Рикетсиози: обзор на научната литература



01/09/2018

Доц. д-р Георги Попов1, д-р Магдалена Баймакова1, проф. д-р Илия Цачев2, д-р Радина Андонова1, д-р Роман Пепович3, проф. д-р Камен Плочев1

1Военномедицинска академия – София

2Тракийски университет – Стара Загора

3Лесотехнически университет – София

E-mail: dr.baymakova@gmail.com

Рикетсиозите са векторно-предавани зоонозни инфекции, причинени от вътреклетъчни бактерии от род Rickettsia и Orientia, принадлежащи към семейството Rickettsiaceae (1).

Животът на тези микроорганизми се определя от тяхното оцеляване при малки бозайници (които могат да действат като резервоари) и в членестоноги, като кърлежи и други акари, бълхи и въшки, които също могат да действат като вектори. В това отношение, с изключение на Rickettsia prowazekii, човекът обикновено е случаен гостоприемник.

От първото описание на R. prowazekii като етиологичен агент на епидемичния тиф през 1916 г. до края на 80-те години на XX-ти век, са описани осем други вида като причинители на рикетсиози по света: Rickettsia rickettsii, Rickettsia typhi, Rickettsia conorii subsp. conorii, Rickettsia akari, Rickettsia sibirica, Rickettsia australis, Rickettsia conorii subsp. israelensis и Orientia tsutsugamushi (2).

С развитието и по-широкото приложение на молекулярната биология през 90-те години на XX-ти век, този списък нараства значително и към момента са познати повече от 30 вида и подвида на рикетсиозното семейство. Любопитно е, че повечето от тях са описани като човешки патогени.

Рикетсиозите нямат патогномонични признаци, въпреки че има индикации и симптоми, които са силно подсказващи, като например наличието на фебрилитет, обрив, лимфаденопатия и tache noire.

За съжаление, не винаги и не всички рикетсиози имат типични признаци и симптоми. В повечето случаи клиничните признаци заедно с положителна серология са достатъчна предпоставка, за да се постави диагнозата рикетсиоза.

Въпреки това е добре да се има предвид, че за да се постави точна диагноза и да се определи конкретният етиологичен агент е необходимо приложението на по-точни диагностични способи.

Рикетсиози: кратка характеристика

Инфекция с Rickettsia ricket-tsii. За инфекцията с R. rickettsii е характерен специфичен обрив (centripetal). Той се проявява през първите три дни от инфектирането при едва 3-5% от засегнатите лица, като между седмия и 10-ия ден от заразяването се наблюдава вече при 60-70% от хората (3).

Обикновено започва по китките и глезените като малки, несърбящи червени макуларни лезии, с последващо разпространение по крайниците. Могат да се наблюдават макулопапулозни, петехиални или пурпурни лезии. В 10% от случаите не се наблюдава обрив, обикновено при хора с тъмна кожа и при по-възрастни (4).

При инфекцията с R. rickettsii е необичайна находка наличието на инокулационен есхар. Географското разпространение на R. rickettsii се ограничава до Западното полукълбо където неговите първични вектори са кърлежи от родовете Dermacentor, Rhipicephalus и Amblyomma.

Инфекция с Rickettsia typhi и инфекция с Rickettsia pro-wazekii. За инфекциите с R. typhi и R. prowazekii е характерен специфичен центробежен обрив (centrifugal). И при двете рикетсии екзантемата се характеризира с макулозни, макулопапулозни или петехиални лезии. Последните лезии са по-чести при инфекцията с R. prowazekii.

Характерно е, че не е налице инокулационен есхар. Както и при R. rickettsii, обривът обикновено не се наблюдава при хора с тъмната кожа. При инфекция с R. prowazekii може да са налични признаци като объркване, пурпура и гангрена.

Rickettsia typhi е разпространена в цял свят, предимно в тропическите и субтропическите райони, където основният й вектор е Xenopsylla cheopis, последван от Ctenocephalides felis (5).

Инфекцията с R. prowazekii е свързана с епидемии при популации, изложени на риск от паразитизъм от въшки (Pediculus humanus humanus), както и в места където се среща лоша хигиена и пренаселване (бездомници, разселени, бежанци и затворници) (6).

В САЩ еко-епидемиологията на това заболяване често се свързва с наличието на летящи катерици (Glaucomys volans) и техните ектопаразити (7). Добре е да се има предвид, че R. prowazekii е единственият вид рикетсия, способна да предизвика латентна инфекция (болест на Brill-Zinsser), при която наличието на обрив е сравнително рядко срещано.

Инфекция с Rickettsia felis. От първите съобщения за тази болест е известно, че е идентифицирана чрез клинични прояви подобни на тези причинени от R. typhi. При нея се наблюдава генерализиран макулопапулозен обрив по тялото, а в някои случаи се презентира като инокулационен есхар, асоцииран с локална лимфаденопатия.

Последните проучвания в Кения и Сенегал показват, че R. felis може да предизвика и остро неспецифично фебрилно заболяване без обрив или инокулация (8). В някои африкански страни R. felis е изключително разпространена, с данни за инфектирани комари (родове Anopheles и Aedes) и откриването й в изпражнения от горила, което предполага, че тези бозайници могат да бъдат потенциални резервоари (9, 10).

Инфектирането на човека с този вид рикетсия е описано по целия свят. Разпространението на инфекцията в основния вектор (бълхата Ctenocephalides felis) е много високо и също се среща в цял свят (11). Rickettsia felis расте in vitro само при ниски температури.

Инфекция с Rickettsia massiliae. Има публикувани само няколко потвърдени случая на тази инфекция при хора (във всички случаи е наблюдаван инокулационен есхар). В два от тези случая е установен макулопапулозен обрив (Италия и Франция), един е бил с пурпурен обрив (Аржентина), а в друг случай няма данни за обрив (Италия) (12-15).

Предполага се, че по-топлото време може да окаже влияние върху епидемиологията на тази инфекция. Обикновенно R. massiliae инфектира кърлежи Rhipicephalus sanguineus (предимно в Европа и САЩ), но е идентифицирана също така в кърлежи Dermacentor marginatus (в Южна Унгария) (16-18). Rickettsia massiliae е наблюдавана и в ко-инфекции с R. conorii при кърлежи R. sanguineus (Южна Франция) (19).

Инфекция с Rickettsia parkeri. Разпространението на тази рикетсия е географски ограничено до западното полукълбо. Клиничните прояви се характеризират с макулопапулозен обрив, в някои случаи везикулопапулозен, с палмоплантарно засягане.

В повече от 90% от случаите на инфектиране с R. parkeri се установяват единични или многократни инокулационни есхари и възможност за локална лимфаденопатия. Това е една от малкото рикетсиози, които предизвикват есхар в Америка.

Установените вектори са Amblyomma maculatum и Amblyomma triste. Алтернативен вектор на някои вариации на R. parkeri е кърлежът Amblyomma ovale (установено в Колумбия и Бразилия) (20, 21). Rickettsia parkeri е открита също и в кърлежи Amblyomma tigrinum (Кочабамба, Боливия) и Ixodes scapularis (Луизиана, САЩ) (22, 23).

Инфекция с Rickettsia conorii. От първото си описание като човешки патоген през 1910 г. до края на XX век R. conorii е призната като единственият причинител на рикетсиози в Европа. През 2005 г. е предложено R. conorii да се разглежда като комплекс от четири подвида въз основа на епидемиологични и клинични различия (24).

Установени са следните подвидове: R. conorii subsp. conorii, R. conorii subsp. israelensis, R. conorii subsp. caspia и R. conorii subsp. indica, всички географски ограничени само до източното полукълбо (16, 25).

Rickettsia conorii subsp. conori е широко разпространена в страните от Средиземноморския регион (както европейски, така и африкански) и в някои страни от Черноморския басейн.

Клиничната презентация включва макулопапулозен или пурпурен обрив по дланите, ходилата и крайниците, и наличието на единични или множествени инокулационни есхари (главно при деца).

За останалите подвидове на R. conorii откриването на инокулационни есхари е по-рядко и тяхното географско разпределение е по-ограничено. Обикновено, инфектираните с R. conorii subsp. conori имат единичен есхар и генерализиран макулопапулозен обрив (97%), а смъртността е близо 2.5% (16, 25).

Симптомите при R. conorii subsp. caspia включват есхар (23%), макулозен обрив (94%) и конюнктивит, като няма докладвани фатални случаи (16, 25). При R. conorii subsp. indica често се наблюдава пурпурен обрив, но рядко се открива есхар и също не се съобщава за установен фатален изход.

За R. conorii subsp. israelensis е характерно, че по-рядко се установява есхар в сравнение с R. conorii subsp. conori и предизвиква от среднотежко до тежко протичащо заболяване.

Трябва да се има предвид, че освен основния вектор на R. conorii кафявият кучешки кърлеж Rhipicephalus sanguineus и други кърлежи принадлежащи към същия комплекс биха могли да се окажат вектори (16, 25).

Инфекция с Rickettsia sibirica subsp. sibirica. Тази инфекция има доброкачествена еволюция с ниска вероятност от усложнения. Най-често при инфектиране с R. sibirica subsp. sibirica се наблюдават макулопапулозен или петехиален обрив, свързан с инокулационен есхар (в повече от 95% от случаите) и локална лимфаденопатия (26).

Географското разпространение е ограничено до района на Азиатска Русия (Сибир) и страните разположени в южната периферия на Руската федерация (Казахстан, Китай и Монголия), където основните вектори са кърлежи от рода Dermacentor, особено Dermacentor nuttallii (25, 26). За разлика от Rickettsia heilongjiangensis случаите на инфекция с R. sibirica subsp. sibirica са по-чести през април и май (26).

Инфекция с Rickettsia heilongjiangensis. Въпреки че този вид рикетсия първоначално е изолирана от кърлежи Dermacentor silvarum през 1982 г. в провинция Хъйлундзян (Китай), тя не е била призната за човешки патоген до края на 90-те години на XX век и началото на 2000-та година (27).

Инфекцията с R. heilon-gjiangensis най-често се установява при хора над 50-годишна възраст и през месеците юни и юли. Клиничните й прояви са макулопапулозен обрив, съпроводен с инокулационен есхар, лимфаденопатия и в по-малка степен лимфангит.

През 2010 година е съобщен клиничен случай на 35-годишен японски мъж с обрив, фебрилитет, две кожни лезии (съвместими с инокулационни есхари) (28). Това е първият потвърден с молекулярни способи случай на инфекция с R. heilongjiangensis в Япония.

Въпреки че Haemaphysalis japonica douglasi и Dermacentor silvarum са ендемични за Източен Сибир и Китай, епидемиологичните изследвания показват, че и Haemaphysalis concinna е възможен вектор за тази рикетсия (29).

Инфекция с Rickettsia japo-nica. Тази инфекция първоначално се е бъркала с инфекцията с Orientia tsutsugamushi. И двете се характеризират с остро фебрилно заболяване, свързано с макулопапулозен обрив, инокулационен есхар и с потенциална тежка клинична картина с белодробни и неврологични усложнения.

Двата вида инфекции (R. japonica и O. tsutsugamushi) имат сходно географско разпространение, а именно там където преобладават техните основни вектори (кърлежи и акари).

Въпреки това, при инфекцията причинена от R. japonica наличието на инокулационен есхар е по-често (>90%) отколкото при инфекцията с O. tsutsugamushi. Повечето случаи на R. japonica се срещат в Япония през месеците от април до октомври.

Установените вектори са кърлежите Haemaphysalis flava, Haemaphysalis longicornis, Dermacentor taiwanensis и Ixodes ovatus (25, 27). По идентичен начин тази рикетсиоза е описана и в Южна Корея и Тайланд (30, 31).

Инфекция с Rickettsia honei. Този вид рикетсия първо е изолирана от клинични проби от пациенти от остров Флиндърс (Австралия) и към днешна дата R. honei е призната за най-разпространената рикетсия в Австралия след Rickettsia australis (32).

Клиничните прояви, причинени от R. honei, включват макулопапулозен или пурпурен обрив без наличие на везикули и палмоплантарно засягане. В половината от случаите се наблюдава инокулационен есхар.

Могат да се появят и други признаци като лимфаденопатия и кашлица. Тази рикетсиоза е по-често срещана през декември и януари. Признатите вектори в Австралия са Bothriocroton hydrosauri, Haemaphysalis novaeguineae и Ixodes tasmani. Случаи на човешка инфекция с R. honei са докладвани и в Тайланд, където векторът е Ixodes granulates (33).

В публикуван през 2011 година клиничен случай на 67-годишна жена, инфектирана с R. honei в Непал, са предложени същите кърлежи като възможен вектор плюс кърлежът Rhipicephalus haemaphysaloides (34).

През 2007 година е съобщено за изолиране на генетично свързан с R. honei щам (щам marmionii) от пациенти от Източна Австралия с повишена температура и главоболие, при малка част от тях се наблюдава зачервяване и инокулационен есхар (35). В контраст на инфекциите с R. honei и R. australis тези описани случаи са настъпили между февруари и юни, което е необичайно.

Инфекция с Rickettsia aesch-limannii. За първи път този вид рикетсия е изолиран през 1997 в Мароко от кърлежи Hyalomma marginatum (36). Пет години по-късно е публикуван първият случай при човек от същата държава (37).

Чрез молекулярни и серологични методи до 2010 са описани още шест случая на тази рикетсиоза (Алжир, Гърция, Тунис и Южна Африка) (38, 39). Повечето са започнали като остро фебрилно заболяване, свързано с макулопапулозен обрив.

Само при двама пациенти е установен инокулационен есхар. Интересно е, че в случаите от Алжир единия пациент има повече от един есхар, а другият пациент е с компонент свързан с пурпурен обрив (40).

Rickettsia aeschlimannii е изолирана от антропофилни кърлежи от родовете Hyalomma и Rhipicephalus от много страни в Африка и Европа. Любопитно е, че в изследване от 2005 в Северна Испания е установена липса на инфекция с R. aeschlimannii при хора ухапани от кърлежи H. marginatum заразени с R. aeschlimannii (дори при повече от една седмица впит кърлеж в тялото) (41).

Инфекция с Orientia tsutsu-gamushi. През 1995 този вид рикетсия е прекласифициран, въз основа на откритията за нейната клетъчна стена и филогенетични анализи, като принадлежаща към род Orientia с различни сродни щамове.

Днес O. tsutsugamushi е важна причина за острите фебрилни заболявания и е ендемична за Азиатско-тихоокеанския регион, простиращ се от Афганистан до Китай и Южна Корея, както и островите в южната част на Тихия океан и Северна Австралия (42).

Еко-епидемиологията на това заболяване до голяма степен се определя от влажните тропически региони, където акарите от вида Leptotrombidium са резервоари на O. tsutsugamushi и техните ларвни етапи действат като човешки вектори. Дивите гризачи са основните гостоприемници на тези акари. Ендемичните региони се характеризират с оризови полета, тревни площи и първично обезлесяване.

В Япония, за разлика от инфекцията причинена от R. japonica, инфекцията с O. tsutsugamushi обикновено е по-честа през ноември. Възможни вектори са и представители от семейство Trombiculidae, като Neotrombicula japonica и Eushoengastia koreaensis (43).

Клиничните прояви при инфекция с O. tsutsugamushi могат да варират от леко до тежко състояние. Най-честите причини за усложнения и смърт са сърдечна недостатъчност, остра бъбречна недостатъчност, увреждания на централната нервна система, респираторни усложнения с интерстициална пневмония, остър респираторен дистрес синдром (ARDS).

Инкубационният период обикновено е по-дълъг от този при другите рикетсиози (до 18-21 дни). Фебрилитетът най-често се появява внезапно, свързан с главоболие, миалгия и неразположение.

Една седмица след появата на тези симптоми може да се появи макулопапулозен обрив с центробежно разпределение (рядко) и инокулационен есхар, който може да бъде единичен или множествен (присъствието му варира между 7 и 80% от случаите), често свързвано с локална лимфаденопатия.

Публикувани са човешки случаи на инфекции причинени от бактерии от рода Orientia, включващи пациенти с обрив и инокулационен есхар в Дубай (2010) и Чили (2011) (44, 45). Тези географски райони са необичайни за появата на това заболяване, което предполага наличието на „нови видове” от рода Orientia.

Инфекция с Rickettsia africae. Тази рикетсия, първоначално бъркана с инфекцията с R. conorii, е описана през 90-те години на XX век от Kelly и сътр., които й определят ново място в групата на петнистите трески (SFG – Spotted Fever Group) (46, 47).

Това заболяване започва с рязка начална температура, главоболие, миалгия (предимно в цервикалната област) и обикновено с единични или многократни инокулационни есхари (преобладаващо по крайниците), асоциирани с везикулозен обрив и лимфаденопатия в половината от случаите.

Епидемиологията на инфекцията с R. africae е свързана с присъствието й в признати вектори като Amblyomma variegatum (Източна, Западна и Централна Африка и Карибските острови) и Amblyomma hebraeum (Южна Африка).

Въпреки това R. africae е открита и при други видове кърлежи като Amblyomma lepidum и Hyalomma dromedarii в Северозападна Африка, Amblyomma loculosum в Нова Каледония, Rhipicephalus decoloratus в Ботсвана и Hyalomma aegyptium в Турция (48-52).

Призната е за най-разпространената рикетсиоза при европейските и американски пътници, които се завръщат от ендемичните райони на Африка и Карибските острови (27, 53).

Инфекция с Rickettsia akari. Rickettsia akari, заедно с Orientia tsutsugamushi, са предавани от акари (54). Първата клинична проява на тази рикетсиоза е първична папуловезикулозна лезия на мястото на инокулацията до 24-48-ия час след ухапването.

Тази първична лезия се превръща в есхар, често свързан с локална лимфаденопатия. Основни симптоми като фебрилитет, главоболие, студени тръпки и миалгия обикновено се появяват след една седмица.

Характерно е, че се появява генерализиран папуловезикулозен обрив 2-3 дни след появата на тези симптоми. Най-често се разпространява по лицето и крайниците, и може да се свърже с везикулозна енантема на небцето, езика, устата, сливиците или фаринкса.

Класическата триада при инфекцията с R. akari е фебрилитет, папуловезикуларен обрив и инокулационен есхар (55). Еволюцията на това заболяване обикновено е доброкачествена.

През 2008 са описани два клинични случая на остър хепатит при пациенти, инфектирани с R. akari (56). Единственият вектор и резервоар е Liponyssoides sanguineus (Allodermanyssus sanguineus), а домашната мишка Mus musculus е основният гостоприемник на L. sanguineus, като е установен и в някои диви и синантропни гризачи (57, 58).

Разпространението на R. akari е описано в някои страни в Америка, Европа, Азия и Африка. Много е вероятно тази рикетсиоза да е недостатъчно диагностицирана или много често да се бърка с други екзантемни заболявания.

Инфекция с Rickettsia aus-tralis. За разлика от инфекцията с R. honei, с която споделя сходни клинични характеристики, то за инфекцията с R. australis е характерно по-честото наличие на инокулационен есхар (в над 60% от случаите), свързан с лимфаденопатия. Характерно е, че обривът е предимно везикулозен или макулопапулозен (27).

Инфекцията с R. australis протича като умерено до тежко заболяване, с усложнения като бъбречна недостатъчност, фулминантна пурпура, миоперикардит, пневмония, инфаркт на слезката и васкулит асоцииран със смъртност (25, 59).

Разпространението на R. australis е ограничено до територията на Австралия, по-специално до източния регион, където повечето случаи обикновено се установяват през юни до ноември. Ixodes holocyclus е основният вектор (60). Въпреки това R. australis е изолирана и от I. tasmani (Южна и Западна Австралия) и от Ixodes cornuatus (Южна Австралия) (27).

Инфекция, асоциирана с локална лимфаденопатия. Два доминантни признаци характеризират този синдром: инокулационен есхар и локална лимфаденопатия. Обратно, появата на фебрилитет и обрив е рядко наблюдавано.

В рамките на този клиничен спектър основният синдром се нарича DEBONEL/TIBOLA (Dermacentor-Borne Necrosis Erythema Lymphadenopathy/Tick-Borne Lymphadenopathy), наричан още SENLAT (Scalp Eschar and Neck Lymphadenopathy after Tick Bite).

DEBONEL/TIBOLA и SENLAT се предизвикват от различни видове рикетсии. В случая на SENLAT участват и други бактерии като Bartonella henselae (61). Основният етиологичен агент е Rickettsia slovaca (62).

За първи път тази рикетсия е идентифицирана в D. marginatus и Dermacentor reticulatus (признати вектори) в различни Европейски страни (Словакия, Германия, Испания, Португалия, Франция, Швейцария) и впоследствие е изолирана (1997) и установена като човешки патоген (началото на 2000) във Франция (63, 64).

Междувременно, Candidatus Rickettsia rioja и Rickettsia raoultii също са замесени като вторични етиологични фактори в Испания.

Candidatus Rickettsia rioja е открита чрез молекулярни техники в клинични проби (кръв и серум от пациенти) и в кърлежи D. marginatus, отстранени от пациенти с диагноза DEBONEL/TIBOLA в Испания (половината от случаите) (65, 66), а R. raoultii е открита при кърлежи от рода Dermacentor (основно D. marginatus), отстранени от инфектирани пациенти в различни региони на Европа (67-69).

DEBONEL/TIBOLA се характеризира с доброкачествена еволюция и кратък инкубационен период (средно пет дни), с по-късно настъпване на медоподобна ексудация в областта на ухапването от кърлежа (>95% по скалпа), която за няколко дни се развива в инокулационен есхар, заобиколен от еритем.

Есхарът обикновено е по-голям от този при други рикетсиози (до 2 см) и е свързан с болезнена локална лимфаденопатия. Когато ухапването от кърлежа е извън скалпа, еритемът прилича на „erythema migrans” при Лаймска борелиоза. При по-малко от 20% от случаите се срещат други симптоми като обрив, оток на лицето и фебрилитет. Където есхарът е наличен 1/3 от пациентите развиват персистираща алопеция.

Към днешна дата DEBONEL/TIBOLA/SENLAT е втората най-разпространена кърлежово-преносима рикетсиоза в Европа (след тази причинена от R. conorii) с докладвани човешки случаи от България, Германия, Испания, Италия, Словакия, Унгария, Франция и Португалия, където засяга основно жени и деца (16, 67, 70-74).

Съобщава се клиничен случай на този синдром, причинен от R. massiliae в Италия (15). Има още една Rickettsia spp. свързана с този синдром в САЩ – Rickettsia sp. genotype 364D (Rickettsia philipii). За пръв път Rickettsia sp. genotype 364D (R. philipii) е изолирана през 1966 от кърлежа Dermacentor occidentalis във Вентура, Калифорния (САЩ) (75).

Дълго време се е считало, че тази рикетсия е непатогенна. През 2008 инфекцията е потвърдена при 80-годишен мъж от Калифорния, а през 2011 при три деца в същия щат (76, 77).

Основните клинични признаци са единични инокулационни есхари, свързани с локална лимфаденопатия. Обривът е необичаен и обикновено се съпровожда от лека треска, главоболие, миалгия, артралгия и неразположение. Всички описани клинични случаи са завършили благоприятно.

В момента тази нова Rickettsia sp. трябва да се има предвид при диференциалната диагностика на рикетсиозите, които протичат с есхар в САЩ, както и тези причинени от R. parkeri и R. akari.

Инфекция асоциирана с лимфангит. Лимфангитът е клиничен признак, който може да бъде наблюдаван при няколко рикетсиози. Половината от случаите на инфекция с R. sibirica subsp. mongolitimonae протичат с тази клинична проява. Това откритие води до инфекция, която се нарича лимфангит-асоциирана рикетсиоза (LAR – Lymphangitis-Associated Rickettsiosis).

Лимфангитът е възможно да се наблюдава и при инфекциите, причинени от R. heilongjiangensis и R. africae, въпреки че е в по-малка степен отколкото при инфекцията с R. sibirica subsp. mongolitimonae.

Този вид рикетсия е изолирана за първи път през 1991 от кърлежи Hyalomma asiaticum от вътрешна Монголия (Китай) (78). Пет години по-късно ролята R. sibirica subsp. mongolitimonae като човешки патоген е потвърдена във Франция и в научната литература има описани над 26 случая (79-82).

Въпреки че в повечето случаи ходът на заболяването е доброкачествен, са докладвани и тежко протичащи случаи със септичен шок и остра бъбречна недостатъчност, описан е и ретинален васкулит (83-85).

Повечето случаи са настъпили във Франция, Испания и Португалия. Има докладвани случаи и от Алжир, Южна Африка, Гърция и Египет. Кърлежите, включени като вектори, са от рода Hyalomma, като например H. truncatum, H. anatolicum excavatum и Rhipicephalus pusillus във Франция, Испания и Португалия (81, 83, 86-89).

Инфекция с Rickettsia hel-vetica. Тази инфекция е известна още като нееруптивна рикетсиоза. Докладвани са случаи само от Швейцария, Швеция, Франция и Италия, където повечето пациенти са имали изолиран фебрилитет (без обрив или инокулационен есхар) (16). Няколко случая от Швеция са протекли с обрив, перимиокардит и менингит (90-92). Основният вектор е Ixodes ricinus (16).

Инфекция с Rickettsia mona-censis. Има съобщени два случая на инфекция с R. monacensis – Испания (2007) и Италия (2012) (93, 94). Испанският случай протича като фебрилно заболяване, свързано само с макулопапулозен обрив. Италианският случай се развива като фебрилитет, свързан с инокулационен есхар и без обрив. Подозираният вектор на този рикетсиозен вид е I. ricinus.

Инфекция с Candidatus Rickettsia kellyi. Единственият докладван случай е потвърден чрез молекулярни, хистопатологични и серологични методи. Това е 1-годишно момче от Индия, което имало фебрилно заболяване свързано с макулопапулозен обрив, който засяга лицето, гърба и крайниците (включително дланите и ходилата) (95). Векторът остава неизвестен.

Инфекция с Rickettsia ta-murae. Съобщен е само един случай на инфекция с R. tamurae – 76-годишен японски пациент, получил възпалителна реакция на крака в резултат на ухапване от кърлеж, идентифициран като Amblyomma testudinarium (96).

Терапия

Тъй като рикетсиозите представляват сериозна заплаха за човешкия живот, то емпиричното лечение е целесъобразно да започне още при първите съмнения за подобна инфекция. Лекуващите лекари не бива да се бавят с терапията под предлог, че чакат лабораторните резултати.

Doxycycline е най-добрия избор за всички известни рикетсиози, като приложението му е уместно дори при деца и бременни жени (когато жената има тежка форма на този вид инфекции) (97).

При някои рикетсиозни заболявания (като Средиземноморска петниста треска) е доказано, че кратък курс с doxycycline е ефективен и безопасен (doxycycline, 200 mg два пъти дневно, само за 1 ден) (97).

При алергични пациенти, бременни жени и хора с противопоказания за употреба на doxycycline се препоръчва приложението на макролиди като azithromycin или josamycin (97). Не се препоръчва употребата на хинолони, тъй като се асоциират с повишена смъртност.

Рикетсиози в България

Най-разпространената рикетсия в България е R. conorii subsp. conorii. Тя причинява заболяването Средиземноморска петниста треска (Марсилска треска – МТ). В България МТ е описана за първи път през 1948 от Ив. Вапцаров, който съобщава за малка епидемия в района на град Пловдив (98).

До началото на 70-те години на XX век се докладват спорадични случаи, след което за период от 20 години (до началото на 90-те години на XX-ти век) няма съобщени случаи на МТ.

От началото на 90-те години на XX век до днес всяка година се регистрират по няколкостотин случая на МТ. Има няколко ендемични района на инфекцията с R. conorii subsp. conorii: Пазарджик, Сливен, Бургас, Пловдив, Стара Загора, Хасково, Ямбол и Варна (99).

По темата за МТ в България има защитени два дисертационни труда от д-р Иван Балтаджиев и д-р Димитър Митов, както и един професорски хабилитационен труд от д-р Недялка Попиванова (100-102). Д-р Балтаджиев и д-р Попиванова са автори на двете единствени засега български монографии, посветени на Средиземноморската петниста треска (103, 104).

През 2003 е публикуван първият за България случай на кърлежово-предавана лимфаденоатия, асоциирана с Rickettsia slovaca (40-годишна жена с фебрилитет и увеличени болезнени цервикални лимфни възли) (72).

В публикация от 2014 на д-р Мария Пишмишева и сътр. е описана клиничната картина на МТ при 257 български деца (/=18 години), всички хоспитализирани в МБАЛ – Пазарджик (105).

Водещите симптоми при двете групи са: обрив (100% – деца; 98.24% – възрастни; p0.05), tache noire (72.76%; 67.20%; p>0.05), увеличени лимфни възли (54.09%; 10.93%; p<0.001), миалгия (37.35%; 78.77%; p<0.001), астения (8.95%; 74.46%; p<0.001) и главоболие (8.17%; 61.93%; p<0.001).

През 2016 д-р Балтаджиев и сътр. от Пловдив докладват 55 пациента с малигнена форма на МТ, като 19/55 (34.5%) са с летален изход (106). В публикация от 2018 е представена клинична серия от 18 пациента с тежкопротичаща форма на R. conorii subsp. conori от град Стара Загора (107).

В проучване от 2000-2001 на проф. д-р Ива Христова и сътр. е установено, че 67% (2000) и 49% (2001) от възрастните кърлежи Ixodes ricinus в град София са инфектирани с рикетсиози (108).

При нимфите на този кърлеж заразеността е 19% (2000) и 17% (2001). От същото изследване 39.8% (2000) и 23.6% (2001) от възрастните I. ricinus са заразени с Rickettsia helvetica. Инфектираността с Rickettsia species IRS3 при възрастните форми на I. ricinus е 38.9% (2000) и 26.4% (2001), а при нимфите – 16.7% (2000 и 2001).

В проучване от 2005 г. на Теодора Гладнишка и сътр., изследвали кърлежи I. ricinus от района на София, е установено, че 31.3% от възрастните и 16.3% от нимфите са заразени с рикетсиози (109).

Публикувани през тази година данни на Nader и сътр., изследвали кърлежи I. ricinus от района на Природен парк Странджа (Югоизточна България), селектирани от растителността и хора, показват, че 62.94% (95% CI: 57.69-67.91%) са вектори на рикетсии (110).

Разпространението на рикетсиози при кърлежи, селектирани от гостоприемници (кучета, говеда, костенурки, кози, гризачи, земеровка и таралежи), е както следва: 63.89% (95% CI: 47.52-77.58%) при I. ricinus, 55.1% (95% CI: 41.31-68.12%) при Hyalomma spp., 50% (95% CI: 9.45-90.55%) при Dermacentor marginatus и 6.14% (95% CI: 2.79-12.35%) при Rhipicephalus spp.

Заключение

Развитието през последните три десетилетия на диагностичните методи, базирани на молекулярната биология, доведе до откриването на много нови рикетсиози, като етиологични причинители на заболявания при хората.

Клиничното протичане, в комбинация със задълбочена анамнеза (пътувания, епидемиологична среда, място на пребиваване), както и доброто познаване на разпространението на рикетсиозните агенти и техните вектори са предпоставка за по-бързо и точно диагностициране от страна на клиницистите.

Това е особено важно, когато микробиологичната идентификация на микроорганизма е невъзможна (например поради предшестващо предписване на антибиотици или липса на достатъчно добре подготвена и оборудвана микробиологична лаборатория).

Използвани източници:

1. Walker D., Blanton L. Rickettsia rickettsii and other Spotted Fever Group Rickettsiae (Rocky mountain spotted fever and other spotted fevers). In: Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ, eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 8th ed, Philadelphia (USA), Elsevier Saunders, 2015, 2198-2205

2. Faccini-Martinez AA, Garcia-Alvarez L, Hidalgo M, et al. Syndromic classification of rickettsioses: an approach for clinical practice. Int J Infect Dis. 2014; 28: 126-139

3. Dantas-Torres F. Rocky Mountain spotted fever. Lancet Infect Dis. 2007; 7(11): 724-732

4. Sexton D., Corey G. Rocky Mountain “spotless” and “almost spotless” fever: a wolf in sheep’s clothing. Clin Infect Dis. 1992; 15(3): 439-448

5. Civen R., Ngo V. Murine typhus: an unrecognized suburban vectorborne disease. Clin Infect Dis. 2008; 46(6): 913-918

6. Bechah Y., Capo C., Mege J. et al. Epidemic typhus. Lancet Infect Dis. 2008; 8(7): 417-426

7. McDade J. Flying squirrels and their ectoparasites: disseminators of epidemic typhus. Parasitol Today. 1987; 3(3): 85-87

8. Parola P. Rickettsia felis: from a rare disease in the USA to a common cause of fever in sub-Saharan Africa. Clin Microbiol Infect. 2011; 17(7): 996-1000

9. Mediannikov O., Socolovschi C., Edouard S. et al. Common epidemiology of Rickettsia felis infection and malaria, Africa. Emerg Infect Dis. 2013; 19(11): 1775-1783

10. Keita A., Socolovschi C., Ahuka-Mundeke S. et al. Molecular evidence for the presence of Rickettsia felis in the feces of wild-living African apes. PLoS One. 2013; 8(2): e54679

11. Perez-Osorio C., Zavala-Velazquez J., Arias Leon J. et al. Rickettsia felis as emergent global threat for humans. Emerg Infect Dis. 2008; 14(7): 1019-1023

12. Vitale G., Mansuelo S., Rolain J. et al. Rickettsia massiliae human isolation. Emerg Infect Dis. 2006; 12(1): 174-175

13. Parola P., Socolovschi C., Jeanjean L. et al. Warmer weather linked to tick attack and emergence of severe rickettsioses. PLoS Negl Trop Dis. 2008; 2(11): e338

14. Garcia-Garcia J., Portillo A., Nunez M. et al. A patient from Argentina infected with Rickettsia massiliae. Am J Trop Med Hyg. 2010; 82(4): 691-692

15. Cascio A., Torina A., Valenzise M. et al. Scalp eschar and neck lymphadenopathy caused by Rickettsia massiliae. Emerg Infect Dis. 2013; 19(5): 836-837

16. Oteo J., Portillo A. Tick-borne rickettsioses in Europe. Ticks Tick Borne Dis. 2012; 3(5-6): 271-278

17. Fornadel C., Smith J., Zawada S. et al. Detection of Rickettsia massiliae in Rhipicephalus sanguineus from the eastern United States. Vector Borne Zoonotic Dis. 2013; 13(1): 67-69

18. Hornok S., Fuente J., Horvath G. et al. Molecular evidence of Ehrlichia canis and Rickettsia massiliae in ixodid ticks of carnivores from South Hungary. Acta Vet Hung. 2013; 61(1): 42-50

19. Renvoise A., Delaunay P., Blanchouin E. et al. Urban family cluster of spotted fever rickettsiosis linked to Rhipicephalus sanguineus infected with Rickettsia conorii subsp. caspia and Rickettsia massiliae. Ticks Tick Borne Dis. 2012; 3(5-6): 389-392

20. Londono A., Diaz J., Valbuena G. et al. Rickettsia spp. in Amblyomma ovale from Colombia [in Spanish]. Acta Med Costarric. 2013; 55(Suppl 1): 66-67

21. Szabo M., Nieri-Bastos F., Spolidorio M. et al. In vitro isolation from Amblyomma ovale (Acari: Ixodidae) and ecological aspects of the Atlantic rainforest Rickettsia, the causative agent of a novel spotted fever rickettsiosis in Brazil. Parasitology. 2013; 140(6): 719-728

22. Tomassone L., Conte V., Parrilla G. et al. Rickettsia infection in dogs and Rickettsia parkeri in Amblyomma tigrinum ticks, Cochabamba Department, Bolivia. Vector Borne Zoonotic Dis. 2010; 10(10): 953-958

23. Leydet B., Liang F. Detection of human bacterial pathogens in ticks collected from Louisiana black bears (Ursus americanus luteolus). Ticks Tick Borne Dis. 2013; 4(3): 191-196

24. Zhu Y., Fournier P., Eremeeva M. et al. Proposal to create subspecies of Rickettsia conorii based on multi-locus sequence typing and an emended description of Rickettsia conorii. BMC Microbiol. 2005; 5: 11

25. Renvoise A., Mediannikov O., Raoult D. Old and new tick-borne rickettsioses. Int Health. 2009; 1(1): 17-25

26. Tarasevich I., Mediannikov O. Rickettsial diseases in Russia. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1078: 48-59

27. Parola P., Paddock C., Socolovschi C. et al. Update on tick-borne rickettsioses around the world: a geographic approach. Clin Microbiol Rev. 2013; 26(4): 657-702

28. Ando S., Kurosawa M., Sakata A. et al. Human Rickettsia heilongjiangensis infection, Japan. Emerg Infect Dis. 2010; 16(8): 1306-1308

29. Mediannikov O., Sidelnikov Y., Ivanov L. et al. Far eastern tick-borne rickettsiosis: identification of two new cases and tick vector. Ann N Y Acad Sci. 2006; 1078: 80-88

30. Chung M., Lee S., Kim M. et al. Japanese spotted fever, South Korea. Emerg Infect Dis. 2006; 12(7): 1122-1124

31. Gaywee J., Sunyakumthorn P., Rodkvamtook W. et al. Human infection with Rickettsia sp. related to R. japonica, Thailand. Emerg Infect Dis. 2007; 13(4): 671-673

32. Graves S., Stenos J. Rickettsioses in Australia. Ann N Y Acad Sci. 2009; 1166: 151-155

33. Jiang J., Sangkasuwan V., Lerdthusnee K. et al. Human infection with Rickettsia honei, Thailand. Emerg Infect Dis. 2005; 11(9): 1473-1475

34. Murphy H., Renvoise A., Pandey P. et al. Rickettsia honei infection in human, Nepal, 2009. Emerg Infect Dis. 2011; 17(10): 1865-1867

35. Unsworth N., Stenos J., Graves S. et al. Flinders Island spotted fever rickettsioses caused by “marmionii” strain of Rickettsia honei, Eastern Australia. Emerg Infect Dis. 2007; 13(4): 566-573

36. Beati L., Meskini M., Thiers B. et al. Rickettsia aeschlimannii sp. nov., a new spotted fever group rickettsia associated with Hyalomma marginatum ticks. Int J Syst Bacteriol. 1997; 47(2): 548-554

37. Raoult D., Fournier P., Abboud P. et al. First documented human Rickettsia aeschlimannii infection. Emerg Infect Dis. 2002; 8(7): 748-749

38. Demoncheaux J., Socolovschi C., Davoust B. et al. First detection of Rickettsia aeschlimannii in Hyalomma dromedarii ticks from Tunisia. Ticks Tick Borne Dis. 2012; 3(5-6): 398-402

39. Germanakis A., Chochlakis D., Angelakis E. et al. Rickettsia aeschlimannii infection in a man, Greece. Emerg Infect Dis. 2013; 19(7): 1176-1177

40. Mokrani N., Parola P., Tebbal S. et al. Rickettsia aeschlimannii infection, Algeria. Emerg Infect Dis. 2008; 14(11): 1814-1815

41. Oteo J., Portillo A., Blanco J. et al. Low risk of developing human Rickettsia aeschlimannii infection in the north of Spain. Ann N Y Acad Sci. 2005; 1063: 349-351

42. Kelly D., Fuerst P., Ching W. et al. Scrub typhus: the geographic distribution of phenotypic and genotypic variants of Orientia tsutsugamushi. Clin Infect Dis. 2009; 48(Suppl 3): S203-S230

43. Lee H., Shim S., Song B. et al. Detection of Orientia tsutsugamushi, the causative agent of scrub typhus, in a novel mite species, Eushoengastia koreaensis, in Korea. Vector Borne Zoonotic Dis. 2011; 11(3): 209-214

44. Izzard L., Fuller A., Blacksell S. et al. Isolation of a novel Orientia species (O. chuto sp. nov.) from a patient infected in Dubai. J Clin Microbiol. 2010; 48(12): 4404-4409

45. Balcells M., Rabagliati R., Garcia P. et al. Endemic scrub typhus-like illness, Chile. Emerg Infect Dis. 2011; 17(9): 1659-1663

46. Kelly P., Beati L., Matthewman L. et al. A new pathogenic spotted fever group rickettsia from Africa. J Trop Med Hyg. 1994; 97(3): 129-137

47. Kelly P., Beati L., Mason P. et al. Rickettsia africae sp. nov., the etiological agent of African tick bite fever. Int J Syst Bacteriol. 1996; 46(2): 611-614

48. Morita ., El Hussein A., Matsuda E. et al. Spotted fever group rickettsiae from ticks captured in Sudan. Jpn J Infect Dis. 2004; 57(3): 107-109

49. Abdel-Shafy S., Allam N., Mediannikov O. et al. Molecular detection of spotted fever group rickettsiae associated with ixodid ticks in Egypt. Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12(5): 346-359

50. Eldin C., Mediannikov O., Davoust B. et al. Emergence of Rickettsia africae, Oceania. Emerg Infect Dis. 2011; 17(1): 100-102

51. Portillo A., Perez-Martinez L., Santibanez S. et al. Detection of Rickettsia africae in Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus ticks from the Republic of Botswana, South Africa. Am J Trop Med Hyg. 2007; 77(2): 376-377

52. Gargili A., Palomar A., Midilli K. et al. Rickettsia species in ticks removed from humans in Istanbul, Turkey. Vector Borne Zoonotic Dis. 2012; 12(11): 938-941

53. Blanton L. Rickettsial infections in the tropics and in the traveler. Curr Opin Infect Dis. 2013; 26(5): 435-440

54. McClain D., Dana A., Goldenberg G. Mite infestations. Dermatol Ther. 2009; 22(4): 327-346

55. Heymann W. Rickettsialpox. Clin Dermatol. 1996; 14(3): 279-282

56. Madison G., Kim-Schluger L., Braverman S. et al. Hepatitis in association with rickettsialpox. Vector Borne Zoonotic Dis. 2008; 8(1): 111-115

57. Fuller H. Studies of rickettsialpox. III. Life cycle of the mite vector, Allodermanyssus sanguineus. Am J Hyg. 1954; 59(2): 236-239

58. Paddock C., Eremeeva M. Rickettsialpox. In: Raoult D., Parola P., eds. Rickettsial diseases. New York (USA), Informa Healthcare, 2007, 63-86

59. Wilson P., Tierney L., Lai K. et al. Queensland tick typhus: three cases with unusual clinical features. Intern Med J. 2013; 43(7): 823-825

60. McBride W., Hanson J., Miller R. et al. Severe spotted fever group rickettsiosis, Australia. Emerg Infect Dis. 2007; 13(11): 1742-1744

61. Angelakis E., Pulcini C., Waton J. et al. Scalp eschar and neck lymphadenopathy caused by Bartonella henselae after tick bite. Clin Infect Dis. 2010; 50(4): 549-551

62. Dubourg G., Socolovschi C., Del Giudice P. et al. Scalp eschar and neck lymphadenopathy after tick bite: an emerging syndrome with multiple causes. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014; 33(8): 1449-1456

63. Raoult D., Berbis P., Roux V. et al. A new tick-transmitted disease due to Rickettsia slovaca. Lancet. 1997; 350(9071): 112-113

64. Cazorla C., Enea M., Lucht F. et al. First isolation of Rickettsia slovaca from a patient, France. Emerg Infect Dis. 2003; 9(1): 135

65. Portillo A., Ibarra V., Santibanez S. et al. Genetic characterisation of ompA, ompB and gltA genes from Candidatus Rickettsia rioja. Clin Microbiol Infect. 2009; 15(Suppl 2): 307-308

66. Perez-Perez L., Portillo A., Allegue F. et al. Dermacentor-borne Necrosis Erythema and Lymphadenopathy (DEBONEL): a case associated with Rickettsia rioja. Acta Derm Venereol. 2010; 90(2): 214-215

67. Parola P., Rovery C., Rolain J. et al. Rickettsia slovaca and R. raoultii in tick-borne Rickettsioses. Emerg Infect Dis. 2009; 15(7): 1105-1108

68. Foldvari G., Rigo K., Lakos A. Transmission of Rickettsia slovaca and Rickettsia raoultii by male Dermacentor marginatus and Dermacentor reticulatus ticks to humans. Diagn Microbiol Infect Dis. 2013; 76(3): 387-389

69. Sekeyova Z., Subramanian G., Mediannikov O. et al. Evaluation of clinical specimens for Rickettsia, Bartonella, Borrelia, Coxiella, Anaplasma, Franciscella and Diplorickettsia positivity using serological and molecular biology methods. FEMS Immunol Med Microbiol. 2012; 64(1): 82-91

70. Oteo J., Ibarra V., Blanco J., et al. Dermacentor-borne necrosis erythema and lymphadenopathy: clinical and epidemiological features of a new tick-borne disease. Clin Microbiol Infect. 2004; 10(4): 327-331

71. Selmi M., Bertolotti L., Tomassone L. et al. Rickettsia slovaca in Dermacentor marginatus and tick-borne lymphadenopathy, Tuscany, Italy. Emerg Infect Dis. 2008; 14(5): 817-820

72. Komitova R., Lakos A., Aleksandrov A. et al. A case of tick-transmitted lymphadenopathy in Bulgaria associated with Rickettsia slovaca. Scand J Infect Dis. 2003; 35(3): 213

73. Rieg S., Schmoldt S., Theilacker C. et al. Tick-borne lymphadenopathy (TIBOLA) acquired in Southwestern Germany. BMC Infect Dis. 2011; 11: 167

74. de Sousa R., Pereira B., Nazareth C. et al. Rickettsia slovaca infection in humans, Portugal. Emerg Infect Dis. 2013; 19(10): 1627-1629

75. Philip R., Lane R., Casper E. Serotypes of tick-borne spotted fever group rickettsiae from western California. Am J Trop Med Hyg. 1981; 30(3): 722-727

76. Shapiro M., Fritz C., Tait K. et al. Rickettsia 364D: a newly recognized cause of eschar-associated illness in California. Clin Infect Dis. 2010; 50(4): 541-548

77. Johnston S., Glaser C., Padgett K. et al. Rickettsia spp. 364D causing a cluster of eschar-associated illness, California. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32(9): 1036-1039

78. Yu X., Jin Y., Fan M. et al. Genotypic and antigenic identification of two new strains of spotted fever group rickettsiae isolated from China. J Clin Microbiol. 1993; 31(1): 83-88

79. Raoult D., Brouqui P., Roux V. A new spotted-fever-group rickettsiosis. Lancet. 1996; 348(9024): 412

80. Fournier P., Gouriet F., Brouqui P. et al. Lymphangitis-associated rickettsiosis, a new rickettsiosis caused by Rickettsia sibirica mongolotimonae: seven new cases and review of the literature. Clin Infect Dis. 2005; 40(10): 1435-1444

81. Edouard S., Parola P., Socolovschi C. et al. Clustered cases of Rickettsia sibirica mongolitimonae infection, France. Emerg Infect Dis. 2013; 19(2): 337-338

82. Ramos J., Jado I., Padilla S. et al. Human infection with Rickettsia sibirica mongolitimonae, Spain, 2007-2011. Emerg Infect Dis. 2013; 19(2): 267-269

83. Psaroulaki A., Germanakis A., Gikas A. et al. Simultaneous detection of “Rickettsia mongolotimonae” in a patient and in a tick in Greece. J Clin Microbiol. 2005; 43(7): 3558-3559

84. Caron J., Rolain J., Mura F. et al. Rickettsia sibirica subsp. mongolitimonae infection and retinal vasculitis. Emerg Infect Dis. 2008; 14(4): 683-684

85. Ibarra V., Portillo A., Palomar A. et al. Septic shock in a patient infected with Rickettsia sibirica mongolitimonae, Spain. Clin Microbiol Infect. 2012; 18(8): E283-E285

86. Pretorius A., Birtles R. Rickettsia mongolotimonae infection in South Africa. Emerg Infect Dis. 2004; 10(1): 125-126

87. de Sousa R., Barata C., Vitorino L. et al. Rickettsia sibirica isolation from a patient and detection in ticks, Portugal. Emerg Infect Dis. 2006; 12(7): 1103-1108

88. Toledo A., Olmeda A., Escudero R. et al. Tick-borne zoonotic bacteria in ticks collected from central Spain. Am J Trop Med Hyg. 2009; 81(1): 67-74

89. Fernandez de Mera I., Ruiz-Fons F., de la Fuente G. et al. Spotted fever group rickettsiae in questing ticks, central Spain. Emerg Infect Dis. 2013; 19(7): 1163-1165

90. Nilsson K. Septicaemia with Rickettsia helvetica in a patient with acute febrile illness, rash and myasthenia. J Infect. 2009; 58(1): 79-82

91. Nilsson K., Lindquist O., Pahlson C. Association of Rickettsia helvetica with chronic perimyocarditis in sudden cardiac death. Lancet. 1999; 354(9185): 1169-1173

92. Nilsson K., Elfving K., Pahlson C. Rickettsia helvetica in patient with meningitis, Sweden, 2006. Emerg Infect Dis. 2010; 16(3): 490-492

93. Jado I., Oteo J., Aldamiz M. et al. Rickettsia monacensis and human disease, Spain. Emerg Infect Dis. 2007; 13(9): 1405-1407

94. Madeddu G., Mancini F., Caddeo A. et al. Rickettsia monacensis as cause of Mediterranean spotted fever-like illness, Italy. Emerg Infect Dis. 2012; 18(4): 702-704

95. Rolain J., Mathai E., Lepidi H. et al. “Candidatus Rickettsia kellyi”, India. Emerg Infect Dis. 2006; 12(3): 483-485

96. Imaoka K., Kaneko S., Tabara K. et al. The first human case of Rickettsia tamurae infection in Japan. Case Rep Dermatol. 2011; 3(1): 68-73

97. Botelho-Nevers E., Socolovschi C., Raoult D. et al. Treatment of Rickettsia spp. infections: a review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2012; 10(12): 1425-1437

98. Вапцаров И. Наблюдения върху една малка епидемия от Fievre boutonneuse (Марсилска треска) в Пловдивско. Здравно дело, 1948, № 1, 43-48

99. Балтаджиев И., Кеворкян А. Рикетсиозите в ерата на глобализация: кърлежо-преносими рикетсии и рикетсиози в Европа и Африка. Медицински преглед, 2015, № 1, 5-14

100. Балтаджиев И. Клинични, епидемиологични и патогенетични аспекти на кърлежо-преносимата рикетсиоза – Средиземноморска петниста треска (Марсилска треска). Дисертация за ОНС „Доктор”, МУ-Пловдив, 2012

101. Митов Д. Проучване епидемиологията на Марсилската треска в България. Дисертация за НС „Доктор на науките”, София, 2006

102. Попиванова Н. Средиземноморска петниста треска (Марсилска треска) – съвременни клинични, патогенетични и имунологични аспекти. Хабилитационен труд за заемане на академична длъжност Професор, МУ-Пловдив, 2005

103. Балтаджиев И. Имунопатогенеза на Средиземноморската петниста треска (Марсилска треска). Монография, Изд. Лакс бук, Пловдив, 2014

104. Попиванова Н. Средиземноморска петниста треска (Марсилска треска). Монография, Изд. „ВАП”, Пловдив, 2006

105. Pishmisheva M., Stoycheva M., Vatev N. et al. Mediterranean spotted fever in children in the Pazardjik region, South Bulgaria. Pediatr Infect Dis J. 2014; 33(5): 542-544

106. Baltadzhiev I., Popivanova N., Zaprianov Z. Malignant forms of Mediterranean spotted fever: risk factors for fatal outcomes. Braz J Infect Dis. 2016; 20(5): 511-512

107. Baymakova M., Pekova L., Parousheva P. et al. Severe clinical forms of Mediterranean spotted fever: А case series from an endemic area in Bulgaria. Vojnosanit Pregl. 2018; 75(7): in Press. DOI: 10.2298/VSP160907380B

108. Christova I., Van De Pol J., Yazar S. et al. Identification of Borrelia burgdorferi sensu lato, Anaplasma and Ehrlichia species, and spotted fever group Rickettsiae in ticks from Southeastern Europe. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003; 22(9): 535-542

109. Gladnishka T., Tasseva E., Christova I. et al. Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato, Anaplasma phagocytophilum and Spotted Fever Group Rickettsiae in ticks from the region of Sofia, Bulgaria (Acari: Parasitiformes: Ixodidae). Acta Zool Bulg. 2005; 57(Suppl 1): 339-343

110. Nader J., Krol N., Pfeffer M. et al. The diversity of tick-borne bacteria and parasites in ticks collected from the Strandja Nature Park in south-eastern Bulgaria. Parasit Vectors. 2018; 11(1): 165