Новини от ЕМА



01/09/2018

Нови медикаменти

Европейската лекарствена агенция (ЕМА, http://www.ema.europa.eu) одобри за приложение следните медикаменти:

– Aimovig (erenumab) на Novartis Europharm – хуманизирано моноклонално антитяло за превенция на мигрена. Медикаментът е първи представител на нов клас лекарства, които действат чрез блокиране на активността на калцитонин генно-свързания пептид (CGRP), участващ в мигренозните пристъпи. Точните причини за мигрената не са ясни, но се предполага, че се дължи на нервномускулни нарушения в мозъка и кръвоносните съдове на главата.

– Tegsedi (inotersen) на IONIS за лечение на стадий 1 и стадий 2 на полиневропатия при болни с наследствена транстиретин амилоидоза (hATTR). Заболяването се дължи на дефектен и лесно разградим кръвен протеин (транстиретин), който формира фиброзни субстанции (амилоид) в периферната нервна система и вътрешните органи, което нарушава тяхната функция. Inotersen е къс сегмент на ДНК, който се свързва с генетичния материал на клетките, блокира продукцията на транстиретин и намалява формирането на амилоид.

– Trazimera (trastuzumab) на Pfizer и Herzuma (trastuzumab) на Mundipharma за лечение на HER2 (+) ранен и метастатичен рак на гърдата, както и на метастатичен рак на стомаха. Медикаментите са биоподобни аналози на Herceptin (trastuzumab), разработен от Genentech и маркетиран от Roche, който за 2016 достигна годишни продажби от $6.8 милиарда. Биоподобните медикаменти са значително по-евтини от оригиналните продукти, което е свързано с намаление на разходите на здравните системи.

– Halimatoz, Hefya и Hyrimoz (и трите съдържащи adalimumab) на Sandoz (поделение на Novartis) ще се прилагат при някои възпалителни и автоимунни заболявания. Активната им субстанция е инхибитор на тумор некротизиращия фактор алфа (TNFalpha), който блокира взаимодействието му с р55 и р75 клетъчните TNF рецептори.

Освен това, adalimumab модулира биологичните отговори, които се индуцират или регулират от TNFalpha, включително промени в нивата на адхезионните молекули, отговорни за левкоцитната миграция (ELAM-1, VCAM-1 и ICAM-1). Трите медикамента са биоподобни аналози на референтния продукт Humira (adalimumab) на AbbVie, който бе одобрен за приложение в Европа през 2003.

– Zessly (infliximab) на Sandoz за лечение на ревматоиден артрит, болест на Crohn, улцерозен колит, анкилозиращ спондилит, псориатричен артрит и плакатен псориазис. Медикаментът е биоподобен аналог на Remicade (infliximab) на Merck и е блокер на TNFalpha.

– Juluca (dolutegravir/rilpivirine) на ViiV и Janssen е първата двойна комбинация за лечение на някои пациенти с HIV инфекция. Dolutegravir инхибира HIV интегразата чрез свързване с активния й център и блокира на етапа на трансфер на веригата при интегрирането на ретровирусната ДНК, което е основно за цикъла на репликация на HIV. Rilpivirine е не-нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза.

Медикаментът се прилага веднъж дневно за лечение на болни с HIV-1 инфекция, които са вирулогично супресирани за поне шест месеца, без анамнеза за вирулогичен неуспех или суспектна резистентност към не-нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза или интегразни инхибитори.

Резултатите от проучванията SWORD показаха, че Juluca е не по-малко ефективен от традиционните режими с три или четири медикаменти за поддържането на вирусна супресия за период от 48 седмици при HIV-позитивни възрастни. Най-честите нежелани странични ефекти от терапията (>5%) са: назофарингит; главоболие; диария; инфекции на горните дихателни пътища.

– Rxulti (brexpiprazole) на Otsuka Pharmaceuticals за лечение на шизофрения при възрастни пациенти. Активната субстанция на медикамента е антипсихотик, който се свързва основно с допамин D2 рецепторите, серотонин 5-HT1A и 5HT2A рецепторите и норадренергичните алфа1В/2С рецепторите.

– Myalepta (metreleptin) на Aegerion Pharmaceuticals за лечение на дефицит на лептин при пациенти с генерализирана или парциална липодистрофия, която често е свързана с тежки метаболитни нарушения, включително с хипертриглицеридемия, инсулинова резистентност и/или диабет тип 2. Metreleptin е рекомбинантен аналог на човешкия лептин, който се свързва с рецепторите за лептин и намалява кумулацията на мазнини в различните тъкани.

Предимство на медикамента са и възможностите му да редуцира нивата на гликирания хемоглобин и триглицеридите при пациенти с липодистрофия. Най-честите нежелани странични ефекти от терапията са: хипогликемия, загуба на телесно тегло, реакции на мястото на инжектиране и формирането на неутрализращи антитела.

– Cablivi (caplacizumab) на Ablynx NV за лечение на възрастни пациенти с епизоди на придобита тромботична тромбоцитопенична пурпура, в комбинация с плазмаобмен и имуносупресия.

Активната субстанция на медикамента е хуманизирано бивалентно нанотяло, което инхибира медиираната от фактора на von Willebrand тромбоцитна адхезия. Най-честите нежелани странични ефекти са: кървене, пирексия, отпадналост, главоболие, уртикария, реакция на мястото на инжектиране, миалгия.

– Mepsevii (vestronidase alfa) на Ultragenyx за терапия на не-неврологични прояви на мукополизахаридоза тип VII. Активната субстанция на медикамента е рекомбинантна форма на човешка бета-глюкуронидаза, която спомага за разграждането на глюкозоаминогликамите и по този начин предотвратява тяхното натрупване в тъканите на организма. Най-честите му нежелани странични ефекти са: анафилактоидни реакции; уртикария; оток на мястото на инфузията.

– Veyvondi (vonicog alfa) на Baxalta Innovations за лечение на възрастни над 18-годишна възраст с болест на von Willebrand, когато самостоятелната терапия с desmopressin е неефективна или не е индицирана.

Активната субстанция на медикамента е рекомбинантен човешки фактор на von Willebrand, който медиира адхезията на тромбоцитите към ендотела на мястото на увреждане на кръвоносния съд.

Veyvondi не трябва да се използва за лечение на хемофилия А. Най-честите нежелани странични ефекти от терапията са: световъртеж; тремор; тахикардия; дълбока венозна тромбоза; хипертония; топли вълни; гадене; повръщане.

– Vyxeos (daunorubicin/cytarabine) на Jazz Pharmaceuticals за лечение на възрастни пациенти с новодиагностицирана, свързана с терапия, остра миелоидна левкемия (AML) или AML с миелодиспластично-свързани промени.

Фиксираната комбинация съдържа антинеопластични агенти, които инхибират активността на топоизомераза II. Предимството на медикамента е подобрената преживяемост в сравнение със стандартната комбинация от daunorubicin и cytarabine при болни с високорискова AML.

Най-честите нежелани странични ефекти от приложението на медикамента са: реакции на свръхчувствителност; фебрилна неутропения; отоци; диария и колит; мукозит; отпадналост; мускуло-скелетни болки; болки в корема; намален апетит; кашлица; главоболие.

– Duzallo (lesinurad/allopurinol) на Gruenenthal за лечение на възрастни пациенти с подагра, които не могат да постигнат прицелните нива на серумна пикочна киселина на адекватна дозировка allopurinol.

Lezinurad е селективен инхибитор на транспортер 1 на пикочната киселина, който намалява плазмените й нива чрез повишена уринна екскреция; allopurinol намалява продукцията на пикочна киселина чрез инхибиране на ксантин оксидазата.

Най-честите нежелани странични ефекти на фиксираната комбинация са: грипоподобни симптоми; гастроезофагеален рефлукс; главоболие; повишение на серумния креатинин.

ЕМА одобри първата CAR-T терапия в Европа

Kymriah (tisagenlecleucel) и Yescarta (axicabtagene ciloleucel) са първите два медикамента – химерни антиген рецепторни (CAR) T-клетки, регистрирани в Европейския съюз (1). Те са ново поколение персонализирана противоракова имунотерапия, базирана на събиране и модифициране на имунни клетки от пациента, за лечение на злокачествено заболяване.

Kymriah е регистрирана за терапия на остра лимфобластна левкемия (АLL) при деца и млади възрастни (до 25 години), а Yescarta – при възрастни пациенти с рефрактерен или рецидивирал дифузен голям B-клетъчен лимфом (DLBCL) и първичен медиастинален голям В-клетъчен лимфом (PMBCL), след две или повече линии системна терапия.

Основен проблем, свързан с безопасността на CAR-T терапията, е синдромът на освобождаване на цитокини (CRS), който е системен отговор към активиране и пролиферация на CAR-T клетките и се изразява с фебрилитет, грипоподобни симптоми и неврологична токсичност. CRS може да се лекува успешно с RoActemra (tocilizumab).

Разширени индикации за приложение

– Repatha (evolocumab) на Amgen е с разширена индикация за приложение, която включва намаление на сърдечносъдовия риск при възрастни пациенти с доказано атеросклеротично сърдечносъдово заболяване. Този ефект се дължи на намаление на липопротеините с ниска плътност (LDL-C), успоредно с корекцията на други рискови фактори.

Решението на регулаторния орган е базирано на данни за сърдечносъдовия изход при 27 564 пациенти, включени в проучването FOURIER, които показват, че evolucumab намалява риска за миокарден инфаркт (с 27%), инсулт (с 21%) и необходимостта за коронарна реваскуларизация (с 22%) при болни с доказано сърдечносъдово заболяване.

– Lynpraza (olaparib) на AstraZeneca е с одобрена таблетна лекарствена форма и нов дозировъчен режим при широк кръг пациентки с овариален карцином. Медикаментът се прилага като поддържаща терапия при болни с рецидивирал, високостепенен карцином на яйчниците, маточните тръби и перитонеума, които са имали пълен или частичен отговор на базирана на препарати на платината химиотерапия, независимо от BRCA статуса. Новият дозировъчен режим намалява приема от осем капсули два пъти дневно на две таблетки два пъти дневно с или без храна.

Одобрението на регулаторния орган е базирано на резултатите от две рандомизирани проучвания (SOLO-2 и STUDY 19), които показаха, че терапията с медикамента намалява риска за прогресия или фатален изход със 70 и 65% съответно, в сравнение с плацебо.

– Cabometryx (cabozantinib) на Ipsen/Exelixis ще се прилага и като първа линия терапия при възрастни пациенти с напреднал бъбречно клетъчен карцином (RCC). Одобрението на регулаторния орган е базирано на положителни резултати от проучването CABOSUN.

Медикаментът удължава с 52% преживяемостта без прогресия на заболяването при болни с интермедиерен или висок риск, които към момента не са получавали терапия, в сравнение със Sutent (sunitinib) на Pfizer (8.6 срещу 5.3 месеца). Cabozantinib първоначално е одобрен в Европа при пациенти с карцином на бъбреците и напреднало заболяване, след първоначално приложение на VEGF-терапия.

– Tagrisso (osimertinib) на AstraZeneca ще се използва и като първа линия терапия за лечение на недребноклетъчен рак на белите дробове (NSCLC) с EGFR-мутация. Одобрението на регулаторния орган е базирано на резултатите от фаза 3 клиничното проучване FLAURA, които показаха удължен период без прогресия на заболяването в сравнение със стандартната терапия с тирозин-киназни инхибитори (TKIs) (18.9 срещу 10.2 месеца), като в същото време е налице и по-висока честота на отговор към терапията (80 срещу 76%).

Предимствата на медикамента са регистрирани при всички подгрупи пациенти, включително такива с или без данни за метастази в ЦНС. Междинни резултати показаха намаление (макар и несигнификантно) на риска за фатален изход.

– Xeljanz (tofacitinib citrate) на Pfizer ще се прилага в дозировка 5 mg два пъти дневно в комбинация с methotrexate за лечение на активен псориатричен артрит при възрастни пациенти, които не се повлияват или не толерират предходна модифицираща заболяването антиревматична терапия (DMARD). Медикаментът е първият перорален инхибитор на Janus киназата (JAK), който е одобрен в Европа за тази индикация.

Одобрението на регулаторния орган е базирано на положителните резултати от фаза 3 клиничното проучване OPAL, които показват статистически значимо подобрение в показателя ACR20 спрямо изходните стойности при 50% срещу 20% в контролната плацебо група. Първоначално Xeljanz бе регистриран през миналата година за лечение на ревматоиден артрит.

– Cimzia (certolizumab pegol) на UCB е с разширени индикации, позволяващи приложението му при възрастни пациенти с умерено и тежко изразен плакатен псориазис, които са кандидати за системна терапия.

Решението на ЕМА е базирано на положителните резултати от три клинични проучвания (CIMPASI, CIMPASI-1 и CIMPASI-2), които доказват клиничната ефикасност и безопасност на медикамента, както и статистически значимите му предимства по отношение на всички показатели за краен изход, в сравнение с плацебо, за период от 48 седмици. В Европа, Cimzia е одобрен за лечение на ревматоиден артрит, активен псориатричен артрит и аксиален спондилартрит.

Лекарствена безопасност

1. Tivicay (dolutegravir), прилаган за лечение на HIV, е свързан с повишен риск за вродени дефекти на новороденото (2). Данните са от проучване върху 11 558 жени инфектирани с HIV, което установи 0.9% (4 от 426) случая на spina bifida при новородени от майки, които по време на бременността са получавали медикамента, в сравнение с 0.1% (14 от 11 173) при бременни, които са лекувани с друга терапия за HIV.

ЕМА препоръча dolutegravir да не се предписва при жени в детеродна възраст, които се опитват да забременеят. При започване на терапия с медикамента е необходимо да се изключи бременност. При установяване на бременност в първи триместър при жени на терапия с dolutegravir, е необходимо да се премине на подходяща алтернативна терапия.

2. Zinbryta (daclizumab beta) не трябва да се прилага за лечение на множествена склероза, поради рисковете за тежки и потенциално фатални имунни реакции, засягащи мозъка, черния дроб и други органи, е заключението на ЕМА (3). Тъй като тези усложнения могат да се развият до няколко месеца след спирането на терапията, лекуващите лекари трябва да продължат да наблюдават болните и след спирането й.

Регулаторният орган изиска медикамента да бъде изтеглен от болници и аптеки. Zinbryta е регистриран в Европа през 2016 за лечение на релапсни форми на множествена склероза. Към момента, с медикамента са лекувани над 10 000 пациенти, по-голямата част от които в Германия.

3. Esmya (ulipristal acetate) да не се използва при жени с чернодробни проблеми, а когато се прилага е необходимо редовното проследяване на чернодробните показатели (4, 5). Решението на регулаторния орган е след извършен обзор на наличните данни, поради осем съобщения за тежки чернодробни увреждания при прием на медикамента.

Esmya бе одобрен през 2012 в Европа за лечение на умерени и тежки симптоми при маточни фиброиди при жени, които не са в менопауза. Активната субстанция на медикамента действа чрез блокиране на рецепторите на прогестерона, като по този начин намалява обема на фиброидите.

При започването на всеки курс на лечение е необходимо да се направят чернодробни функционални тестове. Медикаментът не трябва да се предписва, ако те са над два пъти над горната граница на нормата. Тези тестове трябва да се провеждат веднъж месечно по време на първите два курса на лечение и 2-4 седмици след преустановяване на приема.

Ако резултатите са над три пъти над горната граница на нормата, лечението трябва да се преустанови, а пациентката да се проследи внимателно за белези за чернодробно увреждане (лесна умора, иктер, потъмняване на урината, гадене и повръщане).

Ulipristal acetate е активна субстанция и на медикамента са спешна контрацепция ellaOne, който се прилага еднократно. Към момента няма съобщения за чернодробни проблеми при използването му за тази индикация.

4. ЕМА ограничи приложението на Keytruda (pembrolizumab) и Tecentriq (atezolizumab) при карцином на пикочния мехур (6). Решението на регулаторния орган е базирано на ранните данни от две клинични проучвания, които показаха намалена преживяемост в сравнение с химиотерапия, когато медикаментите се прилагат като първа линия терапия за локално авансирал или метастатичен уротелиален карцином (карцином на пикочния мехур и уринарния тракт) с ниска експресия на PD-L1.

Keytruda и Tecentriq трябва да се използват като първа линия терапия за уротелиален карцином само при пациенти с високи нива на PD-L1. Няма промяна по отношение на приложението им при болни с уротелиален карцином, които са преминали химиотерапия или при пациенти с други злокачествени заболявания, за които двата медикамента са индицирани.

5. Хинолоновите и флуорхинолоновите антибиотици бяха обект на обсъждане по отношение на безопасността (7). Като част от дискусията бяха разгледани случаи на тежки странични ефекти, засягащи мускулите, ставите и нервната система. Разгледани са мерки, които да гарантират безопасното приложение на тези групи антибиотици, като окончателното решение на ЕМА ще бъде публикувано в близко бъдеще. (ИТ)

Използвани източници:

1. First two CAR-T cell medicines recommended for approval in the European Union Development of Kymriah and Yescarta supported through PRIME http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/06/WC500251219.pdf

2. New study suggests risk of birth defects in babies born to women on HIV medicine dolutegravir http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/05/news_detail_002956.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

3. EMA review of Zinbryta confirms medicine’s risks outweigh its benefits http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/05/news_detail_002955.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

4. PRAC recommends new measures to minimise risk of rare but serious liver injury with Esmya for fibroids http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/news/2018/05/news_detail_002957.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c1

5. Esmya: new measures to minimise risk of rare but serious liver injury http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/06/WC500249908.pdf

6. EMA restricts use of Keytruda and Tecentriq in bladder cancer http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2018/05/WC500249798.pdf

7. PRAC held public hearing on quinolone and fluoroquinolone antibiotics http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Agenda/2018/06/WC500250486.pdf