Постантибиотична ера поради неразумно използване на антибактерилна терапия



01/09/2018

Откриването на антибиотиците е едно от най-значимите постижения на човешката цивилизация. След десетилетия на масовото им използване не само в хуманната медицина, но и във ветеринарната медицина и селското стопанство, погрешните социални очаквания, ограничените диагностични средства, в комбинация с нарастване на броя на хронично болните с комплексна патология, сме застрашени от настъпването на постантибиотична ера поради развитието на антимикробна резистентност (АМР), инфекции с Clostridium difficile, микотични суперинфекции и нежелани странични ефекти (1).

За да се избегне този апокалиптичен сценарий, е необходимо въвеждането на програми за контролиране на изписването на антибиотици (аntibiotic stewardship) с цел осигуряване на правилна употреба на антибактериалните средства (1, 2).

Антибиотиците трябва да се използват единствено за лечение на микробни инфекции. Резистентни щамове могат да се разпространяват от човек на човек (директно или индиректно – замърсени ръце на медицинския персонал), както и от нечовешки източници в околната среда (храни от животински произход, питейна вода, предмети и повърхности в здравни и социални заведения).

Антибиотиците са сред най-често назначаваните лекарства, като те могат да бъдат животоспасяващи. Въпреки това, в половината от случаите, те не са предписвани правилно, често дори не са необходими, като се прилагат при неправилни дози и за неправилен период от време.

Най-важно е поставянето на коректна диагноза преди назначаването на тези лекарства.

Целта на този подход е предписване на правилното (нужното) лекарствено средство, в точната доза и с най-удачната продължителност на терапията. Ако пациентът няма инвазивна бактериална инфекция, приложението на антибиотик, дозата и продължителността на лечението са винаги погрешни.

Най-трудният момент е поставянето на правилна диагноза, като например разграничаване на асимптомната бактериурия от инфекции на пикочните пътища или на бактериална пневмония от респираторни вирусни инфекции.

Представяме клинични случаи, при които антибиотици често се предписват емпирично. Тези случаи илюстрират необходимостта от преразглеждане на първоначалните диагнози, за да се постигне понижаване на ненужната употреба на антибиотици.

Обитател на старчески дом след падане

86-годишен мъж с множество проблеми е преведен в спешното отделение след падане. Анамнезата му е ограничена поради обърканост. Той е бил фебрилен (38.3 градуса), а кислородната му сатурация на стаен въздух е била 94%; със стабилна хемодинамиката.

Прегледът на гръден кош е бил без особености. Липсвали са видими травматични увреждания. Левкоцитният брой е бил 6000 клетки/ml, без олевяване. Стойностите на уреята и на креатинина са били съответно 0.7 mmol/l и 53 mcmol/l.

Рентгенографията на гръден кош е била с данни за „участък с повишена плътност в средния лоб на десния бял дроб“ (не е имало предишна снимка за сравнение). Поставена е диагноза пневмония и е започнато лечение със ceftriaxone и azithromycin.

Основното предизвикателство при правилното диагностициране на пневмонията е, че етиологичните причинители обикновено не са известни. В по-старата литература S.pneumoniae се отбелязва като най-честия причинител на придобита в обществото пневмония (ПОП).

Данните от множество проучвания от последните години, обаче, показват, че въпреки обстойните изследвания, в 50-60% от случаите на ПОП в САЩ не се открива етиологията или причинителите са вируси. Този факт вероятно се обяснява с понижаване на носителството на пневмококи с широкото въвеждане на имунизацията.

През февруари 2017 година, американската FDA одобри хематологичния маркер прокалцитонин за ръководене на антибиотичната терапия при пациенти с остри респираторни инфекции. Този тест е добре проучен като биомаркер за инвазивни бактериални респираторни инфекции.

Ако изследването се назначи 6-12 часа след първите симптоми на заболяването, стойностите <0.5 ng/dl сочат, че антибиотичната терапия може безопасно да бъде прекратена (или въобще да не се започва).

В наскоро проведен мета-анализ, включващ почти 7000 пациенти от 26 проучвания, проведени в 26 държави, беше установено, че включването на прокалцитонин в процеса на взимане на терапевтични решения е довело до понижаване на продължителността на антибиотичното лечение с около 30%, до намаляване на асоциираните с антибактериалните средства нежелани странични ефекти с 32% и до сигнификантна редукция на смъртността от 10 на 9%.

При представения по-горе пациент изследването на респираторни патогени е било негативно, а резултатът от прокалцитониновия тест 24 часа по-късно е бил 0.07 ng/ml. Антибиотичната терапия е прекратена и състоянието на болния бързо се е подобрило.

Жена с болка в лявата ръка

86-годишна жена от старчески дом се е явила в спешното отделение с данни за влошаващи се зачервяване, оток и болка по дорзалната повърхност лявата ръка след падане. Няма анамнеза за фебрилитет.

Два дни преди явяването й в спешното отделение е започнато лечение с amoxicilline/клавуланова киселина поради възможен целулит. От анамнезата й има данни за деменция, ревматоиден артрит, хронична бъбречна недостатъчност и захарен диабет.

В спешното отделение пациентката е била афебрилна. Дорзалната повърхност на лявата ръка е била затоплена, зачервена и подута, особено в областта на втората метакарпофалангеална става.

Левкоцитният брой е бил 13 000/mcl. Стойностите на уреята и креатинина са били съответно 16 mmol/l и 256 mcmol/l (респективно 9 mmol/l и 159 mcmol/l предишния месец). Рентгенографията на лявата ръка е била без данни за фрактури.

Предполагаемата диагноза е била целулит и теносиновит като е започнато лечение с vancomycin и cefazolin.

Имайки предвид възрастта на пациентката, влошаващата се азотемия (под диуретична терапия), скорошната анамнеза за травма, прогресивния ход и липсата на отговор към емпиричната антибиотична терапия, е възникнало съмнение за индуцирана от кристали артропатия, преципитирана от травма.

Определяне на серумните нива на пикочна киселина – което може да подпомогне поставянето на диагнозата в този случай – не е назначено. Трябва да се отбележи, че стойностите на този показател могат да бъдат нормални при почти 50% от пациентите по време на остър подагрозен пристъп.

Диагнозата е поставена чрез аспириране на кървава/млечнобяла течност, съдържаща уратни кристали от тофоподобно образувание в областта на втора метакарпофалангеална става. Пациентката е продължила да се подобрява и е изписана с препоръката да се проследи от ревматолог.

Възпалителните артропатии, като подагра и псевдоподагра, могат да имитират целулит, но лечението се провежда с противовъзпалителни средства, а не с антибиотици.

Млада жена с кашлица

29-годишна, здрава до момента жена се е явила в спешното отделение с анамнеза за влошаваща се кашлица от три дни, асоциирана с фебрилитет и втрисане. Не съобщава за скорошни пътувания. Няма респираторен дистрес, телесната й температура е 39.5 градуса, кислородната сатурация на стаен въздух е 98%. Прегледът на гръден кош е бил без особености. Левкоцитният брой е бил 6300 клетки/mcl, без олевяване.

Рентгенографията на гръден кош е с данни за „плътен консолидиращ инфилтрат в долния лоб на левия бял дроб“. Компютърната томография (СТ) показва консолидация на долния ляв лоб.

Нивото на прокалцитонина е било 0.06 ng/ml, а полимеразната верижна реакция (PCR) за респираторни патогени е била позитивна за ентеровирус/риновирус. След приема в болницата, при пациентката е започнато лечение със сeftriaxone и doxycycline за придобита в обществото пневмония.

Тя е останала клинично стабилна и е била афебрилна на следващия ден. Стойността на прокалцитонина на втория ден от хоспитализацията е била 0.04 ng/ml. Както вече беше споменато, прокалцитонинът е добре валидиран като биомаркер, позволяващ прекратяването на антибиотичната терапия при пациенти с неуточнени инфекции на дихателните пътища.

Един от основните пропуски при диагнозата и лечението на пневмония е погрешното схващане, че измененията на рентгенографията или на CT са достатъчно специфични, за да определят типа на патогена, причиняващ пневмонията – и вирусите, и бактериите могат да доведат до сходни рентгенологични изменения.

Разчитането на рентгенографията, само по себе си, не е достатъчно за поставяне на точна диагноза на пневмонията и не бива да бъде единственият показател за започване на антибиотична терапия. Представената пациентка е лекувана с антибактериални средства в продължение само на два дни, а след това е изписана вкъщи без последващи усложнения.

Възрастна жена с хематурия

95-годишна жена се е явила в спешното отделение с анамнеза за отпадналост, хематурия, супрапубичен дискомфорт и затруднено уриниране от два дни. Тя приема naproxen всеки ден по повод на болка в крака след скорошно падане. Пациентката няма дизурия, фебрилитет или втрисане.

При катетеризацията на пикочния мехур е получена 450 ml кървава урина. Броят на левкоцитите в кръвта е бил 7900 клетки/mcl. Стойностите на уреята и креатинина са били съответно 6.9 mmol/l и 186 mcmol/l.

При анализа на урина са установени множество левкоцити, еритроцити, а нитритите са били негативни. На CT е установено „дифузно задебеляване на стената на пикочния мехур“.

След консултация с уролог е поставена предполагаема диагноза хеморагичен цистит и е започнато лечение с интравенозни вливания и ceftriaxone. На следващия ден жената е била без болкови оплаквания и е била в състояние да уринира без затруднения, като урината й се е избистрила.

При микробиологичното изследване на урина са установени различни микроорганизми, което съответства на контаминация.

При тази възрастна пациентка, която отскоро е започнала за приема нестероидно противовъзпалително средство (НСПВС) в условията на задебелена стена на пикочния мехур (насочваща към хронична обструкция на изхода на пикочния мехур) е прието, че е малко вероятно остра инфекция да бъде причината за макроскопската хематурия и ретенцията на урина. Жената бързо се е подобрила в рамките само на 24 часа.

Макроскопската хематурия при възрастни пациенти рядко се дължи на инфекция, а по-често е резултат от подлежащи анатомични нарушения на генитоуринарния тракт. Пациентката е лекувана с антибиотици в продължение на два дни и е била асимптомна при контролния преглед след 10 дни.

Много е важно при тази популация болни, които обикновено имат множество съпътстващи заболявания, да се преценява съотношението между очакваните ползи от антибиотичната терапия спрямо потенциала за сериозни вредни ефекти, като например инфекция с Clostridium difficile.

Възрастна жена със синкоп

80-годишна жена, изписана скоро от санаториум, се представя с краткотраен синкопален епизод. При пациентката са се появили суха кашлица и задух три дни преди явяването й при лекаря, без фебрилитет. Жената е с анамнеза за скорошна вътрешна фиксация на фрактура на лявата тазобедрена става и с болест на Паркинсон.

Пациентката е останала афебрилна по време на престоя й в спешното отделение. Кислородната сатурация на стаен въздух е била 91%. Аускултацията на гръден кош е била с данни за билатерална обструкция. Левкоцитният брой е бил 7100 клетки/mcl, без олевяване.

На рентгенографията е установен инфилтрат в лявото средно белодробно поле. PCR тестът за респираторни патогени е устновил респираторно синцитиален вирус (RSV), а серумният прокалцитонин е бил 0.25 ng/ml.

Лекарят от спешното отделение е назначил ceftriaxone, azithromycin и инхалации с albuterol. На следващия ден жената е била в добро клинично състояние, афебрилна, получавала е 2 l кислород чрез назална канюла и е имала минимална бронхиална обструкция. Антибиотичната терапия е прекратена.

Това е още един пример за това как комбинирането на ключовите елементи от анамнезата и клиничния преглед (афебрилна, бронхиална обструкция, нормален левкоцитен брой) насочват към ниска вероятност за бактериална пневмония в условията на абнормна рентгенография на гръдния кош.

Съчетанието от идентифициран вирусен патоген и ниски нива на прокалцитонин показва, че е много малко вероятно да се касае за инвазивна бактериална инфекция, поради което антибиотичната терапия може безопасно да бъде прекратена. Пациентката е продължила да се подобрява само с поддържащи грижи.

Представените случаи илюстрират сценарии, които се срещат всекидневно в клиничната практика. Много е важно да се подлага на съмнение не само необходимостта от продължаване на антибиотичната терапия за дадена диагноза, но също и самата диагноза.

Всички описани пациенти са продължили да се подобряват след прекратяването на приложението на антибактериални средства.

Антибиотиците са споделена социална отговорност – приложението им при един човек оказва влияние върху последващото им използване при други хора. Ако първоначалните диагнози при предствените по-горе случаи не бяха подложени на съмнение, това би довело до излагане както на отделните пациенти, така и на обществото, на много дни на ненужна антибиотична терапия.

Под заплахата за настъпване на постантибиотична ера и нестихващата опасност от инфекции с Clostridium difficile, e необходимо да направим всичко възможно за запазване на ефикасността на антибиотиците и за свеждане до минимум на вредите в резултат на неправилната им употреба.

За да постигнем разумно използване на антибиотиците е необходимо не само да ги назначаваме при съмнение за определени диагнози, но също така да се стараем да докажем въпросните диагнози. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Gaffin N., Spellberg B. The lean antibiotic mantra: sometimes nothing is better than something. Medscape Infectious Diseases. April 2018 http://www.medscape.com/viewarticle/894644_print

2. Gaffin N., Spellberg B. Making the correct diagnosis: The cornerstone of antibiotic stewardship. May 19, 2017 http://www.medscape.com/viewarticle/879973_print