перкутанна коронарна интервенция е предпочитана стратегия за лечение при пациенти постъпващи в първите 12 часа от болковата симптоматика, ако може да се извърши бързо и прецизно от опитен интервенционален екип. Доказана е по-ниска смъртност в PCI-центрове с голям обем на коронарни интервенции (4).

Първичната ПКИ е значително по-добра от фибринолизата за намаляване на смъртността, реинфаркта и/или мозъчния инсулт (5). Доказана е и ползата от реваскуларизацията на инфаркт-зависимата артерия в рамките на първите 12 часа от началото на стенокардната симптоматика.

Интерес представляват значителна група от пациенти, постъпващи след 12-ия час от болковата симптоматика и диагностицирани със закъснение. Съществува общо съгласие, че основната PCI стратегия трябва да се следва и при пациенти със симптоми с продължителност >12 часа при наличие на:

– ЕКГ доказателства за исхемия

– продължаващи или повтарящи се болки и динамични промени в ЕКГ

– продължаваща или повтаряща се болка, симптоми и признаци на сърдечна недостатъчност, шок или животозастрашаващи аритмии

Няма обаче консенсус по отношение на това дали ПКИ е от полза при пациенти с >12 часа от началото на симптомите при липса на клинични и/или електрокардиографски доказателства за текуща исхемия.

При асимптоматични пациенти без персистиращи симптоми 12-48 часа след началото на симптомите, едно малко (n=347) рандомизирано проучване показва подобрено спасяване на миокарда и 4-годишно преживяване при пациенти, лекувани с първична ПКИ в сравнение с консервативната терапия самостоятелно (6, 7).

При стабилни пациенти с персистираща оклузия на инфаркт-свързаната артерия в периода 3-28 дни след МИ, проучването с 2166 пациента Occluded Artery Trial (ОАТ) не показва клинична полза от рутинната коронарна интервенция сравнено с консервативно медикаментозно лечение (8, 9).

Мета-анализ на редица проучвания при късното реканализиране на оклудираната коронарна артерия не показват полза от реперфузията (10). Следователно рутинната PCI на запушена ИРА при асимптоматични пациенти >48 часа след началото на симптомите не е показана.

При тези пациенти трябва да се обсъди реваскуларизация при наличие на симптоми или обективни доказателства за жизнеспособност/исхемия на територията на запушената коронарна артерия (11).

Пациентите, които поради специфични причини (например дълги закъснения) не получават реперфузионна терапия в препоръчаното време (първите 12 часа), трябва незабавно да бъдат оценявани клинично, за да се изключи наличието на клинична, хемодинамична или електрическа нестабилност.

Първична PCI стратегия е показана при наличие на признаци или симптоми, предполагащи текуща миокардна исхемия, сърдечна недостатъчност, хемодинамична нестабилност или животозастрашаващи аритмии (12) и трябва да се има предвид при стабилни асимптоматични пациенти между 12-48 часа след появата на симптомите (5, 13).

Освен това трябва да се съобрази фактът, че времето за възникване на първите симптоми може да не съвпада с времето на оклузията на коронарната артерия. В редица случаи не може да се определи с точност началото на ОКС, защото се основава на субективни оплаквания на пациентите и може ОКС да се предшества от ритъмно-проводни нарушения и/или нестабилна ангина.

При ранна реперфузия и реканализация на коронарната артерия се съхранява по-голямо количество витален миокард, но при по-късно хоспитализираните пациенти се наблюдава голямо количество миокард, който е подложен на риск. Остатъчният кръвен поток в инфаркт-свързаната артерия може да се повиши до 50% (14, 15).

Остатъчният антеграден кръвоток осигурява ниско ниво на перфузия за зашеметения и хиберниран миокард и удължава времето за спасяване и съхраняване на миокарда до няколко дни по-късно (16, 17).

Sim и сътр. оценяват ефикасността на първичната PCI при 2 344 пациенти със STEMI представяйки се 12 до 72 часа след появата на симптомите и откриват, че PCI е свързано със значително подобрение в 12-месечното клинично проследяване (18).

Ползата от късната реваскуларизация донякъде остава мистериозна. Dr. Brener отбелязва три теории, които могат да помогнат за спасяването на миокарда:

– пери-инфарктната зона, която е подложена на исхемия и отварянето на оклудираната артерия подобрява левокамерното моделиране

– потенциално фаталните аритмии могат да бъдат предотвратени

– наличие на колатерално кръвообращение при бъдещи оклузии на други артерии

Abbate и сътр. (19) в техния метаанализ на 10 контролирани и рандомизирани проучвания на пациенти със закъснение при PCI в продължение на 12 часа от началото на симптомите, заключават, че има предимство по отношение на преживяемостта и левокамерното ремоделиране след инфаркт на миокарда при подложените на PCI спрямо медикаментозно лекуваните.

Една от най-значимите е ползата от инвазивно лечение в проучвания с над 4-годишно проследяване, което предполага по-добро влияние на PCI върху периинфарктната миокардна увреда, предотвратяващо апоптозата на хибернирания миокард (19).

Целта на реваскуларизацията при пациенти с ОКС е бързо и точно да се оцени състоянието на коронарните артерии и да се приложи оптималното лечение облекчаващо ангинозната симптоматика, намаляване на миокардната исхемия и некроза и предотвратяване на ранните и късни усложнения, довеждащи до висок клас сърдечна недостатъчност и смъртност.

Нашето проучване е базирано на пациентите, подложени на късна реваскуларизация на инфаркт-свързаната артерия, които са пропуснали оптималното време за реваскуларизация според действащите световни препоръки.

Това изследване е първото по рода си за България, което се занимава с проблема за късната първична перкутанна интервенция при пациенти с остър миокарден инфаркт и едноклонова коронарна болест.

Множество проучвания показват, че времето е един от основните фактори за съхраняване на регионалната кинетика на лява камера, левокамерното ремоделиранe, левокамерната помпена функция и преживяемостта на пациентите.

Зависимостта в случая е правопропорционална. В нашето проучване искаме да докажем, че стратегията за късна PPCI предотвратява левокамерното ремоделиране, съхранява левокамерната помпена функция, намалява честотата на MACE, сърдечносъдовата смъртност и повторните рехоспитализации по отношение на сърдечна недостатъчност. Редица изследвания са показали зависимостта на смъртността от времето за забавяне на лечението и хоризонталното отношение между времето до реперфузия и смъртност.

“The open-artery hypothesis” доказва, че късната реканализация на напълно запушената IRA има благоприятен ефект върху ремоделирането на лява камера, спасяването на миокарда и дългосрочните резултати за пациентите (4, 5).

Последните клинични проучвания показват, че миокардът може да бъде спасен след 12-ия час, дори когато инфаркт-свързаната артерия е напълно запушена (20). Доказано е, че късната реперфузия може да спре исхемичната апоптозна каскада и нейните последствия (21) и да предотврати намаляването на капилярната плътност (22).

При някои патологични състояния при пациентите като анемия, тютюнопушене, хиперкинетично сърце, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), засегнатият миокард е прекондициониран, което повишава устойчивостта му към исхемия (23).

Тези фактори удължават устойчивостта и жизнеността на засегнатия миокард. Ето защо късно реканализираните пациенти вероятно ще имат полза от реперфузията на миокарда (24). Анализ на няколко проучвания показа, че късната PCI може да подобри функцията и ремоделирането на LV и да намали честотата на сърдечносъдовите инциденти (19).

Нашите резултати показват, че късната PCI наистина е предотвратява неблагоприятното ремоделиране на лява камера и влошаването на контрактилната функция и подобрява клиничния изход и резултат при късно представилите се пациенти за реваскуларизация.

Заключение

Извършването на късна реперфузия на инфаркт-свързаната артерия при ОМИ е относително възможно и безопасно в рутинната практика. В нашето проучване като основни прогностични фактори за преживяемост на пациентите се определят възрастта, пола, наличието на хронично бъбречно заболяване, дислипидемията, предсърдното мъждене, артериален достъп за извършване на интервенцията. Късната реперфузия може да увеличи ползите за оцеляване.

* Статистически анализ: Данните са въведени и обработени със статистическия пакет IBM SPSS Statistics 23.0. За ниво на значимост, при което се отхвърля нулевата хипотеза бе прието p<0.05. За анализ и статистическа обработка на резултатите е използван дескриптивен анализ, анализ на вариации, графичен анализ, алтернативен анализ, тест на Фишер и Chi2-тест, непараметрични тестове на Kolmogorov-Smirnov и Shapiro-Wilk. Mann-Whitney U тест и бинарен логистичен регресионен анализ, както и тестове на Log Rank, Breslow и Tarone-Ware, ROC криви.

Използвани източници:

1. Wheatley D. et al. (2004) Surgery of coronary arrery disease. Second edition

2. Keely E., Boura J., Grines C. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative review of 23 randomised trials. Lancet 361(9351), 13-20 (2003)

3. Nallamothu B., Bradley E., Krumholz H. Time to treatment in primary percutaneous coronary intervention. N. Engl. J. Med. 357(16), 1631-1638 (2007)

4. Thiemann D., Coresh J., Oetgen W., Powe N. The association between hospital volume and survival after acute myocardial infarction in elderly patients. N Engl J Med 1999; 340(21):1640-1648

5. West R., Cattle B., Bouyssie M. et al. Impact of hospital proportion and volume on primary percutaneous coronary intervention performance in England and Wales. Eur Heart J 2011;32(6):706-711

6. Schomig A., Mehilli J., Antoniucci D. et al. Beyond 12 hours Reperfusion Alternative Evaluation Trial Investigators. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction presenting more than 12 hours from symptom onset: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293(23):2865-2872

7. Ndrepepa G., Kastrati A., Mehilli J. Et al. Mechanical reperfusion and long-term mortality in patients with acute myocardial infarction presenting 12 to 48 hours from onset of symptoms. JAMA 2009;301(5):487-488

8. Hochman J., Lamas G., Buller C. et al. Occluded Artery Trial Investigators. Coronary intervention for persistent occlusion after myocardial infarction. N Engl J Med 2006;355(23):2395-2407

9. Menon V., Pearte C., Buller C., Steg P. et al. Lack of benefit from percutaneous intervention of persistently occluded infarct arteries after the acute phase of myocardial infarction is time independent: insights from Occluded Artery Trial. Eur Heart J 2009; 30(2):183-191

10. Ioannidis J., Katritsis D. Percutaneous coronary intervention for late reperfusion after myocardial infarction in stable patients. Am Heart J 2007;154(6):1065-1071

11. Windecker S., Kolh P., Alfonso F. et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014; 35(37):2541-2619

12. Gierlotka M., Gasior M., Wilczek K. Et al. Reperfusion by primary percutaneous coronary intervention in patients with ST-segment elevation myocardial infarction within 12 to 24 hours of the onset of symptoms (from a prospective national observational study – PL-ACS). Am J Cardiol 2011; 107(4):501-508

13. Busk M., Kaltoft A., Nielsen S. et al. Infarct size and myocardial salvage after primary angioplasty in patients presenting with symptoms for <12 h vs. 12-72 h. Eur Heart J 2009;30(11):1322-1330

14. McDermott K., Maynard C., Trivedi R. et al. Factors associated with presenting >12 hours after symptom onset of acute myocardial infarction among Veteran men. BMC Cardiovasc Disord 2012; 12: 82

15. Schomig A., Mehilli J., Antoniucci D. et al. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction presenting more than 12 hours from symptom onset: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 2865-2872

16. Schomig A., Ndrepepa G., Kastrati A. et al. Late myocardial salvage: time to recognize its reality in the reperfusion therapy of acute myocardial infarction. Eur Heart J 2006; 27: 1900-1907

17. Sawyer D., Loscalzo J. Myocardial hibernation: restorative or preterminal sleep? Circulation 2002; 105: 1517-1519

18. Sim D., Jeong M., Ahn Y. et al. Benefit of percutaneous coronary intervention in early latecomers with acute ST-segment elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2012; 110: 1275-1281

19. Abbate A., Biondi-Zoccai G., Appleton D. et al. Survival and cardiac remodeling benefits in patients undergoing late percutaneous coronary intervention of the infarct-related artery evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Coll Cardiol. 2008;51:956-64

20. Hira R., Moore C., Huang H. et al. T wave inversions in leads with ST elevations in patients with acute anterior ST elevation myocardial infarction is associated with patency of the infarct. J Electrocardiol. 2014; 47:472-7

21. Kim C., Braunwald E. Potential benefits of late reperfusion of infarcted myocardium: the open artery hypothesis.Circulation. 1993; 88:2426-2436

22. Abbate A., Biondi-Zoccai G., Baldi A. et al. The ‘openartery hypothesis’: new clinical and pathophysiologic insights. Cardiology. 2003;100:196-206

23. Kloner R., Shook T., Antman E. et al. Prospective temporal analysis of the onset of preinfarction angina versus outcome: an ancillary study in TIMI-9B. Circulation. 1998;97:1042-1045

24. Schomig A., Mehilli J., Antoniucci D. et al. Mechanical reperfusion in patients with acute myocardial infarction presenting more than 12 hours from symptom onset: a randomized controlled trial. JAMA. 2005;293:2865-2872