Ползи от empagliflozin за подобряване на преживяемостта при ЗД тип 2: има ли значение намаляването на плазмения обем?



01/09/2018

Ефикасността на empagliflozin (Jardiance®, Boehringer Ingelheim/Lilly) за понижаване на сърдечносъдовата смъртност при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и висок изходен риск за съдови събития се определя до голяма степен (около 50%) от влиянието, което оказва медикаментът върху плазмения обем, показват последните данни от post-hoc медиаторен анализ* на авторите на проучването на EMPA-REG OUTCOME**, публикувани в Diabetes Care (1).

Това проучване, от типа CVOT (Cardiovascular Outcome Trial), бе проведено с цел да оцени сърдечносъдовата безопасност на този инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер тип 2 (sodium glucose cotransporter 2) – SGLT-2i.

Популацията, участвала в EMPA-REG OUTCOME, е на средна възраст 63 години и с дългогодишен ЗДТ2 (>10 години при 57%), като над 99% са с установено сърдечносъдово заболяване (ССЗ) – 76% са с исхемична болест на сърцето и 47% – с преживян миокарден инфаркт.

Резултатите от EMPA-REG OUTCOME бяха представени по време на научните сесии на American Diabetes Association (ADA) през юни 2016 година. Те показаха, че терапията с empagliflozin за период от около три години е довела до значимо понижение на сърдечносъдовата смъртност с 38% (hazard ratio – HR 0.62; 95% CI 0.49-0.77, p<0.001) и на общата смъртност с 32% (HR 0.68; 95% CI 0.57-0.82; р<0.001), в сравнение с плацебо, при над 7000 пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ.

През последните 18 месеца експертите по ендокринология и кардиология продължават да обсъждат на научни форуми и в медицинската литература кой е най-вероятният механизъм (най-вероятно комбинация от механизми с адитивно действие), който стои зад този твърде желан ефект на empagliflozin при пациентите със ЗДТ2 и придружаващ висок сърдечносъдов риск.

Най-разпространено е становището, че глюкозо-понижаваща ефикасност на медикамента не е единствената причина за подобряване на преживяемостта при тази високорискова популация пациенти.

Чрез медиаторен анализ изследователският екип, провел EMPA-REG OUTCOME (Inzucchi и сътр.), демонстрира, че около половината от ефекта на empagliflozin за намаляване на смъртността, в сравнение с плацебо, може да се обясни с постиганите от него промени в хематокрита и хемоглобина (съответно 51.8% и 48.9% от редукцията на риска), както и с повлияване, но в по-лека степен (максимално 29.3%), на изходните нива на пикочната киселина, плазмената глюкоза и гликирания хемоглобин (HbA1c).

Промените в маркерите за плазмен обем са най-важните медиатори за понижаване на риска от сърдечносъдова смърт при лекуваните с empagliflozin спрямо плацебо, е основният извод на Inzucchi и сътр.

Ето и аргументите в подкрепа на това ново твърдение:

Разликата в смъртността, в сравнение с плацебо-групата, е наблюдавана много рано в хода на проучването – кривите на Kaplan-Meier между двете групи се различават още на третия месец, когато е много рано да се прояват ефектите на медикамента върху традиционните рискови фактори, водещи до атеросклероза.

Промените в хематокрита, от порядъка на около +3% в рамото на empagliflozin, е показател за намаляване на плазмения (вътресъдовия) обем и този хемодинамичен ефект определя около 50% от установените ползи на медикамента.

Емпаглифлозин е постигнал понижение на HbA1c с 0.45%, на систолното артериално налягане с 4 mmHg, на пикочната киселина с 6% и на телесното тегло с 3%. Комбинираното подобрение на тези традиционни рискови фактори оказва влияние върху смъртността от порядъка на максимално 29.3% (много по-ниска степен от промените в плазмения обем).

В рамото с емпаглифлозин е регистрирано понижение и на относителния риск от сърдечна недостатъчност, налагаща хоспитализация с 35% (HR 0.65; 95% CI 0.50-0.85; р=0.002). Ползите от медикамента в това отношение са наблюдавани и при случаи, които са без анамнеза за СН в началото на проучването. Реално, само 10% от участниците (706/7020) са с установена СН към момента на включването им в проучването.

Постигната редукция в честотата на хоспитализациите поради СН показва, че емпаглифлозин може да оказва благоприятно влияние върху риска както за новопоявила се СН, така и за влошаване на подлежаща (или недиагностицирана преди това) СН.

От клинична гледна точка, тези наблюдения могат да наклонят везните в полза на empagliflozin като средство на избор за допълваща metformin терапия при пациенти със ЗДТ2 и изявено ССЗ, особено при случаите с придружаваща диабета СН, смята д-р Inzucchi.

Този изследовател препоръчва следното терапевтично поведение: ако пациентът със ЗДТ2 има атеросклеротично ССЗ и запазена камерна функция, да се избира empagliflozin или друг клас антидиабетно средство, също с установена сърдечносъдова безопасност, като допълваща метформин терапия.

Но, при случаите със ЗДТ2, които имат придружаваща СН, имайки предвид резултатите от проведения медиаторен анализ, емпаглифлозин трябва да има предимство (предпочитан избор).

Все пак, очакват се резултатите от проучвания, в които участват популации със СН като EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved и Dapa-HF, които да потвърдят, че това е най-правилният подход.

Ползите от емпаглифлозин са наблюдавани на фона на прилагана почти оптимална кардиологична терапия за контрол на артериалното налягане, плазмените липиди и коагулационния статус (95% от участниците са получавали антихипертензивни средства, 81% са взимали инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим/ангиотензин рецепторни блокери, 65% – бета блокери; 43% – диуретици, 77% – статини и 83% – ацетил салицилова киселина).

Способността на empagliflozin да постига допълнително понижение на остатъчния риск показва, че той има адитивно кардиопротективно действие, което може да се дължи на хемодинамични ефекти (понижаване на плазмения обем, симпатиколиза и намаляване на системната съдова резистентност); индуциране на осмотична диуреза и натриуреза, повлияване на активността на локалната и системната ренин-ангиотензин-алдостеронова система.

Сходно на диуретиците в проучвания за повлияване на артериалната хипертония, емпаглифлозин понижава смъртността и честотата на СН. Сходно на бета блокерите в проучванията за повлияване на СН, този медикамент понижава честотата на СН.

Всичко това показва, че empagliflozin, извън глюкозо-понижаващия си ефект, има сърдечносъдово протективно действие или, че представлява кардиологично средство, което има антихипергликемични свойства.

Редукцията с 0.45% в изходното ниво на HbА1с с empagliflozin, в сравнение с плацебо, в EMPA-REG OUTCOME може да се очаква, че ще понижи броя на смъртните случаи с 4.5 на 1000 лекувани с този медикамент пациенти годишно.

Редукцията, наблюдавана в това проучване, обаче, е 9.2 на 1000, което потвърждава, че постиганата от емпаглифлозин подобрена преживяемост (допълнително намаление на смъртните случаи с 4.7 на 1000 годишно) се дължи на други механизми, които надхвърлят антидиабетния ефект на медикамента. (ДЯ)

* Медиаторен анализ – за установяване на медиаторни влияния на отделните фактори в модела (медиаторна зависимост чрез екстраполация; директни и индиректни връзки между изследваните феномени).

Целта на настоящия анализ е да установи кои разлики в променливите величини в групата на активно лечение са довели до понижение на риска за сърдечносъдова смъртност. Изследвани са ефектите на потенциалните медиатори, идентифицирани post hoc, върху степента на вероятността за сърдечносъдова смърт при терапия с empagliflozin спрямо плацебо.

** EMPA-REG OUTCOME – Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose

*** Jardiance® (еmpagliflozin) и Synjardy® (empagliflozin и metformin) са регистрирани в България

За допълнителна информация:

http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(17)30459-X/fulltext

http://www.amjmed.com/article/S0002-9343(17)30458-8/fulltext

Използван източник:

1. Inzucchi S., Zinman B., Fitchett D. et al. How does empagliflozin reduce cardiovascular mortality? Insights from a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial. Diabetes Care 2018 Feb; 41(2): 356-363 http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/41/2/356.full.pdf