Валсартан монотерапия и комбинация с хидрохлоротиазид: антихипертензивно лечение с добавени ползи



01/06/2018

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2

1 Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ – София АД – УМБАЛ

Всеки трети възрастен страда от артериална хипертония (АХ) (1), като тя остава водещ рисков фактор за сърдечно съдови заболявания (ССЗ) и смъртност (2). Абнормно повишеното артериално налягане (АН) може да доведе до ускоряване на атеросклеротичния процес, повишаване на риска за коронарна болест, сърдечна и бъбречна недостатъчност, както и за хеморагични и исхемични мозъчни инсулти (3).

В последните години все повече болни с АХ са навременно диагностицирани и получават терапия, но контролът на АХ остава далеч от оптимален (5). Въпреки значителния напредък в терапевтичните ни възможности, по-малко от половината от пациентите с АХ приемат антихипертензивна терапия и по-малко от една четвърт от тях постигат прицелните стойности на АН (5, 6).

Според американски популационни проучвания, само 37% от хипертониците достигат прицелни стойности на АН, а дори при тези с интензифициран терапевтичен режим задоволителен контрол има едва при 57% (значително по-нисък за пациентите със захарен диабет – 38%) (7).

В последните ръководства за поведение при АХ на Европейското кардиологично дружество и Европейското дружество по хипертония се акцентира върху оптималната комбинирана терапия, с оглед постигане на бърз и траен контрол на АН (8).

Блокерите на ангиотензиновия рецептор (ARB) са един от основните класове антихипертензивни медикаменти, използвани при лечение на АХ. Тяхното важно значение се определя от това, че те повлияват системата ренин ангиотензин алдостерон (РААС), която има специфично и основно участие в патофизиологията на сърдечносъдовата и бъбречната патология.

ARB се използват самостоятелно или най-често в комбинация с тиазиден диуретик поради доказаните ползи от тази комбинация, като възможност за прилагане на по-ниски дози и намаляване/неутрализиране на нежеланите странични ефекти на отделните компоненти – например, тиазидният диуретик може да намали риска за хиперкалиемия, с който е свързано приложението на инхибитор на РААС.

Инхибиторите на РААС не само понижават АН, но и намаляват риска за ССЗ и предпазват таргетните органи от увреда (9, 10). Медикаментите от този клас се различават помежду си по някои фармакологични характеристики, които могат да окажат влияние върху профила на ефективност и безопасност.

Антихипертензивна активност на valsartan

Valsartan е високоселективен ARB, който не изисква биотрансформация за фармакологичната си активност. Поради дългия си ефект, може да се прилага еднократно дневно.

Проучването PROBE* (11) демонстрира предимствата на valsartan спрямо olmesartan – при пациенти с лека до умерена по степен АХ.

И двата медикамента значително понижават 24-часовите стойности на систолното (САН) и диастолното (ДАН) артериално налягане в сравнение с изходните (p<0.001). На края на втората седмица от лечението, обаче, средните 24-часови и дневните стойности на САН и ДАН показват сигнификантно по-голяма редукция на фона на терапия с valsartan, в сравнение с olmesartan (p<0.001).

В мета-анализ на 31 рандомизирани клинични проучвания (RCT) сe сравнява ефективността на valsartan с други 5 ARB (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan) за понижаване на САН и ДАН – и двата дозови режима 160 и 320 mg показват по-добра ефективност от losartan 100 mg и сравнима с тази на останалите ARB (12).

Предимства на комбинираната терапия valsartan и hydrochlorotiazid (HCТ)

Комбинацията valsartan + HCT показа дозо-зависима ефикасност, значително по-висока ефективност за комбинираната в сравнение с монотерапията и минимално повишение на честотата на странични ефекти при по-високи дози. Това се потвърждава от метанализ на 9 рандомизирани клинични проучвания (13).

Целта на този анализ е да осигури на клиницистите данни за очакваното понижение на стойностите на АН при използване на различни дози valsartan и valsartan + HCT. Участниците са 4 278, като средната възраст в проучванията варира от 52 до 57 години.

Понижението на САН/ДАН е съответно -14.4/11.1 mmHg при прием на valsartan 160 mg и -11.2/9 mmHg с valsartan 80 mg. Добавянето на НСТ 12.5 и 25 mg осигурява по-голямо понижение на САН: -19.5 и -23.2 mmHg с valsartan/HCT 160/12.5 mg и 160/25 mg, съответно.

Подобен модел на подобряване на отговора на АН с повишаване на дозите, както и с използване на комбинирана терапия, се наблюдава във всички подгрупи, анализирани според пол, възраст, етнос и индекс на телесна маса.

Ефективен контрол на АН при пациенти със захарен диабет

Подгрупов анализ на кохортите със или без захарен диабет (ЗД) в три рандомизирани клинични проучвания (14) – Val-MARC*, VALOR* и VELOCITY*, оценяващи антихипертензивната ефикасност и поносимост на терапията с valsartan, самостоятелно или в комбинация с HCT – демонстрира кога и как е най-подходящо да се инициира комбинирана антихипертензивна терапия при подобна популация болни.

Участниците в тези три проучвания са повече от 3000 пациенти с АХ. Около 10-12% от тях са със ЗД (ЗД тип 1 или неконтролиран ЗД тип 2). Степента на понижение на АН е сходна в подгрупите на диабетиците и останалата част от изследваните. И в трите проучвания комбинираната терапия (valsartan + HCT) е по-ефективна в сравнение с монотерапията с valsartan както при диабетици, така и при не-диабетици.

Вероятността за достигане до таргетните стойности на АН при болните със ЗД е по-висока при използване на комбинирана (valsartan + HCT), в сравнение с монотерапия с valsartan, и в трите проучвания – около три пъти повече участници постигат прицелното ниво на АН при лечение с valsartan + HCT.

Ефекти на valsartan върху системните инфламаторни маркери и сърдечно съдовия риск

Увеличените нива на високо-чувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP) са свързани с повишена честота на инфаркти, инсулти и сърдечносъдова смъртност и съвместно с други рискови фактори, като АХ, водят до допълнително нарастване на риска за нежелани сърдечносъдови събития.

Известно е, че ангиотензин II повишава АН като има и проинфламаторен ефект, с което може да се обясни и установения в експериментални и клинични изследвания противовъзпалителен ефект на някои ARB.

Проучването Val-MARC* оценява ефектите на монотерапията с valsartan и на комбинираната терапия valsartan/HCT върху стойностите на hs-CRP и на АН при проследяване от 12 седмици (15).

Участниците са 1668, с изходно АН >/=160/100 mmHg, рандомизирани на valsartan 160 mg или на valsartan/HCT 160/12.5 mg за две седмици с форсирано титриране до valsartan 320 mg или на valsartan/HCT 320/12.5 mg за останалата част от проследяването.

След шест седмици САН (-25 спрямо -18 mmHg; р<0.001) и ДАН (-14 спрямо -9 mmHg; р<0.001) се понижават в по-голяма степен при пациентите, които приемат valsartan/HCT в сравнение с тези на монотерапия с valsartan. Промяната в стойностите на hsCRP, обаче, е -0.12 mg/l при монотерапия с valsartan спрямо +0.05 mg/l при комбиниране с НСТ. Разликата между групите е 13.3% (р<0.001).

Описаната разлика в начина на повлияване на hsCRP е налична във всички изследвани подгрупи и е независима от факта, че понижението на АН е по-изразено в рамото с комбинирана терапия. Приложението на valsartan води до намаляване на hsCRP дори и при болните на терапия със статин.

Това позволява на авторите да направят заключението, че valsartan понижава нивата на hsCRP по начин, който е независим от понижението на АН (ефект, който се неутрализира при комбиниране на valsartan с НСТ) и потвърждава данните за наличие на противовъзпалителни ефекти на ARB, в допълнение към антихипертензивното им действие.

Изводи за клиничната практика:

– Valsartan е ARB с висока селективност към рецепторите за ангиотензин II и без необходимост от биотрансформация

– Valsartan, самостоятелно или в комбинация с НСТ, понижава значително стойностите на АН, като ефективността е по-голяма при комбинираната терапия и е правопропорционална на използваната доза

– Valsartan води до понижение на стойностите на hs-CRP, независимо от ефектите си върху АН

– Комбинирането на валсартан с хидрохлоротиазид e свързано и с допълнителни ползи като намаляване/неутрализиране на някои нежелани странични ефекти и, в резултат на това – подобряване на безопасността и на комплайънса (особено при прием на готова комбинация в една таблетка).

* Акроними на клинични проучвания:

PROBE – prospective, randomized, open-label, blinded endpoint

Val-MARC – Valsartan-Managing Blood Pressure Aggressively and Evaluating Reductions in hsCRP

VALOR – Valsartan uHCTZ Combination Therapy in Patients With Moderate to Severe Systolic Hypertension

VELOCITY – Valsartan Effectiveness in Lowering Blood Pressure Comparative Study

Използвани източници:

1. Fields L., Burt V., Cutler J. et al. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension. 2004;44(4):398404 http://hyper.ahajournals.org/content/44/4/398.long

2. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertens. 2007;25(6):1105-1187 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=17563527

3. Cushman W. The burden of uncontrolled hypertension: morbidity and mortality associated with disease progression. J Clin Hypertens (Greenwich) 2003;5(3 Suppl 2):14-22 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2003.02464.x/abstract

4. Papademetriou V. Hypertension and cognitive function. Blood pressure regulation and cognitive function: a review of the literature. Geriatrics. 2005;60(1):20-2. 24

5. Wolf-Maier K., Cooper R., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43:10-17 http://hyper.ahajournals.org/content/43/1/10.full

6. Ong K., Cheung B., Man Y. et al Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. 2007;49(1):69-75 http://hyper.ahajournals.org/content/49/1/69.long

7. Mancia G., Parati G., Borghi C. et al. Hypertension prevalence, awareness, control and association with metabolic abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study. J Hypertens. 2006;24(5):837-843 https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=16612244

8. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 http://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Arterial-Hypertension-Management-of

9. Atlas S. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm. 2007;13(8 Suppl S-b):S9-S20. http://jmcp.org/doi/10.18553/jmcp.2007.13.s8-b.9

10. Weir M. Providing end-organ protection with renin-angiotensin system inhibition: the evidence so far. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8(2):99-105 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2005.04648.x/abstract

11. Destro M., Scabrosetti R., Vanasia A. et al. Comparative efficacy of valsartan and olmesartan in mild-to-moderate hypertension: results of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Advances in Therapy 2005; 22 (1):32-43 http://link.springer.com/article/10.1007/BF02850182

12. Nixon R, Muller E., Lowy A., Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int J Clin Pract. 2009; 63(5): 766-775 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779985/pdf/ijcp0063-0766.pdf

13. Weir M., Crikelair N., Levy D. et al. Evaluation of the dose response with valsartan and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. J Clin Hypertens 2007; 9 (2):103-112 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2007.06415.x/full

14. Sowers J., Lastra G., Rocha R. et al. Initial combination therapy compared with monotherapy in diabetic hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008; 10:668-676 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-7176.2008.00003.x/full

15. Ridker P., Danielson E., Rifai N. et al. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension. 2006; 48:73-79 http://hyper.ahajournals.org/content/48/1/73.long