Първична антибиотична резистентност и ефективност на секвенциалната терапия на инфeкцията с H.pylori



01/09/2018

Секвенциалната терапия е в състояние да доведе до ерадикация на инфекцията с Helicobacter pylori при >93% от пациентите, инфектирани с щам, развил резистентност към едно антибактериално средство, и при 83% от инфектираните с бактерии, които са резистентни и на clarithromycin, и на metronidazole (1).

Честотата на първична резистентност към clarithromycin, metronidazole и levofloxacin в изследвания район е била висока и е нараснала сигнификантно през периода 2001-2015 година, показаха резултатите от проведено в Италия проучване, публикувани в списание Alimentary Pharmacology and Therapeutics (1).

Откриването на Helicobacter pylori (H.pylori) доведе до революция в патофизиологичния и клиничния подход при заболяванията на горния гастроинтестинален тракт (ГИТ). Бактерията причинява пептични язви, мукоза асоциирана лимфоидна тъкан (MALT) лимфоми и стомашен карцином.

Стандартните терапии на инфекцията с H.pylori разчитат на антимикробни средства (amoxicillin, clarithromycin, metronidazole, levofloxacin или бисмутови соли) в комбинация с инхибитори на протонната помпа (PPI). Първичната резистентност може значително да наруши ефикасността на режимите за ерадикация, особено на терапията с макролиди (например clarithromycin).

Наскоро СЗО публикува първия по рода си списък на резистентни на антибиотици „приоритетни патогени“ – каталог на 12 семейства бактерии, които са най-голяма заплаха за човешкото здраве.

Налице са три степени на приоритет (критичен, висок и среден), като резистентният на clarithromycin H.pylori е разпределен в групата с висок приоритет, заедно с vancomycin-интермедиерен или резистентен и methicillin-резистентен Staphylococcus aureus.

Резистентността към флуорохинолони (като levofloxacin) също може да наруши ефикасността на ерадикационните режими.

Терапията на H.pylori се базира на антибактериални средства, които се използват и при други инфекциозни заболявания. Тъй като антибиотичната резистентност се развива постоянно, е задължително да се извършват периодични оценки на нейната честота, за да може да бъде предоставена актуална информация на лекарите за избора на най-подходящата терапия за техните условия.

Първоначално се смяташе, че секвенциалната терапия – ерадикационен режим, който е разработен и обстойно проучен в Италия, е по-ефективен при пациенти, инфектирани с резистентни на clarithromycin и/или metronidazole щамове, но този факт се подлага на съмнение от последващи публикации и мета-анализи.

Трябва да се отбележи, обаче, че броят на включените в публикуваните проучвания пациенти с резистентни щамове, е много малък.

Настоящето проучване има три цели: оценка на тенденциите в честотата на първична резистентност към три антибактериални средства (clarithromycin, metronidazole и levofloxacin), които най-често се използват в режимите за ерадикация, в хода на 5-годишен период; оценка на ефективността на секвенциалната терапия върху голям брой щамове, резистентни на clarithromycin и/или metronidazole, и включване на достатъчно пациенти в изпитването, за да може да се получи достоверна оценка на ефикасността на дадена терапия при болните, инфектирани с резистентни щамове.

През периода януари 2010-декември 2015, постъпилите в Университетската болница S. Orsola в Болоня пациенти за горна ендоскопия на ГИТ, които са имали нелекувана до момента инфекция с H. pylori, са поканени за участие в изследването.

На позитивните за H.pylori пациенти е предложена ерадикационна терапия с 10-дневен секвенциален режим (стандартна доза PPI + amoxicillin 1 g, и двете приемани два пъти дневно в продължение на пет дни, последвани от стандартна доза PPI, tinidazole 500 mg и clarithromycin 500 mg, всичките приложени два пъти на ден през следващите пет дни). Контролен преглед е проведен 4-6 седмици след приключване на терапията.

Преди ендоскопията, при всички пациенти е проведен 13C-урея дихателен тест. При хората с положителен резултат по време на самата гастроскопия са взети проби от антрума за микробиологично изследване и за определяне на чувствителността към антибиотици. От антрума е взета и втора проба за извършване на бърз уреазен тест.

Взети са и биопсии за хистологично изследване (две проби съответно от антрума и корпуса и една от малката кривина на стомаха). Стомашните или дуоденални ерозии са дефинирани като повърхностни нарушения на целостта на мукозата с диаметър /=5 mm. 13C-урея дихателният тест е използван за оценка на ерадикацията 4-6 седмици след приключване на терапията.

Оценени са 1682 пациенти с нелекувана преди това инфекция с H.pylori. 357 от тях не е могло да бъдат включени в анализа – 125 не са отговаряли на критериите за участие в изпитването, 79 са отказали да участват, а при 153 не са били налични проби за посявка. За анализ на първичния показател на проучването са останали 1325 пациенти.

Модели на чувствителност и резистентност в зависимост от изследваните антибактериални средства. Когато и трите антибактериални режима са разгледани заедно, се оказва, че само 39.1% от пациентите са чувствителни на всички изследвани медикаменти. При останалите 60.9% е била налице резистентност към едно, две или и трите лекарствени средства. 12.5% от участниците са били резистентни на всички антибиотици.

При разглеждане на данните за clarithromycin и metronidazole, се оказва, че 45% от щамовете са чувствителни и към двата медикамента. При останалите 55% е била налице резистентност към единия или към двата антибиотика. Резистентни и на clarithromycin, и на metronidazole, са били 22.6% от пациентите.

Модел на антибактериалнa чувствителност към clarithromycin. 59.2% от щамовете са били чувствителни, а 36.1% са били резистентни на clarithromycin. Дан-ните от мултивариантния регресионен анализ показват, че рискът за носителство на щамове, резистентни на clarithromycin, е нараснал сигнификантно с времето (OR 1.15; р<0.0001).

Модел на антимикробна чувствителност към metro-nidazole. 61.4% от щамовете са били чувствителни на metronidazole, а 38.6% са били резистентни. Резултатите от мултивариантния анализ показват, че рискът за носителство на щамове, резистентни на metronidazole, се е повишил значително с времето (OR 1.11; р=0.002). Освен това, рискът е бил асоцииран с женския пол, докато раждането и живот в Италия са били протективен фактор (OR 0.54).

Модел на антимикробна чувствителност към levofloxacin. 71.3% от бактериите са били чувствителни на levofloxacin, 28.7% са били резистентни. Аналогично на другите две антибактериални средства, мултивариантният анализ е показал, че вероятносттa за носителство на щамове, резистентни на levofloxacin, е нараснала сигнификантно в хода на времето (OR 1.16; р<0.0001).

Тенденции в антимикробната резистентност между 2001 и 2015 година

Статистическо значимото нарастване на степените на резистентност към всички изследвани антибактериални средства, проучени през периода 2010-2015, е потвърдено и от ретроспективния анализ на данните от клиничния център, където е проведено проучването, който бе публикуван по-рано.

С течение на времето е установено сигнификантно нарастване на първичната резистентност към clarithromycin (Chi2 тест за тенденция: р<0.0001), metronidazole (Chi2 тест за тенденция: р<0.0091) и levofloxacin (Chi2 тест за тенденция: р<0.0019).

Честота на ерадикация при проследените пациенти

От 1325 оценени пациенти, 1185 са получили секвенциална терапия. 65 за загубени от проследяване, като за крайния анализ са останали 1120 участници. Цялостните честоти на ерадикация, според два вида анализи (intention-to-treat и per protocol), са били съответно 91.1 и 93.7%.

Когато чувствителността към clarithromycin и metronidazole е взета предвид, честотата на постигане на ерадикация при болните, инфектирани с щамове, чувствителни и на двете антибактериални средства (n=527), е била 97.3%, докато при резистентните на clarithromycin и чувствителните на metronidazole (n=151) тя е била 93.4%.

Аналогично, честотата на ерадикация е била 96.1% при носителите на щамове, резистентни на metronidazole, но чувствителни към clarithromycin (n=152). Обратно, само при 83.1% от пациентите, инфектирани с резистентни и на clarithromycin, и на metronidazole, бактерии (n=236) е постигната ерадикация.

При участниците, инфектирани с щамове с интермедиерна чувствителност към clarithromycin и чувствителни на metronidazole (n=35), както и с такива с интермедиерна чувствителност към clarithromycin и резистентни на metronidazole (n=19), честотите на ерадикация са били съответно 94.3 и 100%.

Резултатите от bootstrap анализа показват, че колкото е по-висока честотата на постигане на ерадикация при пациентската популация, толкова е по-нисък минималният брой на щамовете, които е необходимо да бъдат оценени.

За терапии, при които честотата на ерадикация варира межу 75 и 85%, би могло да се изчисли, че е необходимо анализиране на данните на 98 до 144 пациенти, за да се получи достоверна и последователна оценка на честотата на ликвидиране на инфекцията.

Обсъждане

Има няколко фактора, които могат да окажат влияние върху ефикасността на терапията на инфекцията с H. pylori. Въпреки че лекарственото средство, дозата, формулата на приложение, изборът на медикамент, повишаващ стомашното pH, и продължителността на лечение са важни фактори, резистентността към антибактериални средства остава от критично значение и е в най-голяма степен отговорна за понижаващите се честоти на ерадикация.

Когато трите антибактериални медикамента (clarithromycin, metronidazole и levofloxacin), които най-често се използват в режимите за ерадикация, са разгледани заедно, се оказва, че повече от 60% от щамовете са били резистентни на поне един от тях. При оценка само на clarithromycin и metronidazole, 55% от щамовете са показали резистентност на поне един от тях.

Освен това, честотата на първична резистентност към clarithromycin, metronidazole и levofloxacin се е увеличила значително през периода 2001-2015 година. Tова повишение е потвърдено и от ретроспективен анализ на публикувани по-рано данни от същите автори.

Промените в честотата на първичната резистентност зависят главно от приема на антибиотици в дадена географска област. Резултатите от проведено в Северна Америка мултицентърно изследване показаха резистентност от 10.2% за clarithromycin и от 29.1% за metronidazole.

В допълнително крос-секционно изпитване (включващо почти 90.2% мъже) е установено, че резистентността към clarithromycin е 16.4%, към metronidazole – 20.3% и към levofloxacin – 31.3%. Според системен преглед, в Южна Америка тези проценти са съответно 12, 53 и 15%.

В Япония се съобщава за нарастване на резистентността към clarithromycin от 18.9 на 27.7% през периода между 2002 и 2005 година, докато резистентността към metronidazole е останала относително постоянна (3.3 до 5.3%).

В Европа са установени следните честоти на резистентност: 17.5% за clarithromycin, 14.1% за levofloxacin и 34.9% за metronidazole. Резистентността към clarithromycin и levofloxacin е сигнификантно по-висока в Южна, в сравнение със Северна Европа.

Установените в представеното проучване степени на резистентност към clarithromycin и levofloxacin са по-високи от регистрираните за Европа. Но дан-

ните в настоящето изследване са получени само от един третичен център, докато тези в европейското проучване идват от различни центрове в няколко държави. Освен това, е възможно приемът на clarithromycin и levofloxacin по повод на инфекциозни заболявания да бъде висок в Италия.

Например, данните от рандомизирано контролирано проучване, проведено в Южна Италия през периода 2008-2009 година, показват, че честотата на първична резистентност към levofloxacin е 3.7%.

През 2007 година, обаче, в Северна Италия е установена честота на първична резистентност към levofloxacin от 16.2%, което поставя въпроса за евентуалното наличие на градиент юг-север. Има поне три важни последствия от тези резултати:

1. Тъй като всички режими за ерадикация са базирани на антимикробни средства, които се използват и за други инфекциозни заболявания, е необходимо регионалните здравни власти да провеждат редовно мониториране на първичната резистентност на H. pylori (както и на други микроорганизми).

Tова би довело до подобряване на използването на подходящи антибактериални средства, а също така представлява индиректен индикатор за тяхната употреба (или свръхупотреба) в популацията.

2. Високата честота на първична резистентност към levofloxacin, установена в района на провеждане на изпитването, показва, че който и да било, базиран на levofloxacin, режим (троен или четворен) трябва да се използва с повишена предпазливост.

3. Проучванията, оценяващи ефикасността на даден режим за ерадикация на H. pylori, особено при нелекувани преди това пациенти, трябва винаги да включват определяне на чувствителността. Този подход се промотира от 2001 година насам.

Данните за ефикасността на терапевтичните режими без изследване на чувствителността не позволяват резултатите да се разглеждат в правилната перспектива: различните терапии могат да водят до различни резултати в отделните райони поради различните честоти на резистентност.

Другата цел на изследването е била да се оцени ефикасността на секвенциалната терапия при пациенти, инфектирани с щамове, резистентни на clarithromycin и/или metronidazole.

Получените резултати показват, че този режим е високо ефикасен при инфекции с бактерии, които са резистентни на clarithromycin и чувствителни на metronidazole, както и чувствителни на clarithromycin и резистентни на metronidazole, с честота на ерадикация над предложената гранична стойност от >/=90%.

Ефикасността на секвенциалната терапия при инфектираните с бактерии, които са резистентни и на clarithromycin, и на metronidazole, е била субоптимална (83.1%).

Тази честота на ерадикация, обаче, е сходна на докладваната в наскоро публикуван консенсусен документ за несъдържаща бисмутови соли четворна терапия при същите клинични условия.

Проведено през последните години европейско рандомизирано контролирано проучване, в което пациентите са приемали капсула, съдържаща bismuth subcitrate, metronidazole tetracycline, заедно с omeprazole, съобщава за степени на ерадикация, много по-високи от предложената гранична стойност от >/=90%, при пациентите, инфектирани с щамове с двойна резистентност.

Въпреки че според съвременните препоръки този режим на ерадикация се препоръчва като първа линия на терапия при тези пациенти, са необходими проучвания с достатъчно голям брой резистентни щамове, за да може да се потвърди, че този подход е оптималната стратегия за ерадикация на инфекцията с H. pylori при тези предизвикателни клинични условия.

Основното предимство на проучването е големият брой на резистентни щамове, които са анализирани. При малък брой проби преместването само на един пациент от популацията с ерадикирана инфекция към тази, при която инфекцията не е ликвидирана, ще повлияе на честотата на ефективна ерадикация с поне 10% – повече от достатъчно, за да окаже ефект върху клиничните заключения. (ЗВ)

Използван източник:

1. Gatta L., Scarpignato C., Fiorini G. et al. Impact of primary antibiotic resistance on the effectiveness of sequential therapy for Helicobacter Pylori infection: Lessons from a 5-year study on a large number of strains. Aliment Pharmacol Ther. 2018;47(9):1261-1269 https://www.medscape.com/viewarticle/895482