Прокалцитонин – маркер за назначаване на антибио-тици при инфекции на долните дихателни пътища и сепсис



01/09/2018

Измерването на нивата на прокалцитонина не води до по-ниска употреба на антибактериални средства в сравнение със стандартния подход, включващ клиничен преглед и стандартни лабораторни изследвания, при пациенти, явяващи се в спешното отделение със съмнение за бактериална инфекция на долните дихателни пътища, показаха неочаквано резултатите от проучване в САЩ, публикувани в New England Journal of Medicine (1).

Прекомерното и необосновано използване на антибактериални средства е сериозен проблем за общественото здраве, който е свързан с повишени разходи за здравни грижи и с нарастваща антибиотична резистентност. Свърхупотребата на антибиотици се среща често при инфекции на долните дихателни пътища (ИДДП), при които клиничната изява на вирусните и бактериалните заболявания, е сходна.

Прокалцитонинът (PCТ)* е пептид, чиито нива се повишават предимно при бактериални, а не при вирусни инфекции, като степента на повишаване обикновено корелира с тежестта на бактериалната инфекция, а понижаването на стойностите на този маркер с времето съответства на преминаването й.

Инфламаторният РСТ се произвежда от адипоцитите в отговор на микробни токсини и инфламаторни медиатори, като тумор-некрозис фактор-алфа или интерлевкин-1, и преминава в циркулацията.

В няколко проведени в Европа проучвания в реалната клинична практика е оценено дали резултатите от изследването на прокалцитонина, включени в препоръки за предписване на антибиотици, водят до значимо намаляване на използването на антибактериални средства при пациенти с ИДДП с неуточнен произход.

Данните от тези изпитвания показаха, че базираните на прокалцитонин указания намаляват употребата на антибиотици (АБ), без това да води до повишена честота на неблагоприятните крайни резултати.

Ползите от използването на РСТ са: по-кратка продължителност на АБ терапия; намалено н азначаване на АБ; намалени странични ефекти на АБ терапия, включително на причинена от Clostridium difficile диария; намалена АБ резистентност.

В сравнение със стандартния подход, използването на PCT при пациенти с изострена ХОББ води до намалена експозиция на антибиотици с 44% (коефициент на вероятност 0.56; 95% доверителен интервал 0.43-0.73;<0.0001), както и предписването на антибиотик (72% спрямо съответно 42%; p<0.0001).

През 2017 година, на базата на резултатите от мета-анализ, Американската FDA одобри прокалцитонинов тест, който да помогне на лекарите от първичната здравна мрежа и от болничните отделения при започването или прекратяването на антибиотичната терапия при пациенти със съмнение за ИДПП (www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm543160.htm).

В най-голямото изпитване, включено в този мета-анализ, лекарите са имали право да нарушат основаващите се на прокалцитонин препоръки само след консултиране с координиращия център, при критични заболявания или при инфекция с Legionella pneumophillia.

Целта на настоящето мултицентърно рандомизирано проучване ProACT (Procalcitonin Antibiotic Consensus Trial) е да е оцени дали при лечението на ИДПП спазването на препоръките за предписване на антибиотици, в зависимост от нивата на прокалцитонина, би довелo до понижена експозиция на антибактериални средства, спрямо стандартните грижи, без това да е асоциирано със значимо повишаване на честотата на неблагоприятните събития.

Участниците са възрастни пациенти (>/=18 години), явили се в спешните отделения, при които е поставена първоначална диагноза остра ИДПП (продължителност <28 дни), но все още не е било взето решение за започване или не на антибиотично лечение и при които не е било сигурно дали са необходими антибактериални средства или не, така че нивата на прокалцитонина биха могли да окажат влияние върху терапевтичното решение.

През периода ноември 2014-май 2017 година общо 1656 болни са включени за участие в проучването (826 от групата с прокалцитонин – група 1) и 830 от групата със стандартни грижи – група 2).

Общо 1430 (86.4%) от болните са достигнали до края на проследяването: 1345 (81.2%) са завършили 30-дневното проследяване, а 85 (5.1%) – само 15-дневното проследяване. Изходните характеристики на всички участници са били сходни.

Крайните диагнози, които са били налични за 1645 от участниците, са включвали изостряне на бронхиална астма (646 пациенти, 39.3%), изостряне на хронична обструктивна белодробна болест – ХОББ (524, 31.9%), остър бронхит (398, 24.2%) и придобита в обществото пневмония – ПОП (328, 19.9%).

Първоначалното ниво на прокалцитонина, налично за 1596 пациенти, е било <0.1 mcg/l (еквивалентно 0.25 до 0.5 mcg/l (умерено високо, повишена вероятност за БИ) при 50 (3.1%) и >0.5 mcg/l (много високо, висока вероятност за БИ) при 80 (5%) случаи.

Общо 782 пациенти (47.2%) са били приети в болницата, 604 (36.5%) са получили антибиотици (АБ) в спешното отделение, а на 984 (59.4%) са предписани АБ в рамките на 30 дни, като в групата с PCT е прилаган следният алгоритъм: нива 0.25 до 0.5 mcg/l – препоръка за приложение на АБ; >0.5 – силна препоръка за приложение на АБ.

Продължителността на терапевтичния курс с АБ при пациентите, лекувани в амбулаторни условия, базиран на нивата е прокалцитонина е бил съответно: >0.25 до 0.5 mcg/l – три дни, >0.5 – 5 дни и >1 – 7 дни.

Първоначалното ниво на прокалцитонина е било асоциирано с наличието на критерии за системен възпалителен отговор и с преценката на лекаря, на базата само на клиничните особености, че етиологията на болестта е бактериална.

В спешното отделение стойностите на прокалцитонина са определени и съобщени на лекуващия лекар за 792 от 826 пациенти (95.9%) от първата група (средното време от взимането на пробата до получаването на резултата е било 77 минути).

При 18 от 826 участници (2.2%) не е взета кръвна проба, а 16 болни (1.9%) са напуснали спешното отделение преди получаването на резултатите. Общо при 696 участници (84.3%) от първата група са били налични и докладвани във всички моменти пълните резултати от изследването на прокалцитонин.

При 18 от 830 пациенти от втората група (2.2%) са определени нивата на прокалцитонина като част от клиничните грижи.

Лекарите в спешното отделение са спазвали препоръките за проклацитонина при 577 от 792 пациенти (72.9%) от първата група, при които данните от определянето на този показател са били получени.

За целия период на проследяването клиницистите са спазвали указанията във всички моменти при 513 от 792 участници (64.8%). Този показател се е задържал стабилен през цялото време, но е варирал според крайната диагноза: екзацербация на бронхиална астма (64.2%); изостряне на ХОББ (49.2%); остър бронхит (82.4%) и ПОП (39.4%).

При анализ на 466 моменти от време, в които са предписани антибиотици въпреки ниските нива на прокалцитонин, се оказва, че най-честата причина затова е убеждението на лекаря, че е налице бактериална инфекция (183 момента от време, 39.3%).

Друг фактор е предположението, че екзацербацията на ХОББ при даден болен изисква антибиотици (158 момента, 33.9%) и изписване на антибактериално средство преди получаване на резултатите от изследването на прокалцитонин (92 момента, 19.7%).

В intention-to-treat анализа не е имало сигнификантна разлика в експозицията на антибиотици при двете групи през първите 30 дни (средна разлика респективно 4.2 и 4.3 дни, р=0.87). Не са установени и значими различия в броя на дните с антибактериални средства при който и да е бил предварително дефиниран субгрупов анализ.

При анализа на вторичните показатели се е оказало, че няма сигнификантна разлика между двете групи по отношение на дела болни, получили каквито и да било антибиотици в рамките на 30 дни (съответно 57 и 61.8% за първата и втората група); дела участници, получили рецепта за антибиотик в спешното отделение (респективно 34.1 и 38.7%) или по отношение на средния период на терапия с антибактериални средства при хоспитализираните пациенти.

При участниците с остър бронхит, обаче, броят на пациентите, при които е предписан антибиотик в спешното отделение, е бил по-нисък в групата с измерване на прокалцитонин, отколкото при тази със стандартни грижи (17.3 спрямо 32.1%).

Честотата на индивидуален неблагоприятен изход е била сходна между двете групи. Летален изход и органна недостатъчност са настъпили при много нисък процент участници от група 1 и от група 2 – между 0.5 и 2.6%.

Повторен прием в болницата е бил най-често срещаният индивидуален неблагоприятен изход, като е бил отговорен за 132 от 205 случая (64.4%) на такъв изход; честотите са били сходни и при двете групи (7.6% за първата и 8.5% за втората).

Не е имало сигнификантна разлика в качеството на живота между двете групи участници.

Въпреки че наблюдаваните нива на експозиция на антибиотици са били по-ниски при първата група, отколкото при втората, при нива на прокалцитонина между 0.1 и 0.25 mcg/l в комбинирания период на престой в спешното отделение и в болницата, тези разлики не са били статистически значими.

Общо 82.6% от участниците са попаднали в най-ниския и в най-високия диапазон на нива на прокалцитонина, които се съпътстват и от най-силните препоръки, но независимо от това, честотите на предписване на антибиотици са били сходни между двете групи.

В допълнение, и при двете терапевтични групи честотата на използване на АБ се е увеличила пропорционално на диапазона на нивата на прокалцитонина.

Обсъждане

Резултатите от ProACT са в противоречие с получените в по-рано проведени сходни изпитвания, които показват, че използването на базиран на PCT алгоритъм за поставяне на диагнозата бактериална инфекция/сепсис води до съкратен болничен престой, брой на хемокултурите и продължителност на антибиотичната терапия.

Защо изследването на този лабораторен показател не е оказало очакваното влияние върху честотата на назначаване на антибиотици в спешните отделения при пациенти със съмнение за ИДДП? Възможно обяснение на този факт са различия между отделните клинични случаи, в дизайна и в условията на провеждане на изследванията.

В предходни изпитвания най-силно е бил изразен ефектът за минимизиране на екпозицията на антибиотици сред пациентите без пневмония. В настоящето проучване са включени голям брой такива болни, повечето от които са били с ниски нива на прокалцитонина, а това предоставя много малка възможност за установяването на ефект на интервенцията върху експозицията на антибиотици.

В по-рано проведените изпитвания спазването на базираните на прокалцитонина препоръки е било много стриктно. В настоящето изследване е използван най-добрият вариант за въвеждане на нова интервенция в условията на здравните грижи в САЩ, но е твърде възможно лекарите да са я спазвали в по-малък процент случаи (не може да се изключи защитно поведение поради страх от недостатъчна диагноза, активна маркетингова политика от страна на фармацевтичните фирми-производителки на антибиотици и други субективни фактори), отколкото в предишните изследвания.

През последните години има тенденция за провеждане на по-кратки терапевтични курсове с антибактериални средства. Тези промени в клиничната практика вероятно допринасят за намалена възможност изследването на прокалцитонина да доведе до още по-голяма редукция на експозицията на антибиотици. (ЗВ)

За допълнителна информация:

Митева Д., Радков Й., Иванова Л, Червенков Т., Костадинова В. Роля на прокалцитонин в диагностиката и прогнозата на пневмония придобива в обществото.Торакална Медицина 2016, Том VIII, бр.2 септември http://brsnet.bg/wp-content/uploads/2017/03/TM20168-2_38-47.pdf

* Procalcitonin (PCT) е проинфламаторен пептид, който се произвежда от различни клетки и тъкани (адипоцити, левкоцити, хепатоцити, слезка, бъбреци, мозък) в отговор на бактериална инфекция или тъканна увреда. Неговото ниво се повишава значимо и бързо при системни бактериални инфекции и сепсис (още през първите два до 6 часа, като достига пикова стойност в рамките на 6-24 часа). Смята се, че това изследване е по-специфично отколкото други проинфламаторни биомаркери (цитокини, интерлевкини) за диагностицирането на бактериална инфекция.

PCT трябва да се използва заедно с други стандартни маркери като брой на белите кръвни клетки (диференциално броене), C-реактивен протеин (CRP), тумор-некрозис фактор-алфа (TNF-a), интерлевкини (IL-1 и IL-6).

PCT е изграден от 116 aминокиселини. Той е прекурсор на хормона калцитонин, синтезиран от парафоликулярните С клетки на щитовидната жлеза и участващ в поддръжката на калциевата хомеостаза.

Референтната стойност на прокалцитонина при здрави възрастни и деца над 72 часа е </=0.15 ng/ml. Референтните стойности при по-малки от 72 часа новородени не са установени.

Времето на полуживот на този пептид е 25-30 часа (не се влияе значимо от степента на бъбречната дисфункция).

Стойности от порядъка 0.15-2 ng/ml са гранично повишени и могат да бъдат показател за лека локална бактериална инфекция.

Стойности на PCT 0.15-2 ng/ml се установяват при локални леки до умерени бактериални инфекции, неинфекциозен системен въпалителен отговор и нелекувана бъбречна недостатъчност. Високи нива >2 ng/ml са показател за бактериална септицемия, тежка локална инфекция (пневмония, менингит, перитонит), тежка травма, масивно изгаряне, остра органна недостатъчност, обширна коремна или сърдечногръдна хирургична интервенция. Нива >5 ng/ml са показател за тежка системна бактериална инфекция, сепсис, остра органна недостатъчност. Стойност >10 ng/ml се установява при септичен шок.

При медуларен тиреоиден карцином стойностите могат да надхвърлят 10 000 ng/ml.Тиреоидният РСТ, който е прекурсор на хормона калцитонин, се произвежда от тиреоидните ендокринни клетки при повишени нива на калций, глюкокортикоиди, глюкагон, гастрин или бета-адренергична стимулация. Продукцията на PCT зависи от CAL-1 гена, който е разположен върху хромозома 11.

При новородени на възраст под 72 часа, нива на РСТ >1 ng/ml при раждане; повишаването им =/>100 ng/ml през първото денонощие и =/>50 ng/ml през второто денонощие се приемат за показател на тежка бактериална инфекция.

При деца с инфекция на уринарния тракт, РСТ >0.5 ng/ml e показател за бъбречно ангажиране.

Ограничено приложение на PCT: ново-родени, пациенти с хронично бъбречно заболяване, имунокомпрометирани

Риск за фалшиво-позитивни резул-тати: локална инфекция, много рано извършване на теста, употреба на кортикостероиди, атипични бактерии

Риск за фалшиво-негативни резул-тати: някои видове карциноми, панкреатит, мозъчен инсулт, травма/изгаряне/хирургична интервенция

Използвани източници:

1. Huang D., Yealy D., Filbin M. et al. Procalcitonin-guided use of antibiotics for lower respiratory tract infection. N Engl J Med. 2018 May 20. doi: 10.1056/NEJMoa1802670 http://www.njem.org

2. Vijayan A. et al. Procalcitonin: a promising diagnostic marker for sepsis and antibiotic therapy. J Intensive Care 2017; 5: 51

https://jintensivecare.biomedcentral.com/track/pdf/10.1186/s40560-017-0246-8