Фенотипове на хроничния риносинуит



01/09/2018

Съвременното фенотипизиране на хроничния ринoсинуит (CRS) на два основни подтипа, определени от наличието или отсъствието на назални полипи (NP) – CRS с NP (CRSwNP) и CRS без NP (CRSsNP), съответно със или без тъканна еозинофилия, е от важно значение както за клиничния отговор, така и за прогнозата на заболяването.

Представяме ви актуалните препоръки за фенотипизиране на CRS при възрастни (1, 2).

CRS е хронично възпалително заболяване на мукозните мембрани на горните дихателни пътища така, както астмата и хроничната обструктивна белодробна болест са хронични възпалителни заболявания на долните дихателни пътища.

Определянето на фенотиповете на CRS е критична стъпка в избора на оптималното фармакологично или хирургично лечение.

Идентифицирането на даден фенотип се основава главно на клиничната оценка -наличие на CRS със (CRSwNP) или без назални полипи (CRSsNP), влошаване от прием на нестероидни противовъзпалителни средства (триадна астма), инфекциозен CRS (гъбички), анатомични аномалии или вродени заболявания (синдром на неподвижните цилии и муковисцидоза).

Ендотипизирането на еозинофилен и неутрофилен CRS с помощта на различни биомаркери се очаква да се използва все по-често.

Фенотипове CRS – диференциална диагноза и коморбидни състояния

1. CRSsNP

2. CRSwNP

3. CRS с аспирин-зависима респираторна болест

4. Алергичен гъбичен синуит

5. Инфекциозен CRS

6. CRS при кистична фиброза

7. Други фенотипове на CRS

– CRS при имунни дефицити, като общ вариабилен имунодефицит и специфичен дефицит на антитела

– CRS със синдром на неподвижните цилии

– CRS с анатомични аномалии

– Базирани на биомаркери (ендотипове)

1) Еозинофилен CRS и нееозинофилен CRS

2) Алергичен CRS и неалергичен CRS

3) CRS с Th2 високо и Th2 ниско възпаление

4) С висока нива на имуноглобулин (Ig) E и с нормални IgE

От съществено значение за фенотипизирането на CRS е и риноларингоскопията.

Предната риноскопия визуализира в най-добрия случай само първата една трета от носната кухина и не е достатъчна за оглед на задния назо-орален или ларингеален фаринкс. Риноларингоскопията е лесна и евтина процедура и трябва да се извършва рутинно при всички пациенти с персистиращи симптоми от горни дихателни пътища.

Други диагностични средства за определяне на фенотипа на CRS включват in vivo и in vitro IgE тестове, провокация с ацетил салицилова киселина (ASA), за да се изключи ASA-зависима респираторна болест и скринингово имунологично изследване – имуноглобулини и титри на специфични антитела. В допълнение, може да се проведе и потен тест и назомукозна биопсия.

Рефрактерните на терапията пациенти може да се нуждаят от допълнителни изследвания, за да се определят основните патофизиологични механизми, причиняващи заболяването. Така например, дългосрочното лечение с макролиди при пациенти с CRSsNP може да бъде по-ефективно при тези, които имат нормални IgE спрямо тези с абнормни нива на IgE.

Определянето дали възпалението е еозинофилно или неутрофилно също може да е предиктивен прогностичен фактор и да помогне в избора на терапията. Например, в кохорта от САЩ се съобщава за значителен, свързан с възрастта, спад в честотата на еозинофилното възпаление с повишено разпространение на NP и коморбидна астма при пациенти с CRS. Друго проучване в Азия показва, че възрастните спрямо по-младите болни с нееозинофилни NP имат по-добри ендоскопски резултати 12 месеца след операцията.

Оптимална употреба на образната диагностика

Компютърната томография (CT) е от изключително значение за диагностициране и лечение на CRS, но трябва да се избягва свръхупотребата й, като CT на синусите трябва да се прилага предимно в случаите, когато риноларингоскопията показва структурни аномалии, за които се подозира, че са причина за CRS или други усложнения на CRS. Структурните аномалии, като concha bullosa, Haller cell и парадоксални аномалии на средната конха обикновено не причиняват CRS.

СТ е най-полезна, когато адекватната и продължителна фармакотерапия е неуспешна и се планира операция. В статия в списание New England Journal of Medicine се обсъжда нарастващата загриженост за прекалената употреба на СТ като важен източник на радиационна експозиция и увеличен риск за рак. Авторите заключават, че има директни данни от епидемиологични проучвания, че органните дози от 2 или 3 СТ водят до радиационни дози в обхвата от 30 до 90 mSv.

Това може да доведе до повишен риск за рак както при възрастните, така и при децата. Авторите описват деца, на които са проведени 2 или 3 CT на главата през първите 5 години от живота им в процеса на диагностициране, операция на CRS и следоперативно проследяване.

Подобно, авторите изказват опасения, че операцията за CRS става все по-разпространена при децата, в сравнение с преди 20 години, когато почти всички деца с хроничен синуит са лекувани с лекарства. В европейските насоки за риносинуит и назални полипи (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps, EPOS) се посочва, че хирургията на синусите рядко е показана при деца, с изключение на CRS при пациенти с муковисцидоза.

Допълнително, резултатите от CT изследването са често свръхинтерпретирани от радиолози и лекари, което може да доведе до свръхтерапия. Така например, интерпретацията на изследването често е, че се наблюдава задебеляване на лигавицата на десния и ляв максиларни синуси, което е показателно за синуит. Това може да се дължи, обаче и на обикновена настинка, алергичен ринит и обикновени мукозни кисти.

Оптимална употреба на интраназалните кортикостероиди (INCS)

Интраназалните кортикостероиди (INCS) са крайъгълен камък в лечението на CRS, но липсват достатъчно доза-отговор проучвания. Това може да се дължи на ограниченото и неефективно разпределение на INCS, особено при пациентите с тежък оток на лигавицата или големи полипи. С цел преодоляване на това ограничение се разработват различни устройства за локална употреба на INCS с помощта на които да се осигури оптимално дозиране и възможност за step-up или step-down на терапията.

Пример за такова иновативно устройство е двупосочно активиращата се система (bidirectional breath powered drug delivery system). Едно многоцентрово рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано фаза III проучване на 323 пациенти с NP от 5 държави демонстрира статистически значима разлика в основните симптоми на CRS и ендоскопно измерено намаляване на размера, а в някои случаи дори изчезване на NP.

Друга област за допълнителни изследвания е комбинираното използване на локални INCS плюс други лекарства, особено локални деконгестанти. Всъщност, назалната конгестия обикновено е симптомът, който е най-обезпокоителен за пациентите със заболяване на горните дихателни пътища. Две проучвания показват, че oxymetazoline не предизвиква rebound ефект ако се използва с INCS. Намаляването на отока чрез локални деконгестанти изглежда оправдано и трябва да подобри доставката на INCS.

Mometasone furoate* (назален спрей) при CRS

Проучване на Mosges и Bachert оценява ефикасността и безопасността на mometasone furoate назален спрей (MFNS) при пациенти с хроничен синуит. В това двойно-сляпо, плацебо контролирано, многоцентрово с паралелни групи проучване, 60 пациенти с CRS са рандомизирани да получават или MFNS 200 µg два пъти дневно или плацебо в продължение на 16 седмици (112 дни) (3).

Резултатите показват, че общият симптомен скор (Total Symptom Scores, TSS) при пациентите, приемащи MFNS, се променя със средно -7,27 (95% CI -9,71, -4,84), спрямо -5,35 (95% CI -6,73, -3,96) в плацебо-групата (р=0.51). MFNS намалява назалната конгестия и секретите и подобрява обонянието на пациентите при ниска честота на страничните ефекти.

Значително повече пациенти в групата на MFNS са удовлетворени от лечението в сравнение с тези, които са получавали плацебо (р<0.05). Също така, повече пациенти съобщават, че биха приемали лекарството отново в случай на симптоми, в сравнение с тези, които са приемали плацебо (р<0,05). Освен това, пациентите с MFNS биха го препоръчали и на други хора.

Заключението на авторите е, че положителната оценка на пациентите и малкото странични ефекти рефлектират върху оценката на ефикасността от страна на лекарите. Ендоскопските резултати при MFNS винаги са по-благоприятни от тези при плацебо, а общата разлика достига статистическа значимост (р<0,01), поради което MFNS предлага ефективно и безопасно лечение на хроничен риносинуит.

Оптимална употреба на антибиотици (АБ)

АБ са ефективни при някои пациенти с CRS, особено за лечение на острите екзацербации. Въпреки това, няма основано на доказателства проучване за оптималната продължителност на АБ лечение. Повечето клиницисти препоръчват АБ в продължение на 2 до 4 седмици, но има значителни индивидуални вариации в отговора. Поради това се препоръчва АБ да се продължат в продължение на 7 до 10 дни след като пациентът е асимптомен (без мукопурулентен секрет).

При липса на отговор на антибиотичната терапия в продължение на 1 седмица до 10 дни, може да бъде показана ендоскопско-насочена синусова култура (endoscopic-guided sinus culture). Култивирането на носен секрет е с ниска ефективност, докато визуалното наблюдение и ендоскопски-насочената колекция на гной са по-ефикасни за идентифициране на причиняващия организъм. Така, риноларингоскопията остава незаменима не само за диагностициране, но и за оптимизиране на АБ лечение.

Дългосрочната антибиотична терапия (обикновено 12 седмици) с макролиди както при CRSsNP, така и при CRSwNP и doxycycline при CRSwNP изглежда е ефективна при някои пациенти. Оптимизирането на стратегията и продължителността на дозиране трябва да се проучи по-добре чрез подходящи дългосрочни изследвания на всеки от тези 2 фенотипа. Бактериалната резистентност, дължаща се на прекомерна употреба на макролиди, е основното усложнение на такава терапия.

Приложение на биологични средства на базата на ендотипизирането

Има проведени различни клинични проучвания при пациенти с CRSwNP с omalizumab (anti-IgE), reslizumab (anti-IL-5), mepolizumab (anti-IL-5) и dupilumab (anti-IL-4Ra). Едно рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано многоцентрово проучване с dupilumab при възрастни пациенти с CRSwNP в САЩ и Европа показва, че добавянето на дупилумаб към INCS в сравнение само с INCS значително намалява NP скора** и Lund-Mackay CT скора***.

Той също така подобрява синоназалния симптомен скор и обонянието след 16 седмици лечение. Това проучване с 60 болни – 30 на плацебо и 30 на дупилумаб е най-голямото биологично проучване на CRS, извършено до момента. Сравнително малкият размер на изследването прави подгруповите анализи по отношение на биомаркери и отговор на лечението трудни, но показва някои обещаващи резултати.

Едни от най-последователните резултати в клиничните изпитвания при астма с биологични средства като omalizumab, mepolizumab, reslizumab и dupilumab са при пациенти с астма с висок брой на еозинофилите в кръвта и ТН2 цитокини, които реагират по-добре от тези с нисък или нормален брой на еозинофилите в кръвта и на TH2 цитокините.

Няма ясни доказателства, че същите серумни биологични маркери ще бъдат полезни при CRS. Това може да се обясни с факта, че CRS е по-скоро заболяване на лигавиците, отколкото системно заболяване, при което обикновено не се появява еозинофилия в кръвта, което прави по-трудно ендотипизирането му. Назалната цитология и измерването на цитокини в назалните секрети може да са от полза за ендотипизирането на това заболяване, както е показано в проучвания с reslizumab.

Подобно на астмата, при CRS съществуват както неутрофилни, така и еозинофилни ендотипи. Всъщност, при много азиатски пациенти с CRSwNP възпалението е неутрофилно (голям брой неутрофили в синоназалните тъкани и назалните секрети), поради което има нужда да се разработят биологични агенти за лечение на неутрофилен CRS.

Стъпаловиден подход

Стъпаловидният подход за лечение на астмата е утвърден и доказан в многобройни клинични изпитвания. Такива опити обаче липсват при CRS, поради което при CRS той не се основава на качествени рандомизирани проучвания, а на ограничени клинични доказателства. (ЕП)

* Nasostad 50 micrograms (mometasone furoate/as monohydrate) на фирма Stada е регистриран в България под формата на назален спрей от 60 дози http://www.bda.bg/bg/

** Назалният полипен скор (NPS) е сумата от скора на десните и левите ноздри, оценени чрез назална ендоскопия. Общият скор варира от 0 до 8 – отбелязва се 0 (без полипи) до 4 (големи полипи) за всяка ноздра, като по-ниският резултат показва по-малък размер на полипите.

*** Скорът на Lund-Mackay е широко използван метод за радиологично стадиране на CRS. При разчитане на CT на параназални синуси и остеомеатален комплекс, всеки синус се отбелязва със скор: 0 (без аномалия), 1 (частична опацификация) или 2 (пълна опацификация). Остеометалният комплекс получава стойност от 0 (без обструкция) или 2 (с обструкция).

Синусите са групирани на: фронтален синус, предни етамоидални клетки, задни етамоидални клетки, максиларен синус, сфеноидален синус, остеомеатален комплекс. Всяка страна се стадира отделно. Възможен е комбиниран резултат от до 24. За отбелязване е, че апластичният фронтален синус получава скор 0. Въпреки своята простота, методът корелира добре с тежестта на болестта, обхвата на хирургическа намеса и честотата на усложненията, независимо от вида на операцията.

Използвани източници:

1. Cho S., Bachert C., Lockey R. Chronic rhinosinusitis phenotypes: an approach to better medical care for chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jul-Aug; 4(4): 639-642 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5662516/pdf/nihms883873.pdf

2. Steinke J., Borish L. Chronic rhinosinusitis phenotypes. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016 September ; 117(3): 234-240 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5018302/pdf/nihms795530.pdf

3. Mosges R., Bachert C., Rudack C. et al. Efficacy and safety of mometasone furoate nasal spray in the treatment of chronic rhinosinusitis. Adv Ther. 2011 Mar;28(3):238-49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21318604