SGLT-2 инхибиторите – най-добрите лекарства за контрол на ЗДТ2?



01/06/2018

Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT-2i) са с предимство пред инхибиторите на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4i) и рецепторните агонисти на глюкагон-подобния пептид 1 (GLP-1 RA) по отношение на важни клинични крайни резултати като: смъртност, сърдечносъдови събития и безопасност при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), които не са постигнали адекватен гликемичен контрол с metformin и поради това е бил включен допълнително представител на една от трите групи, показаха резултатите от мащабен мета-анализ на клинични проучвания, спонсориран от British Heart Foundation и публикуван в списание JAMA (1).

Макар и трите класа глюкозо-понижаващи средства да се предписват най-често като равностойна терапия за контрол на ЗДТ2, до момента няма клинични изпитвания, които директно да ги сравняват по отношение на важни показатели за краен изход.

Авторите на настоящия системен обзор са използвали информация от няколко бази-данни (MEDLINE, Embase, Cochrane Library Central Register of Controlled Trials), както и публикувани мета-анализи до октомври 2017. Установени са били 236 рандомизирани клинични проучвания със 176 310 пациенти със ЗДТ2 и продължителност на проследяване от поне 12 седмици, в които са сравнени (директно един с друг, с плацебо или с липса на терапия) SGLT-2i, GLP-1 RA и DPP-4i.

Около половината включени пациенти са от проучванията EMPA-REG OUTCOME и CANVAS (за SGLT-2 инхибитори), ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6 и EXSCEL (за GLP-1 RA) и SAVOR-TIMI 53, EXAMINE и TECOS (за DPP-4 инхибитори).

Основен показател за краен изход е била общата смъртност, а вторични показатели – сърдечносъдова смъртност, сърдечна недостатъчност (СН), миокарден инфаркт (МИ), нестабилна стенокардия и инсулт.

Профилът на безопасност е включвал честота на неблагоприятни събития и епизоди на хипогликемия.

Анализът е сравнявал крайния изход за трите класа, а не отделни представители на всеки клас.

В сравнение с контролните групи (плацебо или липса на терапия), SGLT-2i и GLP-1 RA са свързани с намаление на общата смъртност (съответно с -20% и с -12%), което не е доказано за DPP-4i.

В сравнение с DPP-4i, SGLT-2i и GLP-1 RA са довели до намаление на общата смъртност, като в това отношение не е имало сигнификантна разлика между тези два класа.

SGLT-2i и GLP-1 RA, но не и DPP-4i, са били свързани с редукция и на сърдечносъдовата смъртност – съответно с -21% и с -15%.

SGLT-2i са успели да постигнат и намалена честота на СН, в сравнение с контролите, с DPP-4i и с GLP-1 RA.

Рискът за СН не е бил съществено различен при GLP-1 RA и DPP-4i, в сравнение с контролите, но рискът при GLP-1 RA е бил по-нисък, в сравнение с DPP-4i.

Само SGLT-2i са били свързани с намаление на риска за МИ с -14% в сравнение с контролите.

Епизодите на хипогликемия са били по-чести при терапия и с трите класа медикаменти, в сравнение с контролите.

SGLT-2i са били свързани с повишен риск за генитални инфекции, а canagliflozin (но не и empagliflozin) – със значително по-висока честота на ампутации на долен крайник.

При GLP-1 RA е имало най-висок риск за преустановяване на терапията поради нежелани странични ефекти (основно гадене), в сравнение със SGLT-2i и с DPP-4i. При DPP-4i е регистриран най-висок риск за развитие на панкреатит.

SGLT-2i са много подходящ избор за лечение на ЗДТ2 след metformin, тъй като намаляват риска за фатален изход и имат ползотворен ефект по отношение на някои сърдечносъдови ефекти. Затова, те са подходящи за приложение при пациенти с висок сърдечносъдов риск (множествени рискови фактори или с изявено ССЗ).

Тъй като пациентите със ЗДТ2 имат два до пет пъти по-висок риск за развитието на СН, освен риска за МИ или инсулт, то особен клиничен интерес от страна на ендокринолози и кардиолози предизвиква възможността SGLT-2i да имат благоприятно влияние върху СН. В периода 2019-2020 година се очакват резултатите в тази област от провеждащи се в момента клинични проучвания от типа CVOT (Cardiovascular Outcome Trial) като:

– DECLARE-TIMI58 (Multi-center Trial to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Cardiovascular Events), в което като първичен краен резултат се проследява и комбинирания показател обща смъртност и хоспитализации поради СН

– Dapa-HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardiovascular Death in Patients With Chronic Heart Failure) и EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction), в които участват пациенти със СН и намалена фракция на изтластване

– EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction), в което участват пациенти със СН и запазена фракция на изтласкване, но при които ще бъдат оценени допълнително и бъбречните крайни резултати, които се очакват и от нефролозите.

GLP-1 RA са полезна алтернатива на SGLT-2i, макар че могат да не бъдат толерирани от пациенти, които не желаят инжекционни лекарствени форми или развиват гастроинтестинални странични ефекти.

Макар DPP-4i да са ефективни за намаляване на стойностите на кръвната глюкоза, липсата на подобрение в сърдечносъдовия изход или намаление на смъртността прави предпочитани другите два класа медикаменти.

От друга страна, DPP-4i са по-подходящи при пациенти с хронично бъбречно заболяване, тъй като към момента няма достатъчно информация за безопасността на SGLT-2i при тази група болни. DPP-4i са одобрени за приложение при болни с нисък креатининов клирънс (<30 ml/min), при които единствената друга алтернатива е терапията с инсулин.

Авторите подчертават като ограничение приемането на класов ефект на медикаментите върху смъртността. Например, по време на периода на наблюдение, общата смъртност е била намалена при GLP-1 RA liraglutide (в LEADER) и semaglutide (в SUSTAIN-6), но не и при другите представители на класа като lixisenatide (в ELIXA) или exenatide (в EXSCEL).

Освен това, продължителността на проучванията е била твърде кратка, за да се установи разлики в сърдечносъдовата смъртност при пациенти с нисък сърдечносъдов риск.

Изводи на авторите на анализа:

– SGLT-2i и GLP-1 RA са свързани с по-ниска смъртност отколкото DPP-4i или плацебо, или липсата на лечение. За разлика от тези два класа, DPP-4i не понижават смъртността в по-голяма степен отколкото в контролните групи.

– Терапията със SGLT-2i води до редукция на абсолютния риск за обща смърт и за сърдечносъдова смърт със съответно -1% и -0.8% в сравнение с контролните групи. По отношение на същите крайни резултати, GLP-1 RA имат леко по-умерен ефект – редукция със съответно -0.6% и -0.5%.

SGLT-2 инхибиторите повишават уринната екскреция на глюкоза (предизвикват глукозурия), докато GLP-1 агонистите и DPP-4 инхибиторите повишават глюкозо-зависимата секреция на инсулин.

Сърдечносъдовите благоприятни ефекти на GLP-1 RA могат да бъдат медиирани от промени в ендотелната функция, които да водят до подобряване на миокардната перфузия, докато тези на SGLT-2i най-вероятно се дължат на хемодинамични промени (2). (ИТ)

Използвани източници:

1. Zheng S., Roddick A., Aghar-Jaffar R. et al. Association between use of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, glucagon-like peptide 1 agonists, and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors with all-cause mortality in patients with type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. JAMA 2018; 319 (15): 1580-1591 https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2678616

2. Schnell O., Standl E., Catrinoiu D. et al. Report from the 2nd Cardiovascular Outcome Trial (CVOT) Summit of the Diabetes and Cardiovascular Disease (D&CVD) EASD Study Group. Cardiovasc Diabetol 2017; 16:35 https://doi.org/10.1186/s12933-017-0508-8 https://cardiab.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12933-017-0508-8