Dupilumab – нова обещаваща терапия на атопичния дерматит при възрастни пациенти



01/09/2018

Dupilumab (Dupi-xent на Sanofi) е ново биологично средство, което привлича вниманието на дерматолозите. Медикаментът беше одобрен през септември 2017 година от Европейската лекарствена агенция (ЕМА) за лечение на умерено тежък до тежък атопичен дерматит (АД) при възрастни пациенти, нуждаещи се от системна терапия (1-6).

Медикаментът беше одобрен през март 2017 година, със същата индикация, и от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA).

Dupilumab може да се използва като дългосрочна терапия – самостоятелно или в комбинация с топикални кортикостероиди, за постигане на контрол на умерено тежкия до тежък АД при възрастните.

Представлява човешко моноклонално антитяло, инхибиращо прекомерното сигнализиране от интерлевкин (IL)-4 и IL-13, за които се смята, че са първичните фактори, допринасящи за хронифициращото възпаление не само при АД, но и при други заболявания.

„Dupixent атакува подлежащата причина за възникването на атопичния дерматит, спомагайки за нормализирането на кожата, за справяне с персистиращия изтощителен сърбеж и за подобряване на цялостното качество на живот,“ според д-р Elias Zerhouni, MD, президент на Global Research and Development в Sanofi (2).

Това лечение е особено подходящо за пациенти, претърпяли неуспех от наличните до момента лекарствени средства, или за случаи, които имат противопоказания за друга системна терапия.

Dupilumab се прилага чрез предварително заредена спринцовка за подкожно инжектиране.

Атопичен дерматит при възрастните

Атопичният дерматит засяга не само децата (3). Въпреки че заболяването най-често се изявява за първи път в ранното детство и преди двегодишна възраст, то невинаги преминава с израстването. Около 10% от пациентите продължават да страдат от екзема като възрастни, като това значително нарушава качеството им на живот.

АД при възрастните може да бъде сериозно увреждащо състояние. Характеризира се с хронифициращи, задебелени и еритемни лихенифицирани плаки, понякога с изолирани сърбящи папули. В допълнение към хроничната екзема, болните често страдат от изостряния на заболяването c оформяне на везикули или ексудативни, мацериращи, лезии.

Сърбежът обикновено е интензивен, което се отразява на качеството на живот – настроението, съня и всички нормални всекидневни активности. При възрастните, АД засяга части на тялото, различаващи се от локализациите при децата. Най-често са обхванати ръцете, лицето и особено клепачите, както и големите кожни гънки.

Възпалителните изостряния могат да засегнат кожата на цялото тяло – еритродерма. Тези състояния са сериозни и могат допълнително да се усложнят с добавянето на инфекциозни или метаболитни нарушения, изискващи хоспитализация.

Одобрението на Dupixent от EMA е резултат от проучвания с участието на около 3000 пациенти с умерено тежък до тежък АД, които са получавали dupilumab като монотерапия (LIBERTY AD изпитванията, включващи SOLO 1, SOLO 2, CHRONOS) или в комбинация с топикални кортикостероиди (SOLO-CONTINUE и CAFE).

CHRONOS

Проучването се основава на проведени предварително 16-седмични изпитвания, демонстриращи, че самостоятелното използване на моноклоналното антитяло dupilumab води до сигнификантно подобряване на симптомите на умерено тежкия до тежък АД, с приемлив проф ил на безопасност.

Участниците в CHRONOS са 740 възрастни с умерено тежък до тежък АД и с незадоволителен отговор към топикалните кортикостероиди (ТКС), рандомизирани в един от трите изпитвани терапевтични режима за период от една година: dupilumab 300 mg веднъж седмично; dupilumab 300 mg веднъж на всеки две седмици или плацебо.

Oсвен това, всички болни са получавали ТКС с ниска до умерено силна потентност, с възможност да бъдат редуцирани или спряни напълно.

Изследването е имало две крайни цели: подобрение със 75% на скора за площта и тежестта на екземата (Eczema Area and Severity Index – EASI 75) и подобрение на глобалния скор за оценка на изследователя (Investigator Global Assessment score) до 0 или 1 (IGA 0/1), индикиращо чиста или почти чиста кожа, с понижение на изходните стойности с поне 2 точки.

В групите с dupilumab, сърбежът се е понижил още на втората седмица, като този ефект се е задържал през цялата година. Медикаментът е толериран добре. Неочаквана нежелана лекарствена реакция при получавалите dupilumab е била появата на конюнктивит, наблюдаван при 14-19% от пациентите.

Друг страничен ефект, който си струва да се отбележи, е реакция на мястото на инжектиране, настъпила при 15-19% от лекуваните с dupilumab и при 8% от получавалите плацебо.

Съществуват пациенти с неблагоприятен ход на заболяването, при които атопичният дерматит не може да бъде контролиран с ТКС. Преди дупилумаб, единствената терапевтична алтернатива за тези болни са били системните имуносупресори, които потискайки цялата имунна система, предизвикват риск от възникване на редица странични ефекти.

Dupilumab е първата системна терапия, която е в състояние коренно да промени съдбата на тези пациенти, като им осигури дългосрочен и безопасен контрол на заболяването.

При участниците в CHRONOS средната телесна повърхност, засегната от екземата, е била 55%. За тези пациенти локалната терапия не е алтернатива, а пруритусът се явява водещ симптом, нарушаващ нормалния ритъм на живота.

SOLO 1 и SOLO 2

Приложението на dupilumab води до сигнификантно подобрение на симптомите на АД, включително сърбежа, тревожността и депресията, както и общото качество на живот, в сравнение с плацебо.

Това показват резултатите от фаза 3 проучванията SOLO 1 и SOLO 2, представени на 25-ия Конгрес на Европейската академия по дерматология и венерология във Виена и бяха публикувани в New England Journal of Medicine (1).

Водещият изследовател д-р Simpson и колегите му са изследвали 671 възрастни с умерено тежък до тежък АД в SOLO 1 и още 708 такива пациенти в SOLO 2. При всички участници медикаментите за топикално приложение са били или противопоказани, или не са осигурявали адекватен контрол. Двете изпитвания са рандомизирани, плацебо-контролирани и с идентичен дизайн.

Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1:1 да получават в продължение на 16 седмици dupilumab (300 mg) подкожно или плацебо всяка седмица или същата доза dupilumab през седмица, с редуване на плацебо. Не е било позволено приложението на други медикаменти.

Първичният показател за ефективност е бил процентът на пациентите, които са имали и IGA скор 0 или 1 (чиста или почти чиста кожа), и понижение с поне 2 точки (спрямо изходните стойности) на този показател на седмица 16.

Пациентите са били с умерено тежък до тежък АД, със средно 50% телесна повърхност (BSA), засегната от АД, и със средна продължителност на заболяването от 25 години. В началото на изпитването техният IGA скор е бил >/=3, а EASI скорът – >/=16.

В SOLO 1 първичният критерий е изпълнен при 85 пациенти (38%) от получавалите dupilumab през седмица и при 83-ма (37%) от лекуваните с dupilumab всяка седмица, спрямо 23-ма участници (10%) от получилите плацебо (р<0.001 и за двете сравнения).

Резултатите са сходни в SOLO 2, като първичният показател за ефективност е постигнат при 84 участници (36%) от получавалите dupilumab през седмица и при 87 от болните (36%), лекувани с dupilumab всяка седмица, спрямо 20 участници (9%) от плацебо-групата (р<0.001 за двете сравнения).

Освен това, на 16-ата седмица, и в двете изпитвания е наблюдавано подобрение от поне 75% на EASI при значително повече пациенти от лекуваните с един от двата режима на приложение на dupilumab, спрямо участниците от плацебо-групата (р<0.001 за всички сравнения).

Dupilumab също така е асоцииран с подобряване и на други клинични показатели, включващи редукция на сърбежа и на симптомите на тревожност и депресия, както и с подобряване на качеството на живота. Локалните реакции на инжекционното място и появата на конюнктивит са били по-често срещани при получавалите dupilumab, отколкото в плацебо-групата.

Повлияването на пруритуса е сред вторичните показатели за ефективност. Но “сърбежът е най-важният симптом за пациентите“ с АД, според д-р Simpson.

„Има значителна редукция на този показател още от втората седмица при двете групи с dupilumab спрямо плацебо, като този ефект се е задържал до 16-ата седмица,” докладва изследователят.

В сравнение с понижаване с 10 до 12% на скора за пруритус (Pruritus Numerical Rating Score) при плацебо-групата, dupilumab е бил асоцииран с намаляване на сърбежа с 36 до 41%.

При лекуваните с dupilumab пациенти се съобщава също така за по-голямо подобряване на качеството на живот, оценено чрез Dermatology Life Quality Index (DLQI) и чрез Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), съпоставено с плацебо.

Dupilumab е обещаваща алтернатива за възрастните пациенти с АД, при които останалите средства за системно приложение са недостатъчно ефективни. (ЗВ)

Използвани източници:

1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004390/WC500236507.pdf

2. http://news.sanofigenzyme.com/press-release/dupixent-dupilumab-showed-positive-phase-3-results-adolescents-inadequately-controlled

3. Bruin Weller M., Rockmann H., Knulst A., Bruijnzeel-Koomen C. Evaluation of the adult patient with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy.2013;43(3):279-91 http://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(17)30615-3/pdf

4. Simpson E., Bieber T., Guttman-Yassky E. et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016; 375:2335-2348 doi: 10.1056/NEJMoa1610020 http://www.nejm.org

5. 25th European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) Congress: Abstract D3T01.1C. Presented October 1, 2016, Vienna

6. Salamon M. Atopic dermatitis in adults tough nut to crack. Medscape Medical News http://www.medscape.com/viewarticle/883579