Новини от Европейския конгрес по урология



01/06/2018

Обобщаваме част от най-интересните доклади, представени на годишния конгрес на Европейската асоциация по урология (EAU), проведен в Копенхаген, Дания. (https://eau18.uroweb.org).

1. Enzalutamide (Xtandi) e добре толериран и осигурява значително намаление на относителния риск за развитие на метастази или фатален изход при мъже с асимптомен неметастазирал, резистентен на кастрация рак на простатата (castration-resistant prostate cancer - CRPC) - M0 CRPC (1).

За пациентите с М0 CRPC е нужно ново лечение, тъй като към момента стандартите препоръчват продължение на андроген-депривационната терапия (ADT) или приложение на хормонална терапия. При болни с увеличаващ се простатно-специфичен антиген (PSA), средният период до развитието на метастази (metastasis-free survival - MFS) e 25-30 месеца.

Enzalutamide е нов, перорален нестероиден андрогенен инхибитор от втора генерация, който се свързва директно с андрогенните рецептори (андроген рецепторен антагонист) и блокира предаването на сигнали по три механизма: блокиране на свързването на андрогена (A) от ARs; превенция на нуклеарната транслокация на ARs; нарушаване на AR-медиираното свързване на ДНК, с което се блокира модулацията на генната експресия.

За enzalutamide e доказано, че подобрява сигнификантно общата преживяемост и преживяемостта без рентгенологична прогресия на заболяването при мъже с M1 CRPC, при които не е прилагана химиотерапия.

Въз основа на резултатите от проучването PROSPER се смята, че медикаментът може да забави развитието на метастази при мъже с М0 CRPC и времето за удвояване на PSA =/>10 месеца.

Пациентите в PROSPER са разделени в две групи: enzalutamide 120 mg дневно (n=933, средна възраст 74 години) или плацебо (n=468, средна възраст 73 години), като всички са получавали стандартна ADT. Изходните клинични характеристики между двете групи са били сходни.

Първичен показател за краен изход е било времето от рандомизирането до рентгенологичната прогресия или настъпването на фатален изход в рамките на изследването или до 112-ия ден след приключването му.

Резултатите показват, че в сравнение с плацебо, терапията с enzalutamide е довела до намаление със 71% на относителния риск по отношение на крайния показател (14.7 срещу 36.6 месеца, р<0.001).

Наблюдавани са значителни предимства при enzalutamide по отношение на вторичните показатели за краен изход: време до първо приложение на антинеопластична терапия (17.7 срещу 39.6 месеца, р<0.001) и време за увеличение на PSA (3.9 срещу 37.2 месеца, р<0.0001). По отношение на общата преживяемост е наблюдавана несигнификантна тенденция в полза на enzalutamide (p=0.15).

Приемът на enzalutamide е довел до по-голям брой пациенти с доказано намаление на PSA >/=50% (76.3 срещу 2.4%, p/=90% (55.9 срещу 0.4%, р<0.0001), като почти 10% от болните на терапия с медикамента са достигнали недоловими нива (9.6 срещу 0%, р<0.0001). Честотата на нежеланите странични ефекти е била леко по-висока при enzalutamide, в сравнение с плацебо (86.9 срещу 77.4%).

При пациенти с М0 CRPC, enzalutamide осигурява значително намаление на относителния риск за развитие на метастази или фатален изход, както и сигнификантно по-значим PSA отговор, в сравнение с плацебо, е заключението на авторите.

Xtandi* се прилага в Европа (www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002639/WC500144999.pdf) за лечение на CRPC, който е метастазирал:

- когато лечението с docetaxel не е ефективно

- когато хормоналната терапия не е ефективна и пациентът или няма симптоми, или има лека симптоматика и не е индициран за химиотерапия.

Ракът на простатата е второто по честота злокачествено заболяване при мъжете в световен мащаб, като в Европа всяка година се регистрират 365 000 нови случаи. CRPC се отнася за вариант на болестта, която прогресира въпреки постигнатите чрез кастрация нива на тестостерона.

Неметастазиралият CRPC се характеризира с липса на клинично установими данни за разпространение на заболяването в други части на тялото при повишаване на нивата нa простатно-специфичния антиген (PSA).

Голяма част от мъжете с неметастазирал CRPC и бързо повишаващи се нива на PSA имат прогресия на заболяването и развиват костни метастази.

2. Енуклеацията с Holmium лазер (HoLEP) и вапо-енуклеацията със зелен лазер (GL-PVEP) осигуряват сигнификантно по-добър периоперативен изход, в сравнение с трансуретралната резекция в серум (TURIS), като GL-PVEP изисква значително по-продължително оперативно време при пациенти с прекалено уголемена простата в резултат на доброкачествена хиперплазия (ДПХ) (2).

HoLEP е текущия „златен стандарт” при лечението на симптоми от долния уринарен тракт (LUTS) в резултат на ДПХ. Резекцията на аденома in situ с TURIS и използването на високо енергиен лазер за изпарение (лазерна вапорация) на простатата in situ (GL-PVEP) са технологии, въведени наскоро в клиничната практика.

Цел на проучването NCT02332538 е да сравни ефектите на TURIS и GL-PVEP, с тези на HoLEP при лечение на ДПХ. Авторите са включили 182 пациенти с обем на простатата >/=80 ml, които са разделени в три групи: HoLEP (n=60), TURIS (n=60) или GL-PVEP (n=62). Изследваните са имали сходни характеристики: средна възраст 65.6 години, среден обем на простатата 105.3 ml и катетеризация при 45%.

След период на наблюдение от една година е установено, че необходимостта от повторна операция, поради рецидив на LUTS, е била сходна между групите. Средното оперативно време при HoLEP е било сигнификантно по-кратко, в сравнение с TURIS и GL-PVEP (73, 83 и 92 min съответно, р=0.005). По подобен начин средната оперативна ефикасност е била значително по-добра при HoLEP (1.7, 1.4 и 1.2 g/min, p<0.001).

По отношение на ранния следоперативен изход, при TURIS е установено: сигнификантно по-продължителен период на болничен престой, в сравнение с HoLEP и GL-PVEP (2, 1 и 1 ден съответно, р<0.001); по-дълъг период на катетеризация (2, 1 и 1 ден, р=0.1); намаление на стойностите на хемоглобина (с 12, 6.5 и 5.0 g/l, p=0.002).

Средното следоперативно намаление на нивата на простатно специфичния антиген (PSA) при HoLEP е било значително по-голямо, в сравнение с това след TURIS и GL-PVEP (81, 60.5 и 58.8%, p=0.02).

В групата с TURIS е установена по-значителна честота на нарушение на капсулата на жлезата (8 срещу 0 и 1.6%, р=0.01), както и случаи на анемия, налагаща хемотрансфузия (6.5 срещу 0 и 0%, р=0.03).

HoLEP, TURIS и GL-PBEP осигуряват добър функционален краен изход при сравнима честота на необходимост от повторно лечение в рамките на първата година след хирургичната интервенция по повод на ДПХ, като TURIS е свързан със значително по-усложнен периоперативен краен изход.

3. Адювантната, базирана на препарати на платината, химиотерапия, приложена в рамките до 90 дни след нефроуретеректомия, показва добра дългосрочна толерантност, подобрява значително преживяемостта без прогресия на заболяването и периода без развитие на метастази, в сравнение с наблюдение при пациенти с инвазивен уротелиален карцином на горните пикочни пътища (3).

Макар заболяването да е относително рядко, то обикновено се диагностицира късно. Стандартната терапия е нефроуретеректомия, последвана от наблюдение.

Около половината пациенти развиват локален или метастатичен рецидив. Приложението на неоадювантна химиотерапия се затруднява, поради трудно предоперативно стадиране. Етиологията на заболяването е сходна с тази на мускулно инвазивния карцином на пикочния мехур, който е чувствителен на химиотерапия.

Във фаза 3 клиничното проучване POUT са обхванати 260 пациенти с операбилно заболяване, разделени в две групи: стандартно проследяване (n=129) или четири 21 дневни цикъла на базирана на препарати на платината химиотерапия (n=131), според изходните стойности на гломерулната филтрация (GFR). Лечението е започнато в рамките на 90 дни след извършена нефроуретеректомия с поддържащи грижи, според приетите локални практики.

67.7% от пациентите са били мъже, 74.2% на възраст 60-79 години, 65.4% с патологичен стадий pT3, и 90.8% - без ангажиране на лимфни възли (N0). Две трети от пациентите са преценени като подходящи за базирана на цисплатина терапия, според стойностите на GFR.

Циклите химиотерапия са базирани на gemcitabine 1000 mg дневно на 1 и 8 ден. В допълнение, пациентите с GFR >/=50 ml/min са получили и cisplatin 70 mg/m2 на първия ден, а тези с GFR 30-49 ml/min са били с добавен carboplatin за площ под кривата от 4.5/5 на първия ден.

Резултатите показват, че включването на химиотерапия е довело до удължение на преживяемост без прогресия на заболяването, в сравнение с наблюдението, като в тази група е имало повече пациенти без регистрирани събития до втората година (71 срещу 54%). Тези предимства са се запазила и при различни подгрупови анализи.

Подобни са били и данните по отношение на вторичния показател за краен изход (период без развитие на метастази). В края на втората година от наблюдението, в групата с химиотерапия, пациентите без регистрирани събития са били повече (74 срещу 60%). По отношение на общата преживяемост е отчетено предимство (макар и несигнификантно) в полза на химиотерапията, в сравнение с наблюдението.

Честотата на тежките нежелани странични ефекти (степен >/=3) е била по-висока в групата с химиотерапия (53.2 срещу 13.5%), като разликите на 12-ия и 24-я месец са били несъществени.

Базираната на препарати на платината адювантна химиотерапия може да се обмисли като нов стандарт за лечение при болни с инвазивен уротелиален карцином на горните пикочни пътища, е заключението на авторите.

4. Мултипараметричното магнитно резонансно изследване (mpMRI) с таргетна биопсия е с предимства пред трансректалната биопсия под ултразвуков контрол (TRUS) за суспектен карцином на простатата, показаха резултатите от проучване проведено в University College of London (4).

Текущият стандарт за диагноза на простатен карцином е вземането на 10-12 биопсични проби чрез TRUS-насочена биопсия.Тъй като процедурата е трансректална, тя от една страна създава дискомфорт на пациента, носи риск за инфекция и е свързана със значителни разходи за здравната система.

Към момента, mpMRI се препоръчва само преди повторна биопсия при клинично подозрение за персистиращ рак на простатата, въпреки наличието на негативна предходна биопсия.

Авторите са си поставили за цел да проучат използването на първоначален mpMRI за установяване на наличието на аномалии, като по този начин се селектират по-добре пациентите за биопсия, като се избегнат излишни биопсии при болни с клинично незначимо злокачествено заболяване.

В проучването са обхванати пациенти със суспектен рак за простатата, поради повишени стойности на PSA и патологична находка при дигитално ректално туширане. Те са били разделени в две групи: стандартна TRUS биопсия - 10-12 проби (n=248, средна възраст 64.5 години) или първоначален mpMRI (n=252, средна възраст 64.4 години).

Болните са били със сходни изходни характеристики, особено по отношение на стойностите на PSA (6.5 срещу 6.75 ng/ml), имали са сходна фамилна обремененост за рак на простатата (16.1 срещу 19%) и са имали патологична находка при ректално туширане (15.3 срещу 14.3%).

Резултатите от първоначалното mpMRI са определили следната процедура за таргетна биопсия (MRI+TB): Prostate Imaging Reporting and Data System (PI-RADSv2) скор от 1 или 2 - не е необходима биопсия; скор от 3-5 - таргетна биопсия с четири проби на суспектна зона до максимум три суспектни зони.

Основният показател за краен изход е дефиниран като дял участници с клинично значим рак на простатата (Gleason степен >/=3+4). Данните сочат, че с MRI+TB са диагностицирани повече случаи, отколкото с TRUS (38 срещу 26%, р<0.005). Подобно е било съотношението и при установяването на клинично незначим рак на простатата (Gleason 3+3) (22 срещу 9%, p<0.001).

Честотата на неблагоприятни странични ефекти до 30-ия ден е била по-ниска при MRI-TB, отколкото при TRUS: хематурия (30.2 срещу 62.6%); хематоспермия (32.1 срещу 59.7%); кръв в изпражненията (14.2 срещу 21.8%); еректилна дисфункция (10.8 срещу 15.5%); болка (12.7 срещу 23.3%). (ИТ)

Използвани източници:

1. Prostate-specific antigen (PSA) response in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (M0 CRPC) treated with enzalutamide (ENZA): Results from PROSPER. Abstract 604

2. Challenging large sized benign prostate hyperplasia through randomized trial of bipolar resection vs. holmium laser enucleation vs. green light laser vapo-enucleation of the prostate. Abstract 121

3. Results of POUT - a phase III randomised trial of peri-operative chemotherapy versus surveillance in upper tract urothelial cancer (UTUC). Abstract 1017

4. Prostate evaluation for clinically important disease: Sampling using image-guidance or not? (the PRECISION study, NCT02380027