Лечението на рака на простатата – утвърдени стандарти и нови предизвикателства



01/09/2018

Д-р Желязко Арабаджиев, д-р Таня Златанова, д-р Красимир Орешков,

Отделение по медицинска онкология

Аджибадем СитиКлиник Болница Токуда – София

Простатният карцином (ПК) е петата най-честа причина за смърт при мъжете в света (Световна здравна организация, 2016).

В България ПК е на второ място след рака на белия дроб и представлява 17.0% от всички злокачествени заболявания, според Националния раков регистър за 2013 година.

За последните 30 години у нас честотата на това заболяване е нараснала от 9/100 000 за 1981 на 21.73/100 000 за 2013 година. През 2013 г. се наблюдава рязък скок на заболеваемостта, най-вероятно дължащ се на подобрена диагностика.

Епидемиология

Ракът на простатата се установява предимно при мъже над 50-годишна възраст (6 от всеки 10 случая са диагностицирани във възрастовата група над 65 години).

При повечето случаи ПК се развива с много бавни темпове. В действителност много мъже с това злокачествено заболяване никога не разбират, че го имат.

Ранният ПК е ограничен в простатната жлеза и по-голямата част от пациентите могат да живеят в продължение на години без никакви индикации за проблема. Патоанатомични данни показват, че 70% от мъжете над 80 години имат хистологични свидетелства за ПК.

Въпреки увеличаващата се заболеваемост, само 9500 смъртни случая на година се дължат на ПК във Великобритания например, като много мъже с тази диагноза умират поради други причини (1).

Простатният карцином:

– е рядък при мъже <50 години

– 85% от случаите се диагностицират на възраст 65 години или повече

Етиология и патогенеза

– Патогенезата е ясно андрогенно зависима, като мъжете, които са кастрирани или развили хипопитуитаризъм преди 40-годишна възраст, рядко развиват този злокачествен тумор

– Възрастта е най-важният рисков фактор

– 5-10% от случаите са свързани с наследяване на ген на податливост, в частност случаите, които се появяват в по-ранна възраст

– Понастоящем единствените идентифицирани гени включват BRCA1 и 2, но те не са причинителите на по-голямата част от случаите с фамилна история

– Анализ на свързаността предполага, че има локус на наследствен ПК в хромозома 1q 24-25

– Афро-американците имат 60% увеличена заболеваемост, често с лоша прогноза, в сравнение с мъжете от европеиден произход; ПК се среща рядко при мъжка популация от азиатски произход

– Диетичните фактори могат да обяснят частично расовите различия

Патология

95% от ПК са аденокарциноми; рядко се наблюдават невроендокринни и преходноклетъчни карциноми; 70% от туморите се появяват в периферната зона на жлезата, като много от тях са мултифокални.

Естествената история на заболяването е свързана добре с хистологичните му степени, които се изчисляват съгласно оценката на Gleason.

Ракът с ниска степен (Gleason 6) обикновено е малък и расте бавно, ограничен е в простатната жлеза.

Ракът с висока степен (Gleason 8-10) расте по-бързо и често излиза извън простатната капсула, може директно да инфилтрира съседни органи (семенните торбички, пикочния мехур, ректума), като често се разпространява рано в регионалните лимфни възли и посредством съдова инвазия обикновено метастазира в костите, но също така и в белите дробове и черния дроб.

Профилактични прегледи

Благодарение на развитието на анализи за оценка на серумен простатно специфичен антиген (PSA) за диагностициране на заболявания на простатата, ПК все по-често се диагностицира в ранен стадий.

Въпреки че масовите профилактични прегледи на мъжката популация не се препоръчват, тестовете за измерване на PSA се препоръчват за всички мъже със симптоми на долния уринарен тракт и също така се извършват често като част от общите здравни прегледи в първичната грижа. В резултат от това, все повече пациенти сега се диагностицират с асимптомно заболяване в ранен стадий.

PSA

Измерването на серумния PSA има ограничения като тест за ПК. Традиционно PSA >4 mcg/l се разглежда като показание за простатна биопсия. Въпреки това:

– нормалното количество PSA се увеличава с възрастта

– някои центрове са приели следните гранични нива за насочване на избрани пациенти за простатна биопсия:

– 6.5 mcg/l, възраст >70 години

– 4.5 mcg/l, възраст 60-70 години

– 3.5 mcg/l, възраст 50-60 години

– 2.5 mcg/l, възраст 40-50 години

– PSA може да бъде увеличен и без наличието на рак на простатата, например при доброкачествена простатна хиперплазия, простатит

– при 1 от 4 мъже с PSA >4 mcg/l се установява ПК след извършване на биопсия

– около една трета от случаите с ПК имат PSA <4 mcg/l

– специфичността, но не и чувствителността могат да бъдат подобрени с измерване на свободен или общ PSA, или двете заедно

– резултатите от цифровия ректален преглед са важни – 40% от мъжете с палпируеми аномалии имат тумор

– високите нива на PSA (>20 mcg/l) съответстват добре на стадия на тумора и степента му

За определяне на стадия на тумора се използва системата TNM:

Т- тумор

Т0 – липсва първичен тумор

Тx – клинично неустановим тумор

Т1а – инцидентно открит тумор при трансуретрална резекция на простатата (ТУРП) <5% от резецираната тъкан

Т1b – инцидентно открит при ТУРП в >5% от резецираната тъкан

Т1c – тумор, доказан след аспирационна биопсия при завишен PSA

T2 – ограничен в простатата тумор

Т2a – туморът обхваща половината лоб или по-малко

Т2b – туморът обхваща повече от половината лоб, но не и двата

Т2c – туморът обхваща и двата лоба

Т3 – туморът преминава през простатната капсула

Т3а – едностранно или двустранно преминаване през капсулата

Т3b – туморът инфилтрира семенните мехурчета

Т4 – туморът инфилтрира съседни структури, освен семенните мехурчета

Т4а – туморът инфилтрира мехурна шийка и/или външен сфинктер и/или ректум

Т4b – туморът инфилтрира стената на таза

N – nodulus (лимфен възел)

N1- единични метастази <2 см

N2 – единични метастаза >2 см, но <5 см

N3 – метастази >5 см

М – метастази

М0 – няма далечни метастази

М1 – има далечни метастази

Изследвания

Пациенти със симптоми в долния уринарен тракт трябва да бъдат подложени на дигитален ректален преглед (ректално туширане) и PSA тест. Задължително PSA измерването трябва да стане преди ректалното туширане. В противен случай, могат да се отчетат фалшиво повишени нива на маркера, причинени от травма на жлезата.

Всички пациенти с изследван PSA трябва бъдат информирани, че:

– с този тест могат да се идентифицират 5% от случаите с ПК на възраст 50-65 години, като 25% от случаите няма да бъдат открити

– биопсия и по-нататъшно лечение при установяване на ПК носят риск за свързана заболеваемост, без гаранция за подобрена продължителност на живота

Асимптоматични пациенти с висок PSA също трябва да бъдат прегледани с дигитален ректален преглед (40% от палпируемите възли са злокачествени).

Трансректален ултразвук и простатна биопсия са необходими при пациенти с PSA >4 mcg/l или съответното количество според възрастта и при пациенти с нормален PSA, но наличие на палпируема аномалия в жлезата.

До четири прободни биопсии се вземат от всеки дял, с антибиотично покритие. Обемът на простатата се измерва с ултразвук, съответните симптоми се записват например с помощта на въпросника на международната прогностична точкова система (IPSS – International Prostate Symptom Score). Потокът на урината също може да бъде изследван.

При пациенти с ПК, доказан с биопсия, по-нататъшните изследвания зависят от стадия, степента, PSA и планираното лечение.

Магнитно резонансна томография (МРТ) на простатата и таза дават най-точната оценка за размера на локо-регионалния тумор при пациенти, които се разглеждат за хирургия или радиотерапия.

Целотелесно костно изследване чрез цялостна костна сцинтиграфия (ЦКС) или още по-информативното изследване SPECT-CT (еднофотонна позитронноемисионна компютърна томография със скенер) се изисква само за Т3-4 тумори, Gleason 8-10, PSA >15 mcg/l или пациенти със симптоми/признаци/биохимични свидетелства за наличие на костни метастази.

Симптоми и признаци

Около 50% от пациентите са асимптоматични, с повишен PSA. Обикновени симптоми са например често и трудно уриниране, никтурия, слаб поток, задържане, кръв в урината. Тези симптоми често се дължат на едновременно наличие на доброкачествена простатна хиперплазия.

Симптомите могат да бъдат оценени с помощта на IPSS.

Локално напреднало заболяване може да причини:

– импотентност поради инфилтрация в невросъдовия сноп

– хемоспермия

– уринарна обструкция и бъбречна недостатъчност

– ректални симптоми, например тенезъм, кървене

– разпространение в лимфните възли с лимфедем на крака и гениталиите

– костни метастази с болка, фрактура, компресия на нервни корени или гръбначен мозък, или злокачествена хиперкалциемия

– рядко метастази в черен дроб, плевра или бели дробове

Клинични стадии на заболяването

Заболяването може да бъде разделено на два стадия в развитието си:

– хормонално чувствително (кастрационно зависимо)

– кастрационно независимо (КРПК – кастрация резистентен простатен карцином; CRPC – castrate resistant prostate cancer)

Хормонално чувствителният ПК може да бъде диагностициран в ранен стадий и локализиран, като след проведено радикално лечение може да се наблюдава биохимичен рецидив, без наличие на метастази. Хормонално чувствителният рак на простатата може да бъде диагностициран в стадий на метастазиране, при който се провежда ендокринна терапия.

В зависимост от наличието или липсата на метастази, кастрационно резистентното заболяване може да бъде:

– без метастази

– метастатично, без симптоматика (включително олигометастатично), нелекувано с химиотерапия

– метастатично, със симптоматика, нелекувано с химиотерапия

– метастатично, след лечение с химиотерапия

Локализиран ранен ПК

За пациенти, диагностицирани с рак на простатата в ранен стадий, могат да бъдат разгледани няколко варианта за лечение. Изборът на най-подходящото решение зависи от:

– очакваната продължителност на живота, като се взема предвид възрастта и съпътстващите заболявания

– прогнозираната естествена история на рака на простатата, определена от стадия, PSA и резултата на Gleason

– предпочитанията на пациента, често след обсъждане на вероятната токсичност на лечението

Стратифициране на риска при локализиран рак на простатата

Заболяването често се категоризира като:

– нисък риск – Т1-2а и PSA <10 mcg/l и Gleason 6

– среден риск – Т2b-c или PSA 10-20 mcg/l, или Gleason 7

– висок риск – Т3-4 или PSA >20 mcg/l, или Gleason 8-10

Радикална простатектомия

За пациенти <70 години, без значителна съпътстваща патология и заболяване с нисък до среден риск, радикалната хирургия води до отлична преживяемост. Подходът може да бъде ретропубичен или перинеален, като първият позволява вземане на проба от тазовите лимфни възли.

Като алтернатива, първоначалното вземане на проба от лимфни възли може да бъде извършено лапароскопски, като се избягва голяма хирургична интервенция (радикална простатектомия) при пациенти с положителни лимфни възли.

Следоперативните проблеми са намалени с подобрения в хирургичната техника, но могат да включват:

– изпускане на урина, рядко (около 5%) остава след шест месеца

– импотентност – неизбежна след простатектомия в миналото, сега може да бъде предотвратена при 50% с нерво-запазващи процедури

След простатектомия, PSA трябва да спадне бързо до <0.1 mcg/l.

Пациенти с положителни граници на изрязване с бавно покачващи се нива на PSA могат да имат полза от следоперативна радиотерапия на простатната ямка.

Ролята на адювантната хормонална терапия при такива пациенти се изследва – клинично изпитване RADICALS (радиотерапия и андрогенна депривация в комбинация след локална хирургия) с възложител MRC (Medical Rersearch Council).

Все по-често радикалната простатектомия се извършва лапароскопски с отлични резултати.

Лапароскопската радикална простатектомия, извършена от опитен специалист (има категорично натрупване на знания в тази област), дава също толкова добра функционалност и онкологични резултати, както и откритата процедура, с по-бързо възстановяване.

Предимствата за роботизираната хирургия на простатата са неясни, въпреки че тя вече се провежда в редица специализирани центрове.

Радикална радиотерапия (лъчелечение)

При пациенти с нисък, среден или висок риск, когато метастазното заболяване е изключено посредством изотопен костен скенер (ЦКС или SPECT-CT) и МРТ или КТ на таза и ретроперитонеални лимфни възли, радикалната радиотерапия дава алтернатива за излекуваща терапия.

Външна радиотерапия

Високи дози йонизираща радиация са необходими за пълното отстраняване на рака на простатата. Използване на КТ планиране, конформна радиотерапия, дози от 74 Gy на 37 фракции могат безопасно да бъдат прилагани за простатата, с приемливи реакции на нормалните тъкани и висок процент преживяемост без заболяване.

Предварително лечение с 3-6 месечна анти-андрогенна терапия намалява обема на простатата с около 30% и се препоръчва при заболявания с висок и среден риск.

При заболяването с висок риск има достатъчно свидетелства в подкрепа на продължаването на адювантната анти-андрогенна терапия (обикновено агонист на ЛХ-РХ) в продължение на 2-3 години след радиотерапия, с подобрена преживяемост поне при локално напреднало заболяване. Полетата на външната радиотерапия могат да обхванат тумор, който излиза извън простатната капсула.

Общите токсичности на радиотерапията на простатата включват:

– остър радиационен цистит/утерит с често уриниране, слаб поток на урината и затруднено уриниране

– остър радиационен проктит с тенезъм, болка и наличие на слуз и кръв в изпражненията

– късните ефекти включват импотентност при около 50% (и всички пациенти, подложени на андрогенна терапия) и ректално кървене от телеангиектазия

Има свидетелства, че облъчването на тазовите лимфни възли, както и на простатната жлеза, намалява риска за рецидив при мъже със заболяване със среден или висок риск.

Много центрове днес използват техники с модулирана по интензитет радиотерапия (IMRT) за улесняване на облъчването на лимфните възли и простатата с по-малко щети за нормалните тъкани, в частност пикочния мехур и ректума. Извършват се клинични опити, сравняващи дълъг курс радиотерапия с 2 Gy фракции и по-кратки хипофракционирани режими, използващи IMRT.

Брахитерапия

Трайното имплантиране на радиоактивни йодови „семена” (капсули, 125I) под трансректален ултразвуков контрол може да бъде използвано за прилагане на доза от около 140 Gy на простатата, отново с отлични резултати при рак на простатата, органичен в органа.

Това лечение е противопоказно за пациенти, които имат явни симптоми в потока на урината, много малък или много голям обем на простатата или предишна ТУРП. Това премахва неудобството от 7-8 седмици външна радиотерапия и има сходна токсичност:

– радиационен уретрит, може да наложи поставяне на уринарен катетър за няколко дни

– радиационен проктит

– импотентност, вероятно по-рядко, отколкото при външна радиотерапия

Неоадювантна и адювантна хормонална терапия може да бъде използвана с брахитерапията, по същия начин като при външната радиотерапия. Алтернативен подход е комбинирането на брахитерапия с външна радиотерапия, като първата често се извършва с еднократно временно вкарване на апликатор с висока мощност на дозата (ВМД).

Само хормонална терапия

Андрогенната депривация е използвана в продължение на много години за лечение на пациенти с локализиран ПК, ако не са подходящи за радикална хирургия или радиотерапия.

Това лечение има само временен ефект за забавянето на прогресията на тумора, макар че нормалните нива на PSA могат да бъдат поддържани в продължение на години. Ако пациентите преживеят много години, след време развиват хормонално рефрактерно заболяване.

Има противоречия относно времето на хормоналната терапия за неметастазен рак на простатата, в частност когато заболяването е асимптоматично. За възрастни пациенти със заболяване с висок риск, при които радикалното лечение е неподходящо или неприложимо, незабавно лечение с андрогенна депривация може да бъде предпочитано пред изчакване и наблюдение.

Активно наблюдение

Изчаквателната терапия е подходяща най-вече за пациенти >70 години с рак с нисък риск.

Скандинавската група за рак на простатата публикува 10-годишни резултати от рандомизирано изследване на изчакване и наблюдение срещу радикална простатектомия. Това изследване ясно показва ползите от радикалното лечение на ПК по отношение на намаляване на риска за локален рецидив, метастазно заболяване, нужда от хормонална терапия и смърт, причинена от ПК.

Въпреки това, тези ползи са предимно при пациенти <65 години, често със заболяване със среден риск. Пациенти, които развиват прогресивно заболяване (повишен PSA, клинични свидетелства за прогресия на заболяването или влошаване на степента при повторна биопсия след две години) по време на активно наблюдение трябва да бъдат насочени за радикално лечение или андрогенна депривация.

Покачване на PSA след лечение

Покачване на нивото на PSA след радикална простатектомия или радикална радиотерапия може да е предвестник на развитието на локален рецидив или метастазно заболяване. Показания за последното са:

– кратък интервал от лечението до покачването на PSA

– време на удвояване на PSA <6 месеца

– засегнати хирургични граници, тазови лимфни възли или семенни торбички при простатектомия

Пациенти със симптоми, предполагащи локален рецидив след хирургия, могат да бъдат кандидати за радиотерапия. Покачване на PSA след радиотерапия може да бъде лекувано изчаквателно или с андрогенна депривация, или със спасителна локална терапия, например простатна криотерапия. Има противоречия относно ползите, заболеваемостта и времето на тези интервенции.

Резултати от лечението

Прогнозата на ранния ПК е отлична, със средна преживяемост >10 години за пациенти, лекувани с радикална простатектомия или радиотерапия. Макар че прогресия на заболяването, измерена по покачващия се PSA, се появява при около 40% от преминалите хирургия пациенти и около 50% от пациентите, лекувани с радиотерапия, естествената история на рецидивите може да бъде много бавна.

Данни от САЩ са показали, че средното време от покачването на PSA след простатектомия и развитието на метастазно заболяваме може да достигне до осем години (2-10).

Средното време от покачването на PSA след радикална радиотерапия до метастазно заболяване е по-кратко (около 5 години) като почти със сигурност отразява по-напредналите стадии на заболяването, лекувано с този метод.

За метастазирало заболяване средната продължителност на повлияване от хормонална терапия е 18-24 месеца. Средната преживяемост след развитието на хормонално рефракторно заболяване е 12-18 месеца.

Метастазирало заболяване

Макар че в стадий на далечно разпространение ПК е нелечим, по-голямата част от пациентите могат да получат отлична палиация на симптомите и преживяемост поне две години с подходяща хормонална терапия. Растежът на рака на простатата е зависим от андрогена и редица варианти на хормонално лечение дават ефект.

Еволюция на заболяването и място на отделните медикаменти в различните етапите на лечението

Лечебен план при авансирал/метастатичен ПК – IV стадий

В този стадий на заболяването туморът инвазира съседни структури (различни от семенните мехурчета), ректум, мускулатура или тазова стена, или е налице далечна дисеминация (лимфни възли, кости, паренхимни органи).

Хормоналната терапия е стандарт в лечението на този стадий на заболяването (10, 11).

Непрекъснатата андроген-депривационна терапия (АДТ, ADT) с агонист на ЛХ-РХ (хормона, освобождаващ лутеинизиращия хормон; luteinizining hormone-releasing hormone – LHRH) се препоръчва като първа линия на лечение за метастатично, хормонално чувствително заболяване.

Химиотерапия може да бъде прилагана при определени индикации за пациенти, които могат да бъдат подложени на химиотерапия. Хирургията и лъчелечението също могат да бъдат приложени в определен етап, основно за облекчаване на симптомите, причинени от туморната маса.

I. Лечение на хормонално-чувствителен метастатичен ПК:

1. Назначава се андроген-депривационна терапия (ADT), включваща хирургична (двустранна орхиектомия) или медикаментозна кастрация с агонист на LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone). Нейната цел е да редуцира нивата на андрогените в организма и да намали влиянието им върху клетките на простатния карцином.

Андрогените стимулират растежа на клетките на простатния карцином. Основните андрогени са тестостерон и дихидротестостерон (DHT). Основната част от андрогените се произвеждат от тестисите, но известно количество се секретира от надбъбреците.

Не е доказано, че интермитиращата AДТ е също толкава ефективна като непрекъснатата (12).

Мъжете, стартиращи АДТ, трябва да бъдат информирани за ползата от редовната физическа активност за намаляване на умората и подобряване на качеството на живот. Пациенти, лекувани дълго време c АДТ, трябва да бъдат мониторирани за странични ефекти като остеопороза (измерване на костна плътност) и метаболитен синдром.

Минималната полза от добавянето на антагонисти на андрогенния рецептор към андроген депривационната терапия не оправдава стандартното им добавяне към АДТ (13).

2. При прогресия на фона на лечение с АДТ се назначават антиандрогени за максимална андрогенна блокада (МАБ) – към LHRH-агониста се добавя антиандроген (нестероиден или стероиден) от първа генерация (bicalutamide, flutamide или ciproterone)

3. Максимална андрогенна блокада се препоръчва като начална терапия при висцерални метастази: хирургична кастрация + нестероиден антиандроген (bicalutamide или flutamidе; LHRH-агонист + нестероиден антиандроген (bicalutamide или flutamide).

4. Abiraterone acetate + prednisolone + ADT (14). Назначава се при хормоналночувствителна метастатична болест с висок риск – наличие на поне два от следните три рискови фактора: оценка по Gleason >/=8, наличие на >/=3 костни метастази, наличие на измерими висцерални метастази (без лимфни възли).

5. Химиохормонално лечение с docetaxel + ADT (15, 16). Друга терапевтична възможност e комбинацията АДТ плюс химиотерапия с доцетаксел – препоръчителна първа линия на лечение при метастатично, хормонално чувствително заболяване при мъже, които са подходящи за приложение на химиотерапия.

Доцетаксел е химиотерапевтичен медикамент от групата на таксаните, чийто най-често срещани нежелани лекарствени реакции са: миелосупресия, умора, алопеция , периферно-нервна токсичност, диария, периферни отоци.

Назначава се при високообемна първично метастатична болест – наличие на висцерални метастази и/или >/=4 костни метастази. Стартира в рамките на четири месеца от началото на АДТ.

6. Други терапевтични опции: перкутанна лъчетерапия плюс хормонална терапия и палиативно хирургично лечение, за облекчаване на симптоми като кървене или уринарна обструкция.

II. Лечение на кастрация-резистентен карцином (CRPC, КРПК):

КРПК се дефинира като прогресия на заболяването на фона на АДТ и може да се представи като: нарастване на нивата на серумния ПСА, нарастване на размерите или броя на съществуващите метастази и/или поява на нови метастази.

Прогнозата е свързана с няколко фактора, включително общо състояние (performance status – PS), наличие на болка, брой на костните метастази, нива на серумната алкална фосфатаза. Паранеопластичните изяви също са чести: анемия, загуба на тегло, умора, хиперкоагулация и повишена склонност към инфекции.

Критериите за прогресия на ПК са:

– след радикална простатектомия – PSA >0.2 ng/ml (на 3-6-и месец)

– след дефинитивно лъчелечение – покачване на PSA с >/=2 ng/ml над надира (на 12-18-и месец)

– след хормонотерапия: (i) кастрационни серумни нива на тестостерон (под 1.7 nmol/l); (ii) три последователни покачвания на серумен PSA през една седмица, показващи в две от изследванията увеличение спрямо най-ниската стойност с 50% и PSA над 2 ng/ml; (iii) спиране на лечение с антиандроген за поне четири седмици при flutamide и за шест седмици при bicalutamide; (iv) прогресия на PSA, независимо от последваща хормонотерапия.

Лечението на КРПК се провежда на фона на непрестанна андрогенна депривация с LHRH-агонист.

1. Лечение преди docetaxel

Enzalutamide и abiraterone подобряват преживяемостта и се препоръчват за лечението на асимптоматични/слабо симптоматични мъже с КРПК преди химиотерапия.

1.1 Ензалутамид (перорален нестероиден андрогенен инхибитор от втора генерация) – 160 mg перорално дневно, до прогресия (17)

Клиничното изпитване TERRAIN е двойно-сляпо, рандомизирано, фаза 2 проучване, включващо асимптоматични или слабо симптоматични мъже с ПК, с прогресия след АДТ, лекувани в болници в Северна Америка и Европа (18).

Подходящите за участие в проучването пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1 да получат ензалутамид 160 мг/дн или бикалутамид 50 мг/дн, пер ос, заедно с АДТ, до прогресия.

Първичната крайна цел е била PFS (progression-free survival, преживяемост без прогресия), анализирана при всички рандомизирани пациенти.

За периода от 22 март 2011 до 11 юли 2013 са рандомизирани общо 375 пациенти, 184 на ензалутамид и 191 на бикалутамид. Съответно 126 (68%) и 168 (88%) пациенти са преустановили лечението си преди края на проучването, основно поради прогресия на заболяването.

Средният период на проследяване е бил 20 месеца (IQR 15-25.6) в групата с ензалутамид и 16.7 месеца (10.2-21.9) в групата с бикалутамид.

Пациентите в групата с ензалутамид са имали сигнификантно по-дълъг PFS (15.7 месеца, 95% CI 11.5-19.4) в сравнение с пациентите в групата с бикалутамид (5.8 месеца, 4.8-8.1; hazard ratio – HR 0.44, 95% CI 0.34-0.57) (p<0.0001).

1.2 Abiraterone acetate (CYP17 инхибитор) + prednisolone: abira-terone acetate (абиратерон ацетат) 1000 mg р.о. дневно, рrednisolone (преднизолон) 2 x 5 mg р.о. дневно (до прогресия) (19)

Основните нежелани лекарствени реакции на абиратерон са: хипокалиемия, хипертония, отоци и странични ефекти от страна на сърдечносъдовата система (удължен QT интервал , влошаване на сърдечната недостатъчност).

Основните нежелани лекарствени реакции при приложение на ензалутамид са: умора/астения и хипертония. Тези очаквани нежелани реакции трябва да се вземат пред вид при избора на медикамент за инициално лечение на КРПК.

1.3 Смяна на антиандрогена или лечение с medro-xyprogesterone acetate, или prednisolone (при противопоказания за химиотерапия).

2. Първа линия химиотерапия:

a) docetaxel + prednisolone (20)

b) mitoxantrone + prednisolone

c) vinorelbine + prednisolone

d) cisplatin + etoposide (при дребноклетъчна компонента)

3. Лечение на docetaxel-резистентен карцином

Прогресията се дефинира със следните критерии: нарастване на PSA с 50% (>4 ng/ml) над серумния надир след непрекъснат docetaxel; радиологична прогресия, отчетена по RECIST; симптомна прогресия.

Възможни опции за лечение са:

3.1 сabazitaxel (кабазитаксел) + prednisolone (преднизолон) (21)

3.2 enzalutamide (ензалутамид) 160 mg р.о. дневно (до прогресия) (22)

Enzalutamide, за разлика от abiraterone, docetaxel или cabazitaxel, не изисква приложение в комбинация с кортикостероиди.

3.3 аbiraterone acetate (абиратерон ацетат) + prednisolone (преднизолон): abiraterone (абиратерон) 1000 mg р.о. дневно и prednisolone (преднизолон) 2 x 5 mg р.о. дневно (до прогресия) (23)

III. Кастрация-резистентен ПК с метастатична костна болест

Костни метастази се появяват при около 90% от мъжете с КРПК и могат да доведат до сериозни усложнения, включително болка, патологични фрактури, компресия на миелона и намален костномозъчен резерв.

Radium-223** 55 kBq/kg през 28 дни (шест апликации). Радий-233 подобрява общата преживяемост и удължава времето до настъпване на първото симптоматично скелетно-свързано събитие.

Препоръчва са при мъже със симптоматична метастатична костна болест, без висцерални метастази. Нежеланите лекарствени реакции включват: миелосупресия (основно тромбоцитопения) и диария.

Бифосфонати (zloedronic acid) или denosumab. Тези медикаменти се препоръчват за лечение на пациенти с костни метастази от КРПК, с висок риск от възникване на клинично значими скелетно-свързани събития (SREs).

Основният представител на бифосфонатите, zoledronic acid, удължава времето до настъпване на първото SRE, но няма ефект по отношение на общата преживяемост или качество на живот. Прилага се венозно.

Моноклоналното антитяло denozumab удължава времето до настъпване на първото SRE, в по-голяма степен в сравнение със золедронова киселина, но няма разлика в сравнение с нея по отношение на общата преживяемост.

Денозумаб увеличава риска за хипокалциемия. Прилага се подкожно. Рядка, но сериозна нежелана лекарствена реакция на двата медикамента е остеонекрозата на челюстта (ОНЧ). Това налага преглед при стоматолог и оценка на рисковите фактори за възникване на ОНЧ преди старт на лечение с остеомодулатор и по време на лечението.

Използвани източници:

1. Cassidi J., Bissett D., Spence R., Payne M. Oxford Handbook Of Oncology, 3rd edition

2. American Society of Clinical Oncology (2007) Update of a practice guideline: Initial hormonal management of androgen-sensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer. Clin Oncol 25, 1596-605

3. Barry M. Screening for prostate cancer among men 75 years of age or older. N Eng J Med, 2008, 359, 2515-16

4. Chistoph F., Weikert S., Miller K. et al. New guidelines for clinical stage I testicular seminoma. Oncology, 2005 69, 455-62

5. Damber J., Aus G. Prostate cancer. Lancet, 2008, 371, 1710-21

6. Frankel S., Smith G., Donovan J., Neal D. Screening for prostate cancer. Lancet, 2003 361, 1123-4

7. Graham J., Baker M., Macbeth F. et al. Diagnosis and treatment of prostate cancer. Summar of NICE Guidance. BMJ, 2008, 336, 610-12

8. Jani A., Hellman S. Early prostate cancer clinical decision-making. Lancet, 2003 361, 1045-53

9. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) (2008) Clinical Guideline. Prostate cancer – diagnosis and treatment. London: NICE

10. Parker C., Gillessen S. Cancer of the prostate: ESMO Clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v69 -v77, 2015

11. Фармакотерапевтично ръководство по медицинска онкология, прието на заседание на НСЦРЛП на 19.04.2018, Протокол No 274

12. Hussain M., Tangen C., Higano C. et al. Intermittent (IAD) versus continuous androgen deprivation (CAD) in hormone sensitive metastatic prostate cancer (HSM1PC) patients (pts): results of S9346 (INT-0162), an international phase III trial. N Engl J Med 2013; 368: 1314-1325

13. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 2000; 355: 1491-1498

14. Fizazi et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N Engl J Med. 2017 Jul 27;377(4):352-360

15. Sweeney C., Chen Y-H., Carducci M. et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): an ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol (ASCO Meeting Abstracts) 2014; 32 (18 suppl): LBA2

16. James N., Sydes M., Mason M. et al. Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naive prostate cancer: first overall survival results from STAMPEDE (NCT00268476). J Clin Oncol 2015; 33 (suppl; abstract 5001)

17. Beer T., Armstrong A., Rathkopf D. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371: 424 – 433

18. Shore N., Chowdhury S., Villers A. et al. Efficacy and safety of enzalutamide versus bicalutamide for patients with metastatic prostate cancer (TERRAIN): A randomized, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol, January 2016, S1470-2045(15)00518-5

19. Ryan C., Smith M., Fizazi K. et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): Final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16: 152- 160

20. Tannock I., de Witt R., Berry W. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1502-1512

21. de Bono J., Oudard S., Ozguroglu M. et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147-1154

22. Scher H., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012; 367: 1187-1197

23. de Bono J., Logothetis C., Molina A. et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364:1995-2005