Антисенс терапия при болест на Huntington



01/10/2018

Антисенс олигонуклеотид (ASO) понижава с 40 до 60% нивата на мутантния huntingtin (mHTT) в гръбначномозъчната течност, при добър профил на безопасност и поносимост, показаха резултатите от първото проучване при хора с ранен стадий на болест на Huntington, представени по време на тазгодишния конгрес на American Academy of Neurology (1).

Изследователският екип (Tabrizi и сътр.) от University College London във Великобритания е наблюдавал значимо и дозо-зависимо понижаване на mHTT, в резултат на проведеното лечение. Степента на постигнатата редукция надхвърля границата, необходима да доведе до обратно развитие на болестта на Huntington при животински модели на заболяването.

Болестта на Huntington се дължи на cytosine-adenine-guanine (CAG) повтаряща се експанзия в HTT гена. При роденти, потискането на продукцията на HTT забавя прогресията на невродегенеративното заболяване и води до неговото обратно фенотипно развитие.

Антисенс протеинът, наречен IONIS-HTTRx, е синтезиран с цел да свързва HTT mRNA със специфична честота, което води до потискане на продукцията на mHTT, който се смята за причина за развитието на болестта на Huntington.

Tabrizi и сътр. са оценили новото таргетно средство в двойно-сляпо, плацебо контролирано, фаза I/IIa проучване при 46 пациенти с начална фаза на заболяването.

IONIS-HTTRx е бил прилаган в дози от 10 до 120 mg дневно чрез интратекални болус инжекции.

Всеки участник е получил по четири дози – съответно на ден 1, 29, 57 и 85 (в рамките на три месеца) и след това е бил наблюдаван за още 4 месеца.

ASO e довел до дозо-зависима редукция на mHTT в ликвора, като дозировките от 90 до 120 mg са били свързани с понижение от 40 до 60%.

Намалението на кортикалния huntingtin е било от порядъка на 55 до 85%. В животински модели на заболяването е наблюдавана клинична полза при кортикална редукция с 30 до 50%.

За седемте месеца на проучването не са били наблюдавани клинични промени, но периодът на проследяване е твърде кратък, за да се очакват подобни ефекти. Все пак, понижението на ASO е било свързано с тенденция за позитивно повлияване на редица клинични показатели в post-hoc analysis.

Новото име на експерименталното средство е RG6042. То се разработва от фирма Roche, като през 2019 година ще стартира първото фаза 3 клинично проучване, в което ще участват пациенти от 80-90 неврологични центрове от 15 държави (www.huntingtonsociety.ca/roche-rg6042-update/#Roche).

Използван източник:

1. Tabrizi S., Leavitt B., Kordasiewicz H., et al. Effects of IONIS-HTTRx in patients with early Huntington’s disease, results of the first HTT-lowering drug trial. AAN 2018; Abstract CT.002. Neurology 2018; 90 (15 Supplement) http://n.neurology.org/content/90/15_Supplement/CT.002