Нови данни за антиацидната терапия с PPI – ефикасност и профил на безопасност

Цялостните ползи от лечението с инхибиторите на протонната помпа (PPI) и подобряването на качеството на живота превишават потенциалните рискове при повечето пациенти, но хората без ясна клинична индикация за приложение на PPI само се излагат на риск за странични реакции; най-удачният и рационален подход за осигуряване на безопасно и ефективно приложение на тези антиацидни средства в клиничната практика е спазване на съответните препоръки.

С цел предоставяне на базирани на доказателства указания за подходяща употреба на PPI Италианското общество по фармакология (SIF*), Италианската асоциация на гастроентеролозите от болничната помощ (AIGO) и Италианската федерация на общопрактикуващите лекари (FIMMG) са извършили преглед на наличната литература върху използването на този лекарства и на тази база са изготвили документ, оценяващ предимствата и потенциалните рискове от този вид антиациднa терапия (1).

Въвеждането на PPI в клиничната практика промени коренно лечението на заболяванията, обусловени от повишена киселинност. Фарамкологичното потискане на киселинната секреция се оказа толкова успешно при лечението на пептична язва и на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ, GERD), че вече почти не се извършват елективни хирургични интервенции по повод на язвена болест, а анти-рефлуксни операции се провеждат само при подбрани пациенти.

Успоредно с това, благодарение на PPI, честотата на обусловените от нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) стомашни заболявания се редуцира в голяма степен въпреки повишената употреба на последните при възрастните.

През последните години бяха разработени и по-нови формули на PPI с удължено освобождаване, като тази група медикаменти остават най-ефективните налични към момента лекарствени средства, които се използват широко при всички възрастови групи.

Лекарите предписват все по-често PPI за дългосрочна, понякога доживотна употреба, поради което нарастват опасенията за потенциалните нежелани ефекти на тази продължителна терапия.

Скоро след въвеждането в клиничната практика на omeprazole, първият представител на PPI, водещият френски гастроентеролог Jean Paul Galmiche предсказа, че безпрецедентната клинична ефективност на тези медикаменти ще доведе до пристрастяване, което в момента е налице.

След като веднъж започнат лечение с PPI, повечето пациенти продължават терапията, често безкрайно. Това важи особено за по-възрастните хора.

Резултатите от проучвания, проведени в първичната помощ и в условията на спешните отделения, сочат, че PPI често се предписват при неподходящи показания или при индикации, при които приемът им е асоцииран с малко ползи.

Приетите в болницата пациенти често получават PPI, когато това не е показано и терапията с тези медикаменти се продължава и от лекарите от първичната помощ. Често се срещат неадекватни препоръки за прием на PPI в епикризите.

Това може да доведе до продължаване на лечението с PPI в първчната помощ, като така нарастват полипрагмазията и рисковете за нежелани събития и се обременява излишно бюджетът на здравеопазването.

В проведено в Италия клинично изпитване беше установено, че процентът на продължаване на терапията с PPI е доста висок – както след подходящо, така и след неудачно започване на лечение (съответно 62 и 71%).

Въвеждането на генерични PPI на пазара беше последвано от нарастваща честота на изписване на PPI за хронична терапия и за нерегистрирани показания. Освен това, тъй като PPI вече се получават и без рецепта, пациентите имат свободен достъп до тях за дълги периоди от време, без да е необходимо да се консултират с лекар.

Поради тази причина е много важно болните да бъдат информирани, че липсата на подобрение на симптомите или бързото им възвръщане по време на лечение с PPI е повод за консултация с лекар. Освен това, не бива да се пренебрегва вероятността за потенциалното маскиране на по-сериозна патология, като например злокачествено заболяване.

Неудачното приложение на PPI е основателна причина за безпокойство, особено при възрастните, които често имат множество съпътстващи заболявания и приемат различни медикаменти, което ги излага на повишен риск за обусловени от PPI нежелани ефекти и междулекарствени взаимодействия (drug-to-drug interactions – DDIs).

Налице е силно изразена асоциация между броя на приложените медикаменти и потенциалните, клинично значими DDIs, особено при хората в по-напреднала възраст. В резултат, през последното десетилетие се наблюдава трайно нарастване на съобщенията за дължащи се на PPI странични ефекти и/или междулекарствени взаимодействия.

Успоредно с неподходящата употреба, недостатъчното приложение също е повод за опасения. Например, въпреки всички препоръки, подкрепящи използването на гастропротекция с PPI при високорисковите пациенти, лекувани с НСПВС, се наблюдава ниска честота на предписване на PPI при тези случаи.

Данните от проведени в Италия три проучвания показват, че е налице значителен процент на неправилно приложение на гастропротекция в първичната помощ – в частност недостатъчна употреба в 25-30% или пък свръхупотреба (млади пациенти без никакъв съпътстващ рисков фактор) в 57.5 % от случаите. Освен това, при 10% от болните са били предписани недостатъчно високи дози PPI или неефективно лечение с Н2-блокери.

Целта на новите указания е да се постигне оптимализиране на приложението на PPI при различни патологични състояния.

PPI при ГЕРБ

PPI са крайъгълният камък при медикаментозното лечение на езофагеалните прояви на ГЕРБ. Чрез осемседмична терапия със стандартна (еднократна дневна) доза PPI може да се постигне излекуване на рефлуксния езофагит при повече от 80% от пациентите с типични симптоми.

Тъй като ГЕРБ (както и неерозивната рефлуксна болест – NERD) са хронични рецидивиращи заболявания, те изискват дългосрочна терапия с PPI, която може да бъде продължителна, интермитентна или при необходимост.

При болните с хранопровод на Barrett се изисква мощна и индивидуална антиацидна терапия не само за постигане на контрол върху гастро-езофагеалния рефлукс (ГЕР), но и с надeждата за постигане на хемопревантивен ефект спрямо неопластична трансформация.

ГЕР е физиологичен процес, наблюдаващ се при всички хора, особено след обилно хранене или прием на мазна храна. При нормални условия са налице ефективни механизми за очистване на хранопровода, благодарение на които по-голямата част от рефлуксното съдържимо се връща обратно в стомаха и не се изявяват симптоми.

Когато рефлуксното съдържимо е голямо по обем или достатъчно агресивно, то причинява оплаквания и/или усложнения, които повлияват неблагоприятно качеството на живот и причиняват ГЕРБ.

Според консенсуса от Montreal, заболяването се подразделя на езофагеални и екстра-езофагеални синдроми, с установени или предполагаеми асоциации с ГЕРБ. До една трета от пациентите с езофагеални симптоми имат макроскопски нормална лигавица на ендоскопията. За тези болни се приема, че имат NERD.

ГЕРБ е предимно нарушение в мотилитета и патогенезата й е мултифакторна. Основните мотилитетни смущения включват нарушена функция на долния езофагеален сфинктер, абнормен езофагеален клирънс и забавено стомашно изпразване в до 40% от случаите. Наличието на хиатусна херния благоприятства настъпването на рефлукс, но такава невинаги е налице.

Крайният резултат от гореспоменатите нарушения на мотилитета е наличието на киселина на неправилното място (контакт с лигавицата на хранопровода). Освен това, количеството на рефлуксното съдържимо нараства значително след нахранване както при здрави хора, така и при пациенти с ГЕРБ, което се обуславя от повишаване на релаксациите на долния езофагеален сфинктер поради разтягане на стомаха от постъпващата в него храна.

Въпреки буфериращия ефект на храната, pH на рефлуктирания в дисталния хранопровод материал е киселинно поради наличието на „киселинен джоб“, който се наблюдава както при здрави хора, така и при пациенти с ГЕРБ. Това е участък от небуферирана стомашна киселина, който се натрупва в проксималната част на стомаха постпрандиално и служи като резервоар за киселинен рефлукс.

От друга страна, абнормната експозиция на хранопровода на киселина обикновено не се дължи на хиперсекреция на стомашна киселина, каквато е документирана само при малка подгрупа пациенти с ГЕРБ. Всички гореспоменати патофизиологични механизми са много по-силно изразени при хората със затлъстяване.

Тъй като към настоящия момент не разполагаме с ефективни лекарствени средства, които са в състояние да контролират моторните нарушения на хранопровода, крайъгълният камък при лечението на ГЕРБ са антисекреторните медикаменти.

Последните действат индиректно чрез понижаване на количеството и на концентрацията на стомашната секреция, като по този начин намаляват увреждащото действие на рефлуксното съдържимо.

Клиничната ефикасност на РРI е демонстрирана в множество проучвания и предимствата им пред H2-блокерите не подлежат на съмнение. По-силно изразеният фармакодинамичен ефект на PPI се обуславя от способността им да блокират крайната стъпка в продукцията на киселина, независимо от секреторния стимул. Освен това, PPI са относително по-ефективни през деня, отколкото през нощта, и това води до по-добър контрол на епизодите на постпрандиален рефлукс.

Осемседмичната терапия със стандартна (еднократна дневна) доза PPI може да доведе до излекуване на рефлуксния езофагит при повече от 80% от пациентите, като този процент зависи от тежестта на мукозните лезии. Честотата на излекуване може да бъде повишена чрез удвояване на дозата на PPI.

Трябва да се отбележи, че наличните към настоящия момент терапевтични режими с PPI не осигуряват един и същ контрол на стомашното pH, оценено както чрез средните му стойности в хода на 24 часа, така и чрез процента от времето, през което pH е >4. Това е демонстрирано многократно при пациенти с ГЕРБ и при хора, получаващи НСПВС.

Данните от голям мета-анализ, включващ 57 проучвания, в които е измерено стомашното pH след различни режими с PPI, показват, че относителната потентност на пет медикамента, съпоставени с omeprazole, е била съответно 0.23, 0.90, 1.60 и 1.82 за pantoprazole, lansoprazole, esomeprazole и rabeprazole. Тази липса на фармакодинамична еквивалентност трябва да се взема предвид, когато се преминава от терапия с един представител на PPI с друг.

Трябва да се отбележи, че PPI често се приемат неправилно, като само 27% от пациентите с ГЕРБ дозират PPI правилно, а даните от проведено в САЩ проучване показаха, че само при 12% дозировката нa тези медикаменти е оптимална.

Въпреки че със стандартна доза PPI може понякога да се постигне контрол върху симптомите, нощната стомашна киселинност често остава повишена (с нощен киселинен пробив – nocturnal acid breakthrough, NAB). Приемът на PPI два пъти на ден (преди закуска и преди вечеря) осигурява по-добър контрол на стомашната киселинност.

GERD и NERD са хронични, рецидивиращи заболявания. Шест месеца след спиране на терапията симптоматичен релапс настъпва бързо и с висока честота (при 90% от ендоскопски-позитивните и при 75% от ендоскопски-негативните пациенти). PPI, приложени както в цяла, така и в половин доза, са в състояние да поддържат пациентите в ремисия, като пълната доза е с по-висока ефикасност.

Съществуват три различни дългосрочни подхода за лечение на ГЕРБ с PPI: непрекъснат (всекидневен прием); интермитентен (цикли на приложение на PPI) или при необходимост (при наличие на оплаквания), като изборът се определя от индивидуалните особености на пациента.

При около еда трета от хората, претърпяли фундопликация, се съобщава за прием на антиацидни медикаменти (предимно PPI) след операцията, но само в малък брой проучвания е уточнено дали приложението на лекарствените средства е било редовно или само отвреме навреме.

Данните от мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания показват, че 14% oт пациентите, подложени на ARS, все още се нуждаят от антисекреторни медикаменти. Този процент се увеличава пропорционално на продължителността на проследяване, като при 30% от хората се е наложило приложение на такива лекарствени средства.

Има данни, обаче, че значителна част от пациентите, получаващи антиацидни медикаменти след операцията, ги приемат по повод на симптоми, необусловени от рефлукс, и само при една трета от болните се установява абнормна експозиция на хранопровода на киселина.

Необусловените от ГЕРБ симптоми могат да се дължат на повишена езофагеална сензитивност, докато други прояви (като подуване на корема, ранно засищане и гадене) могат да се разкрият след подобряване на симптомите на рефлукса. За да се избегне ненужната антиацидна терапия след антирефлуксни операции, са необходими внимателен подбор на пациентите и обстойно проследяване.

Преди да се предприеме дългосрочно лечение, във всички случаи трябва да се направи опит за прекратяване на терапията. Сред различните интервенции (обучение на пациента, промени в начина на живот, рязко прекъсване и постепенно намаляване на дозата), последното е по-ефективна стратегия за спиране на лечението.

Рязкото прекратяване на приема на PPI може да се последва от rebound хиперсекреция на киселина и влошаване на симптомите. Понижаване на теглото е друга стратегия при болни с наднормено тегло или затлъстяване.

Резултатите от проучване показаха, че до 54% от хората, спазвали хипокалорийна диета, са били в състояние да прекратят терапията с PPI, като допълнително при 32% е постигнато намаляване на дозата наполовина. Тези подходи трябва да влязат в съображение при пациенти, които получават дългосрочна антиацидна терапия.

Продължителна поддържаща терапия е показана при пациенти с хранопровод на Barrett, засягащ каквато и да било дължина на мукозата, поради потенциалната способност на PPI да предотвратяват неопластичната трансформация – свойство, което е потвърдено от Американския колеж по гастроентерология и Американската асоциация на гастроентеролозитe, но се отрича в препоръките на Британското общество по гастроентерология.

В наскоро проведен мета-анализ на обсервационни проучвания беше демонстрирано, че използването на PPI е асоциирано с понижение от 71% на риска за езофагеален аденокарцином и/или високостепенна дисплазия при тази популация пациенти (адаптирано odds ratio – OR=0.29).

Въпреки противоположното мнение на Американската асоциация по гастроентерология, наличните към момента данни сочат, че стандартното лечение с PPI не е в състояние да нормализира експозицията на хранопровода на киселина при повечето пациенти с Баретов хранопровод.

Необходима е мощна и индивидуално адаптирана антиацидна терапия не само за постигане на контрол върху ГЕРБ, но и с надеждата да се постигне по-добър хемопревантивен ефект.

При всички пациенти с ГЕРБ, при които се налага дългосрочна терапия с PPI, трябва да се провеждат изследвания за H.pylori и, ако се установи наличието на тази бактерия, трябва да се проведе лечение за ерадикацията й. Този подход, насърчаван в международните препоръки, е необходим за превенция на развитието на атрофичен гастрит или за влошаване на вече наличния, с потенциална неопластична трансформация.

В съответствие с препоръките на FDA, обаче, в указанията на ACG не се препоръчва провеждането на рутинен скриниг за наличието на H.pylori или провеждане на лечение на инфекцията при хората с ГЕРБ.

За разлика от типичните симптоми, ефикасността на PPI върху екстраезофагеалните изяви на ГЕРБ е несигурна. ГЕРБ е най-често срещаната и най-добре проучената причина за извънсърдечна гръдна болка, като антиацидната терапия е първоначалният фармакологичен подход при тези пациенти.

Данните от системен преглед показват, че при хората с данни за ГЕРБ от ендоскопията или от pH-мониторирането, е налице тенденция за подобрение, но не за пълно преминаване на симптомите при прием на PPI.

PPI могат също така да повлияят благоприятно и симптомите, обусловени от предсърдно мъждене и други суправентрикуларни аритмии, особено след хранене, при пациенти с доказана ГЕРБ.

Въпреки негативните заключения от публикуван в Cochrane мета-анализ, данните от наскоро проведен преглед сочат, че предимствата на антиацидната терапия при болните с хронична кашлица не могат да бъдат пренебрегнати, като се препоръчва подбор на пациентите, така че да могат да се идентифицират тези подгрупи, при които е най-голяма вероятността за постигане на терапевтичен отговор.

По отношение на рефлуксния ларингит, обаче, няма данни от системни прегледи и мета-анализи, които да са установили сигнификантни клинични предимства на лечението с PPI спрямо плацебо.

Често бронхиалната астма и ГЕРБ са налице едновременно, като за рефлуксна болест се съобщава при 40-80% от пациентите с астма. Докато използваните за лечението на астмата медикаменти могат да предизвикат ГЕРБ, PPI могат – точно обратното – да подобрят контрола на астмата.

В по-рано публикуван в Cochrane преглед не са демонстрирани никакви предимства на терапията с PPI върху скора за нощните симптоми и белодробната функция, но резултатите от наскоро публикуван мета-анализ, в който сутрешният върхов експираторен дебит е използван като първичен краен показател, показаха предимство на PPI пред плацебо, като позитивният ефект е бил по-силно изразен при пациенти с доказана ГЕРБ.

Въпреки широко разпространената употреба на PPI в стоматологичната практика с цел справяне с оралните изяви на ГЕРБ, лечението на зъбните ерозии представлява единствената обективно документирана клинична употреба.

В заключение може да се каже, че докато PPI са крайъгълният камък в медикаментозното лечение на езофагеалните прояви на ГЕРБ, ползите от тях при симптоми на ГЕРБ извън храносмилателната система остават несигурни.

Изявата на ГЕРБ при отделните болни е комплексна и диагностицирането на рефлукса като причина за оплакванията е предизвикателство, тъй като симптомите могат да се обуславят и от други съпътстващи заболявания.

Горната гасторинтестинална ендоскопия и pH-мониторирането имат ниска чувствителност, докато ларингоскопията има ниска специфичност при диагностициране на рефлукса.

Емпирична терапия с PPI би могла да бъде първоначалния подход за диагностициране и лечение на потенциални подлежащи причини за тези екстра-езофагеални симптоми. Ако настъпи подобрение след прием на PPI, се приема, че оплакванията са обусловени от ГЕРБ, но ако липсва терапевтичен отговор, е удачно провеждането на диагностични изследвания с импеданс и/или pH-мониториране с цел изключване на продължителен киселинен или слабо киселинен рефлукс.

Ако липсва подобряване на симптомите след пробно лечение с PPI, влизат в съображение други диагнози. Най-добре е пациентите, при които е трудно да се установи етиологията на оплакванията, да се насочват към специализирани центрове.

PPI за ерадикация на H.pylori и при пептична язва

PPI са ключов компонент във всички използвани режими за ерадикация на H.pylori. Степента и продължителността на потискане на киселинната секреция оказват влияние върху честотата на ерадикация.

Докато при почти всички положителни за H. pylori пептични язви се постига излекуване чрез елиминиране на H. pylori, при отрицателните за бактерията и обусловените от НСПВС/ацетилсалицилова киселина язви често се налага използване на високи дози PPI за излекуване, a за превенция на рецидивите е необходим доживотен прием на антиацидни медикаменти.

След откриването от Warren и Marshall на инфекциозната етиология на пептичната язва през 1984 година, беше многократно доказано, че чрез ерадикация на H. pylori се постига излекуване на пептичната язва без необходимост от дългосрочна поддържаща антиацидна терапия.

H. pylori е локализиран в стомашната мукоза, дълбоко в секретиращите мукус жлези на антрума, като е прикрепен към клетките и се намира дори в самите клетки, и е в състояние да оцелее в широк диапазон стойности на pH.

Тъй като спосбността на H. pylori да преживява в стомаха затруднява ерадикацията, са разработени няколко различни лекарствени комбинации, с вариабилен и непостоянен успех, като няма нито една терапия, която да е ефективна по целия свят.

PPI притежават няколко фармакологични свойства, които ги правят неразделна част от всеки режим за ерадикация на H.pylori:

– Директно антибактериално действие

– Чрез увеличаване на pH в стомаха, те позволяват на микроорганизмите да навлязат в стадий на растеж, като по този начин се повишава чувствителността им към антибиотици като amoxicillin и clarithromycin

– Повишават стабилността и ефикасността на антибиотиците

– Чрез понижаване на стомашното изпразване и на мукозния вискозитет, те удължават наличността и мукозната пенетрация на антимикробните средства

Антибактериалната активност на PPI се обуславя от комплексни механизми: свързване с клетките на H. рylori, промяна в морфологията на микроорганизмите, мощна инхибиция на уреазата на бактерията, което води до сигнификантно понижаване на продукцията на амоняк, имащ важно значение за развитието на възпаление на мукозата и последваща улцерация.

Инхибиторният ефект на PPI върху уреазата на H. pylori е потвърден в in vivo условия. В резултат, приложението на PPI води до невъзможност за детекция на микроорганизма чрез базираните на уреаза диагностични тестове.

Временната неспособност за установяване на наличието на H. pylori се нарича супресия и представлява понижаване на броя на бакериите под границите на детекция. Важно е да се отблежи, че инфекцията оказва влияние върху степента и продължителността на киселинната супресия, която се постига с антиацидните медикаменти.

Сред механизмите, чрез които микроорганизмът би могъл да модифицира pH-повишаващия ефект на PPI, буферирането на стомашната киселина от образувания от H. pylori амноняк остава най-убедителният.

В голямо клинично проучване (MACH-2) беше ясно демонстрирано, че степените на ерадикация, постигнати с две антибиотика (clarithromycin с amoxicillin или metronidazole) са значително по-ниски от постигнатите със същите две лекарствени средства, приложени едновременно с omeprazole.

Тези резултати бяха по-късно потвърдени в другo рандомизирано контролирано проучване, в което комбинацията от clarithromycin и tinidazole е оценена с или без lansoprazole.

PPI са ключов компонент на всички използвани понастоящем режими за ерадикация на H. рylori. За максимална ефективност е необходимо приложението на пълна доза PPI, приети два пъти на ден едновременно с антибактериалните средства. По-добри резултати се постигат при хората, получаващи висока доза PPI, в сравнение със стандартна доза.

Важността на мощната и продължителна супресия на киселинната секреция за постигане на пълно елиминиране на H. pylori беше демонстрирана в две проучвания, които показаха сигнификантно по-високи стойности на стомашното pH и по-нисък процент от време с pH<4 при пациентите с успех от терапията, спрямо тези, при които инфекцията с бактерията е персистирала.

Следователно, контролирането на стомашната киселинност е необходимо за постигане на най-високи степени на ерадикация. Някои проучвания показаха, че използването на високи дози PPI може да доведе до излекуване на инфекцията при голям процент пациенти, дори и когато се използва едно антибактериално средство.

Въпреки че инфекцията с H. pylori остава най-честата причина за пептична язва, нарастващ брой пациенти имат H. pylori-отрицателни язви. Този процент е по-висок в САЩ (и вероятно в Австралия), отколкото в другите държави, като например в Италия той е само 4%.

Въпреки че точната етиология на тези язви не е уточнена, някои от тях са причинени от прием на ацетилсалицилова киселина (ASA) или на други НСПВС. Взети заедно, инфекцията с H. pylori и употребата на НСПВС са отговорни за приблизително 90% от случаите на пептична язва.

При болните с H. pylori-негативни, НСПВС/ASA-негативни (идиопатични) язви е необходима по-продължителна антиацидна терапия, като и в тези случаи PPI са лекарствените средства на избор, въпреки че оптималната продължителност на терапията не е уточнена и може да се наложи да бъде доживотна.

PPI за профилактика на стрес-улкусите

PPI са лекарствените средства на избор за потискане на киселинната секреция при стрес-улкуси. Рискът за кървене при приетите в интензивно отделение е понижен с около 60% при подложените на профилактика (stress-ulcus prophylaxis – SUP), в сравнение с получаващите плацебо или неподложените на профилактика.

Наличните към момента данни, обаче, не подкрепят рутинното провеждане на профилактика. Лекарите трябва да се въздържат от SUP при повечето хоспитализирани болни, освен в случаите, в които те имат множество рискови фактори, тъй като само хората с клинично значимо кървене е вероятно да имат ползи от превантивните стратегии.

Обучението на лекарите да спазват указанията за SUP би могло да подобри икономическата ефективност на използването на PPI в клинични условия.

Обусловеното от стрес мукозно заболяване (означавано най-често като стрес-улкус) е остро състояние, което може да бъде установено ендоскопски при 75-100% от критично болните пациенти, в рамките на 24 часа от приема в ICU.

Честотата на клинично значимо кървене от стрес-улкус при тази популация, обаче, е ниска, като общият процент според някои проучвания е около 1%. Честотата се е понижила значително през последните години, вероятно поради цялостното подобрение на грижите за пациентите в интензивните отделения.

Трябва да се отбележи, обаче, че смъртността при болните с кървене достига до 48.5% спрямо 9.1% от хората без такова кървене.

Резултатите от три големи мета-анализа показаха, че рискът за кървене в интензивно отделение е понижен с около 60% при хората, получаващи SUP, в сравнение с лекуваните с плацебо или неполучавали никаква профилактика. Следователно, SUP е стандартен подход в интензивно отделение, понякога независимо от наличието на рискови фактори.

Въпреки че Н2-блокерите също могат да осигурят превенция на стрес-улкусите, ефективността на PPI е значително по-голяма. Мета-анализите от последните години, с изключение на един, потвърждават по-добрата ефикасност на PPI.

В нито едно проучване не е демонстрирана статистически значима разлика в честотата на тежки усложнения, като например нозокомиална пневмония. В наскоро проведено обсервационно изследване беше установено, че приложението на PPI за SUP при критично болните пациенти е асоциирано с по-висок риск за инфекция с C. difficile, отколкото лечението с Н2-блокери (6.7 спрямо 1.8%).

В няколко изследвания беше установено, че при много пациенти, хоспитализирани извън интензивните отделения, се започва антиацидна терапия в момента на приема в болницата. Оказва се, че в над 50% от случаите терапията с PPI се продължава и след изписването от болницата, въпреки липсата на реална медицинска нужда за такова лечение.

В заключение: PPI са лекарствените средства на избор за потискане на киселинната секреция при SUP. Наличните към момента данни, обаче, не оправдават провеждането на рутинна профилактика с тях. Изглежда, само пациентите с повишен риск за клинично значимо кървене от горната част на ГИТ биха имали полза от превантивните стратегии.

PPI при диспепсия

Широко разпространено е приложението на PPI както при неизследвана, така и при функционална диспепсия (functional dyspepsia – FD), като основният аргумент е опит за ерадикация на H. pylori като първа линия на терапия при младите пациенти с диспепсия и без алармиращи симптоми.

При болните с персистиращи оплаквания, въпреки успешната ерадикация, или при неинфектирани пациенти със синдрома на епигастрална болка (epigastric pain syndrome -EPS), трябва да се опита краткосрочно (4-8-седмично) лечение с PPI. Ко-терапията с PPI е показана при пациенти с асоциирана с НСПВС диспепсия, също с цел превенция на гастроинтестиналните събития.

Диспепсията е често срещано в клиничната практика състояние. Тя не е отделно заболяване, а по-скоро комплекс от симптоми, засягащи горната част на ГИТ и често припокриващи се с други заболявания.

При оценка на болните с диспептични оплаквания трябва да се проведе внимателна оценка на анамнезата и да се извърши физикален преглед, за да може да се приеме, че симптомите произлизат от горната част на ГИТ.

Ако пациентът е млад (<45 години) и няма алармиращи симптоми, обикновено не се извършват ендоскопия и/или функционални изследвания, като състоянието се означава като „неизследвана“ диспепсия и лечението е емпирично.

Обратно, ако при ендоскопията не се установи структурно нарушение, терапията на диспепсията се базира на лечение на подлежащото заболяване (пептична язва, рефлукс-езофагит или злокачествено заболяване).

Когато резултатът от ендоскопията е негативен (какъвто е случаят при над 70% от пациентите с диспептични симптоми), влиза в съображение FD (функционална диспепсия) и при условие, че Rome IV критериите са изпълнени, диагнозата може да бъде потвърдена.

FD се характеризира с продължителна или често рецидивираща епигастрална болка или дискомфорт в горната част на корема, при която не може да се установи органична причина.

Според последната Rome IV класификация, диспепсията може да се раздели на постпрандиален дистрес синдром (PDS, включващ чувство на тежест, ранно засищане, гадене) и синдром на епигастрална болка (EPS, включваща епигастрална болка или епигастрално парене). Често, обаче, има припокриване на симптомите с тези на ГЕРБ или на синрома на лесно дразнимото черво (irritable bowel syndrome – IBS).

FD е широко разпространена в общата популация (при 15% от хората в европейските държави), така че пациентите често се лекуват от общопрактикуващите лекари и от гастроентеролозите. Тъй като етиологията на заболяването е неяснa и вероятно е хетерогенна, към настоящия момент няма утвърдена терапия.

Тъй като някои класове медикаменти (НСПВС, блокери на калциевите канали, кортикостероиди, ACE-инхибитори и метилксантини) могат да индуцират симптоми на диспепсия, е от изключителна важност провеждането на детайлна оценка на всички медикаменти, които пациентът получава – приемът на предизвикващи диспепсия лекарствени средства трябва да бъде прекратен, когато това е възможно.

При хората с обусловена от НСПВС диспепсия PPI са ефективни и трябва да се прилагат с цел превенция на нежеланите гастроинтестинални събития (виж по-долу).

Ролята на H.pylori при FD се подкрепя от данните от мета-анализи, показващи, че ерадикацията на бактерията води до статистически значимо предимство в сравнение с плацебо.

Краткосрочните предимства, обаче, често не са видими, тъй като значимо облекчаване на оплакванията настъпва до шест месеца след успешното излекуване на инфекцията.

Оценено е, че стратегията за „изследване и лечение“ (“test and treat”) на H. pylori е икономически ефективна в регионите, където честотата на инфекцията е >20%, и че предимствата се задържат и при дългосрочно проследяване.

Изследване за инфекция с H. pylori трябва да се проведе или чрез неинвазивен тест, или чрез горна ендоскопия, в зависимост от възрастта на пациента и евентуалното наличие на тревожни симптоми.

При хората, при които диспептичните оплаквания персистират въпреки успешната ерадикация или при неинфектирани пациенти с EPS, може да се проведе пробна терапия с PPI – подход, който има 34% успеваемост.

PPI са особено ефективни, когато има припокриващи се симптоми на рефлукс, докато при хората с PDS не се наблюдава значимо предимство. Ефектът на PPI при FD се изявява при стандартни дози и повишаване на дозата при неотговарящите на лечението не е показано.

При „пробив“ на симптомите могат да се използват антиацидни средства или съдържащи алгинат формули. За разлика от ГЕРБ, при FD не е показана дългосрочна терапия с PPI. След успешно излекуване се предпочита постепенно, a не внезапно, прекратяване на терапията.

Въпреки че оплакванията могат да рецидивират при почти 70% от болните в рамките на едногодишен период на проследяване, по-удачният вариант е повторно започване на терапията, вместо провеждането на непрекъснато и скъпо лечение при всички пациенти.

Диспептични симптоми се наблюдават често при хората с ГЕРБ, особено при тези с чести оплаквания. Терапията с PPI при тези болни води до подобряване на епигастралната болка, чувството на подуване и на ранно засищане, но не и на гаденето и повръщането, които не се повлияват от антиацидна терапия.

Освен че потискат киселинната секреция, PPI могат също така да потиснат стомашния мотилитет и да забавят изпразването на стомаха, което да доведе до влошаване на симптомите на диспепсия или до поява на други оплаквания (особено до чувство на тежест след нахранване).

В такива случаи PPI трябва да бъдат заменени с Н2-блокери, които освен, че имат антисекреторна активност, оказват и холинергично-подобно действие и ускоряват изпразването на стомаха. Публикуван в Cochrane мета-анализ доказа, че Н2-блокерите са по-ефективни оп плацебо за облекчаване на оплакванията при хората с FD.

PPI за асоциирани с НСПВС симптоми и лезии

Стандартни дози PPI са показани при пациентите, приемащи неселективни НСПВС, които са с повишен риск за усложнения от страна на горния гастроинтестинален тракт (ГИТ), както и при получаващите циклооксигеназа-2 (COX-2) инхибитори, които вече са имали предшестващ епизод на кървене от ГИТ.

Както при лекуваните с несeлективни, така и при приемащите COX-2 селективни НСПВС, терапията с PPI понижава симптомите от страна на горния ГИТ, в частност диспепсията. Трябва да се отбележи, обаче, че PPI не осигуряват превенция на индуцираните от НСПВС събития в долния ГИТ.

Сред най-важните рискови фактори за кървене от горната част на ГИТ са анамнезата за язвена болест и възрастта – при хората над 65 години рискът е сходен на този при болните с пептична язва в миналото. С напредване на възрастта рискът нараства с около 4% на година, вероятно поради наслагването и на други фактори.

Въпреки че данните за потенциалните ползи по отношение на риска за кървене от горния ГИТ са противоречиви, се препоръчва елиминиране на инфекцията с H.pylori, особено при наличието на анамнеза за пептична язва.

Често забравян рисков фактор за усложнения от горната част на ГИТ са лекарствените комбинации с НСПВС. Докато ролята на кортикостероидите, антиагрегантите и антикоагулантите е добре известна, доскоро синергичните ефекти на селективните инхибитори на серотониновото захващане (SSRIs) бяха пренебрегвани.

В няколко епидемиологични проучвания от последните 15 години, данните от които бяха обобщени в мета-анализ, е демонстрирана асоциация между използването на SSRI и епизодите на кървене от горния ГИТ, като рискът е още по-висок при хората, приемащи същевременно НСПВС и/или инфектирани с H.pylori, а се понижава чрез прием на PPI.

Най-вероятните механизми, които обуславят този неблагоприятен ефект, включват изразено понижаване на съдържанието на серотонин в тромбоцитите, с последващо нарушаване на тромбоцитната агрегация в отговор на увреждане и удължаване на времето на кървене, а също така и повишаване на киселинната секреция на стомаха, с потенциална улцерогенна активност.

Когато се прилагат заедно с НСПВС, SSRIs могат да потиснат техния метаболизъм, повишавайки серумните им нива, и чрез нарушаване на хемостазата могат да увеличат още повече тежестта на кървенето.

Тъй като едновременната употреба на тези две групи медикаменти води до сигнификантно по-висок риск за кървене от ГИТ, отколкото приложението им поотделно, тази комбинация трябва да се избягва. Ако комбинирането е неизбежнo, е много важно още от самото начало да се осигури адекватна гастропротекция.

Гастроинтестиналните симптоми обикновено се изявяват в рамките на първите няколко дни след започването на терапия с НСПВС и могат да настъпят още след първата дозa на медикамента.

Въпреки че данните от някои изследвания сочат, че рискът за усложнения от ГИТ е най-висок през първите два месеца от лечението, с относителен риск от 4.5%, резултатите от рандомизирани контролирани и от обсервационни изпитвания, показват, че този риск е постоянен в хода на времето, както при краткосрочно, така и при дългосрочно лечение с НСПВС.

Следователно, дори и кратката терапия с НСПВС (за постоперативна болка или остро мускулноскелетно увреждане) е асоциирана с риск за гастроинтестинални компликации, който е сходен с този на дългосрочната терапия. Затова трябва да се взимат превантивни мерки, независимо от продължителността на терапията, особено при пациентите с повече от един рисков фактор.

Даннните от всички рандомизирани контролирани проучвания сочат, че PPI са по-ефективни от H2-блокерите както за превенцията, така и за лечението на гастродуоденални лезии. Това се дължи на по-силно изразеното и на по-продължителното потискане на киселинната секреция на стомаха от PPI.

PPI понижават симптомите от ГИТ, асоциирани с приема както на COX-2 селективни, така и на неселективни НСПВС. COX-2 селективните НСПВС (често наричани неточно коксиби) имат подобрен профил на безопасност по отношение на ГИТ в сравнение с традиционните (неселективни) представители на този клас медикаменти, като това е демонстрирано в поредица от клинични проучвания, включително ендоскопски.

Сред пациентите с анамнеза за кървене от язва на стомаха, лечението с COX-2 инхибитор или НСПВС плюс PPI все още е асоциирано с клинично важен риск (около 10%) за рецидивиращо кървене от пептичната язва.

При тези болни комбинирането на PPI и COX-2 инхибитор понижава риска за кървене от горните етажи на ГИТ, в сравнение със самостоятелното приложение на COX-2 инхибитор. Наскоро проведен мета-анализ демонстрира, че тази лекарствена комбинация е най-добрата стратегия за превенция на усложненията на пептичната язва.

Освен в горната част на ГИТ, идуцираните от НСПВС увреждания могат да се разпрострат и отвъд дуоденума. Тъй като индуцираното от НСПВС интестинално увреждане включва несвързани с киселина механизми, то не може да бъде предотвратено чрез същевременно приложение на PPI, а е възможно дори да се влоши от тези медикаменти, най-вероятно чрез индуциране на дисбиоза.

Освен това, кървенето от долните етажи на ГИТ не се предотвратява чрез същевременен прием на PPI.

Докато по-добрата гастроинтестинална безопасност на COX-2 селективните медикаменти пред традиционните НСПВС е добре установена, тяхната индивидуална толерантност от страна на долния ГИТ е по-малко проученa и изглежда е различна.

През последните години, обаче, вниманието се фокусира върху сърдечносъдовите странични ефекти на COX-2 селективните инхибитори, което наложи преразглеждане на кардиоваскуларния (и глобалния) профил на безопасност на традиционните НСПВС.

Съвременните данни сочат, че неселективните и COX-2 селективните инхибитори се характеризират със сходна честота на тежки нежелани ефекти, но са налице молекулно-специфични количествени различия между отделните медикаменти.

Лекарите не бива да предписват НСПВС преди да снемат подробна анамнеза и да извършат физикален преглед, за да могат да получат информацията, необходима за преценка на съотношението полза/риск и предимствата за индивидуалния пациент.

Когато са налице рискови фактори от страна на ГИТ или на сърдечносъдовата система, трябва да се предприемат съответните превантивни стратегии (използване на COX-2 селективни инхибитори и/или PPI, както и ниски дози АSA) още от самото начало и е необходима редовна оценка на спазването на терапията, особено при по-възрастните болни.

Трябва да се подчератае и удачността на предписване на НСПВС – за контрол на възпалението и болката, а не само на болката.

PPI при получаващите кортикостероиди

Терапията с кортикостероиди (КС) не уврежда мукозата на ГИТ, но може да повиши гастроинтестиналния риск, асоцииран с приема на НСПВС. Следовaтелно, освен ако получаващите лечение с КС нямат пептична язва или не приемат същевременно НСПВС, не е показана рутинна протекция с PPI.

За разлика от НСПВС, КС не причиняват директно увреждане на гастродуоденалната мукоза, като в някои екпериментални проучвания е демонстриран дори протективен ефект.

Кортикостероидите, обаче, могат да повишат гастроинтестиналните рискове на терапията с НСПВС и могат да възпрепятстват излекуването на идиопатичните или ятрогенните язви.

В някои изпитвания се съобщава за повишен риск за усложнения на пептичната язва при лекуваните с КС, докато в други не е демонстрирана такава асоциация.

В наскоро публикуван системен преглед и мета-анализ на 159 проучвания, публикувани между 1983 и 2013 година, в които се оценява гастроинтестиналното кървене и перфорация при получаващите КС, е установено, че терапията с този клас медикаменти може да повиши риска за събития от страна на ГИТ (OR=1.43) само при хоспитализираните пациенти.

Голямата вариабилност в дефинициите за кървене от ГИТ (вариращи широко от окултна кръв в изпражненията до профузно кървене, изискващо хоспитализация и хемотрансфузия), както и хетерогенността на включените пациенти, обаче, не позволяват да се направят клинично значими заключения.

В заключение: приложението на PPI не е рутинно показано при лекуваните с КС, освен ако нямат анамнеза за пептична язва или не получават НСПВС. При хоспитализираните пациенти на терапия с кортикостероиди профилактиката на стрес-улкусите трябва да се ограничи до тези с анамнеза за пептична язва, нарушения на кръвосъсирването или нуждаещите се от апаратна вентилация за повече от 48 часа.

PPI при пациенти, получаващи антитромбоцитна или антикоагулантна терапия

Стандартни дози PPI се препоръчват за гастропротекция при всички пациенти на антитромбоцитна терапия, които са с повишен риск за кървене от ГИТ.

Необходимо е мониториране на INR (International Normalized Ratio), когато се започва или се прекратява терапията с PPI при приемащите антагонисти на витамин K (VKA). При пациентите, лекувани с clopidogrel или VKA, може да се предпочетат PPI, които не взаимодействат с чернодробните CYP450 ензими. Не са демонстрирани взаимодействия между PPI и новите антикоагуланти за перорално приложение.

На базата на документираната ефикасност, антитромбоцитната терапия (АSA<300 mg/ден, ticlopidine 100 mg/ден, clopidogrel 75 mg/ден) се използва широко както за първична, така и за вторична превенция на сърдечносъдовите и цереброваскуларните исхемични събития.

Антитромбоцитните медикаменти, обаче, могат да причинят нежелани явления от страна на ГИТ (гастродуоденални улцерации/ерозии, изявено или окултно кървене и – в редки случаи – перфорация), с вероятност за летален изход, особено при по-възрастните.

Следователно, гастропротекция се препоръчва при тези пациенти с повишен гастроинтестинален риск по време на антитромбцитната терапия. Рисковите фактори включват: възраст >65 години, същевременна терапия с кортикостероиди/антикоагуланти, анамнеза за пептична язва.

Стандартна доза PPI е най-ефективната гастропротективна терапия, но тя не е в състояние за предотврати кървенето от тънките черва или колона, индуцирано от антитромбоцитните медикаменти, за което усложнение все още не разполагаме с ефективни протективни стратегии.

Повод за безпокойство е взаимодействието между PPI и clopidogrel. Данните от фармакокинетични проучвания показват, че терапията с PPI понижава ефикасността на clopidogrel чрез взаимодействие с хепаталната CYP2C19-базирана активация. Клиничната значимост на този феномен, обаче, е противоречива.

Наскоро група от експерти от Европейското общество по кардиология излязоха съc становище, че липсват сигурни данни, които да са против използването на PPI заедно с clopidogrel поради потенциално повишен риск за исхемични събития.

Освен това, в единственото проспективно проучване (COGENT) беше демонстрирано, че omeprazole сигнификантно понижава честотата на композитните гастроинтестинални събития, без да повишава честотата на композитния сърдечносъдов показател при пациенти с висок съърдечносъдови риск.

Независимо от това, PPI, които не потискат CYP2C19 (pantoprazole или rabeprazole), могат да се предпочетат при приемащите clopidogrel. Не е документирано взаимодействие между PPI и новите антитромбоцитни средства (prasugrel или ticagrelor).

Едновременното приложение на АSA и clopidogrel има синергичен ефект по отношение на сериозно кървене от ГИТ. Данните от епидемиологични проучвания сочат, че комбинацията от два антитромбоцитни медикамента е асоциирана със значително повишен риск за кървене от горната част на ГИТ.

Ко-администрацията на PPI ефективно понижава вероятността за кървене от горната част на ГИТ при получаващите двойна антитромбоцитна терапия. Но при пациентите на двойна антитромбоцитна терапия, които същевременно получават и PPI, е по-голяма вероятността за кървене от долната част на ГИТ – този факт вероятно отразява успехa на гастропротекцията.

Антикоагулантите – антагонистите на витамин К или антикоагулантите за перорално приложение, включващи rivaroxaban и apixaban – не причиняват задължително увреждане на гастродуоденалната мукоза. Тези медикаменти, обаче, могат да повишат риска за кървене от вече налична пептична язва.

При болните на антиацидна терапия се препоръчва интензивно мониториране на INR (International Normalized Ratio), тъй като PPI могат да усилят антикоагулантния ефект на антагонистите на витамин K, най-вероятно поради увеличаване на стомашната абсорбция на warfarin.

Когато acenocoumarol се използва като антикоагулант, е необходима повишена предпазливост при предписването на PPI (в частност omeprazole, esomeprazole и lansoprazole) поради потенциални междулекарствени взаимодействия.

Не са документирани клинично значими взаимодействия между PPI и новите антикоагуланти за перорално приложение, поради което обусловената от dabigatran диспепсия може безопасно да бъде лекувана с PPI.

PPI при кървене от пептична язва

Ендоскопията е крайъгълният камък в лечението на кървене от пептична язва. Лечението с PPI, обаче, след ендоскопската хемостаза, понижава риска за повторно кървене, за необходимостта от хирургична интервенция, както и смъртността при пациенти с повишен риск. Приложението на PPI преди ендоскопията може да допринесе за понижаване на кървенето.

Медикаментозната терапия при кървяща язва има традиционно за цел трайно поддържане на стомашно pH >6, с цел стимулиране на тромбоцитната агрегация, както и формирането и стабилността на съсирека. Тромбоцитната функция е нарушена при ниско pH и пепсинът стимулира лизата на съсирека при pH <5.

Въпреки че чрез ендоскопия се постига спиране на кървенето при повечето пациенти, често настъпва рецидив на хеморагията. В няколко мета-анализи беше демонстрирано, че адювантното приложение на PPI след ендоскопска хемостаза понижава риска за повторно кървене, както и необходимостта от хирургична интервенция.

Освен това, лечението с PPI е свързано с малко, но потенциално важно понижение на необходимостта от хемотрансфузии, както и със съкращаване на продължителността на болничния престой.

Въпреки че в съвременните указания се препоръчва първоначално болусно интравенозно (i.v.) приложение на PPI, последвано от продължителна инфузия, в наскоро проведен мета-анализ беше установено, че ефикасността на продължителната и на интермитентната терапия с PPI е съпоставима.

Дали ниските дози или перорално приложените PPI могат да заместят високите дози PPI след ендоскопска хемостаза все още не е уточнено. В наскоро проведен в Тайван мета-анализ учените са стигнало до извода, че ефикасността на режимите с ниски и с високи дози PPI е еквивалентна. Включените проучвания, обаче, са с малък брой участници с нисък риск.

Аналогично, в някои изследвания се съобщава, че ефективността на перорално приетите PPI е сравнима с тази на интравенозно приложените, но резултатите са получени предимно от отворени проучвания с ограничен брой пациенти, в които са сравнени различни перорални и интравенозни терапевтични режими. Повечето изпитвания са проведени в Азия.

Наличните към настоящия момент PPI не са в състояние да поддържат стомашното pH>6 за продължителни периоди от време, поради което в клиничните проучвания често се прилагат интравенозни инфузии.

Въпреки че няма данни, че лечението с PPI повлиява клинично значими показатели (смъртност, повторно кървене или необходимост от хирургична интервенция), приложението им преди ендоскопията (или дори преди постъпването в болницата), перорално или интравенозно, може да понижи рисковите фактори, асоциирани съc скорошен кръвоизлив.

Това може да повиши успеваемостта на ендоскопската хемостатична терапия и/или да намали необходимостта от такава.

PPI при чернодробна цироза

PPI трябва да се прилагат с повишена предпазливост при пациентите с чернодробна цироза, тъй като няма данни за предимства, освен понижаване на тежестта на езофагеалните улкуси след склеротерапия или след бендинг на варици на хранопровода.

Има и данни, че приемът на тези медикаменти би могъл да бъде асоцииран с развитието на спонтанен бактериален перитонит.

В клиничната практика PPI често се прилагат при пациенти с цироза, при липса на обусловено от повишена киселинност заболяване, с цел превенция на кървенето от хипертензивна гастропатия. Подходът не е базиран на доказателства и приложението му не е оправдано, особено като се има предвид, че е налице изразено понижение на киселинната секреция при тези болни.

В проведен през 2008 година системен преглед не са намерени никакви рандомизирани клинични проучвания, оценяващи използването на антиацидна терапия за превенция на кървенето от езофагеално-стомашни варици при болните с цироза.

Следователно, не е възможно да се установи дали PPI са полезни или вредни при тези условия. Струва си да се спомене, обаче, че приемът на тези медикаменти е асоцииран с промяна в микробиома и с функционални изменения в дисталната част на червата на пациенти с компенсирана цироза – ефект, който може да предизвика или да влоши вече наличен бактериален свръхрастеж в тънките черва.

Единствената индикация за PPI, която обаче е базирана на слаби доказателства, е превенцията и/или лечението на язви на хранопровода след склеротерапия или лигиране на варици.

Най-добрите налични данни подкрепят краткосрочното използване (максимално 10 дни) на PPI с цел намаляване на размера на улкуса, при условие, че има опасения относно спонтанното оздравяване. Практиките като вливане на високи дози и продължителна употреба не се препоръчват, докато не разполагаме с по-сигурни данни за ползите от тях.

Когато се предписват PPI на пациенти с цироза, е необходима внимателна оценка на съотношението полза/риск. Изглежда, че терапията с PPI е рисков фактор за развитие на спонтанен бактериален перитонит.

Данните от мета-анализ показаха, че в сравнение с пациентите с цироза, които не получават PPI, приемащите тези лекарствени средства имат повишен риск (n=3815; OR=3.15) за развитие на спонтанен бактериален перитонит – ефект, който е бил по-силно изразен в случай-контрола изпитвания, отколкото в кохортни изследвания.

В наскоро проведено случай-контрола проучване беше установено, че приложението на PPI при пациентите с цироза води до дозо-зависимо повишаване на риска за развитие на чернодробна енцефалопатия.

Всички анализи са базирани предимно на ретроспективни изследвания. В единственото голямо, мултицентърно проспективно изпитване, оценяващо спонтанния бактериален перитонит, е установено, че потискането на киселинната секреция не е асоциирано с повишен риск за това усложнение.

PPI при заболявания на панкреаса

PPI не повлияват клиничното протичане на острия панкреатит (AP), включително продължителност на хоспитализацията и време до започване на перорално захранване, нито оказват влияние върху болката, поради което не се препоръчват рутинно при тези болни, с изключение на отделни случаи, при които има специфични показания (прием на НСПВС, пептична язва или кървене).

Тяхната употреба, обаче, като допълнение към ензимната заместителна терапия (ЕЗТ, ERT), е показана при болни с хроничен панкреатит (и други заболявания, характеризиращи се с екзокринна панкреасна недостатъчност), когато стетореята е рефрактерна на EЗТ.

ERT е показана при стеаторея (фекални мазнини над 15 g/ден) и загуба на тегло. Допълнителният прием на панкреасни ензими може да облекчи диарията и малдигестията, асоциирани с панкреасната екзокринна недостатъчност, и също така помага за поддържане на нормалния хранителен статус, подобрявайки качеството на живот.

Панкреасните ензими, приложени под формата на таблетка, са податливи на инактивация от стомашната киселина, което ограничава активността им в дуоденума. Секрецията на бикарбонат, който поддържа алкалността на панкреасния сок, е значително понижена при повечето пациенти.

Освен това, след нахранване, pH в стомаха и в горната част на тънките черва се понижава съществено. Когато постпрандиалното pH в тънките черва се понижи до 4 или по-ниско, жлъчните киселини преципитират и храносмилателните ензими (в частност липазата) губят активността си.

Стратегиите за избягване на този феномен включват приложение на по-големи количеста панкреасни ензими и повишаване на стомашното pH чрез приложение на PPI.

В ентерално обвитите формули панкреасните ензими са предпазени от ниското pH на стомаха, което позволява на ензимите да поддържат потентостта си, когатo достигнат до дуоденума. Ензимите се освобождават именно в дуоденума, където pH е >5.5.

Въпреки че тези формули са устойчиви на разграждане от стомашната киселина, данните от проучвания показват подобряване на абсорбцията на мазнини, когато ензимните препарати се прилагат едновременно с антиацидна терапия.

В междунардоните препоръки се насърчава приложението на PPI при хроничен панкреатит (CP) и/или панкреасна екзокринна недостатъчност. В италианските указания ясно е подчертано, че добавянето на PPI към терапията е показано само при пациенти с рефрактерна стеаторея, но не и когато има адекватен отговор на ЕЗТ.

Опасения относно безопасността на продължителната терапия с PPI

PPI често се предписват, когато това не е необходимо, особено при възрастните хора. Поносимостта към тези лекарствени средства е добра, с честота на нежелани странични ефекти 1-3%, без значими различия между отделните представители на PPI.

Най-често срещаните нежелани събития включват главоболие, гадене, коремна болка, констипация, флатуленция, диария, обрив и световъртеж. Резултатите от дългосрочни проучвания сочат сходен с установeния в краткосрочни изпитвания профил на безопасност.

Стомашното pH има важно значение за абсорбцията на някои медикаменти и промяната му чрез антисекреторна терапия може да доведе до сигнификантнo изменение на фармакокинетиката.

Метаболизмът на PPI е бърз при повечето хора от европеидната раса (екстензивни метаболизатори), така че полуживотът им варира само от 0.5 до 2.1 часа. Честотата на бавните метаболизатори, при които е налице потенциално повишен риск за междулекарствени взаимодействия, сред европейците е едва 1.2-3.8%. Това би могло да обясни защо само малък брой от докладваните за PPI DDIs са се оказали клинично значими.

Данните от проведени през последните години проучвания дадоха повод за опасения относно потенциални нежелани взаимодействия между clopidogrel и PPI понастоящем се предписват на пациенти с повишен гастроинтестинален риск, получаващи поради висок сърдечносъдов риск двойна антитромбоцитна терапия (DAPT), с цел превенция на масивно кървене от горния отдел на ГИТ. Смята се, че при тези пациенти хеморагичният риск е по-голям отколкото вероятността за клинично значим ефект на PPI върху антиагрегантното действие на clopidogrel и намаляване на осигуряваната от него сърдечносъдова протекция.

Най-добрата налична информация за дългосрочната безопасност на PPI е от проучванията SOPRAN и LOTUS, в които се сравнява лапароскопска анти-рефлуксна хирургия (ARS) с дългосрочна антиацидна терапия със съответно оmeprazole или esomeprazole. Данните за безопасността са събирани в продължение на 12 години в изпитването SOPRAN (n=298) и на пет години в LOTUS (n=514).

Проследени са сериозните странични ефекти и промените в лабораторните показатели. И в двете изследвания честотата на сериозните нежелани събития е била сходна между групите, получавали продължителна терапия с на PPI, или подложени на ARS.

Лабораторните изследвания, включващи рутинни хематологични показатели и чернодробни проби, електролити, витамин D, витамин B12, фолат и хомоцистеин, не са показали клинично значими изменения във времето. В групите на PPI са били повишени нивата на гастрин и хромогранин А, като най-голям ефект е наблюдаван през първата година (2). Анализът на данните от тези две проучвания не повдига опасения относно дългосрочния профил на безопасност на продължителната (5-12 години) терапия с PPI.

Обсъждане

PPI остават водещата, базирана на доказателства, терапия за заболявания, обусловени от повишена стомашна киселинност, включително ГЕРБ, пептична язва, диспепсия, индуцирани от НСПВС улкуси, инфекция с H. pylori и хиперсекреторни нарушения, като синдром на Zollinger-Ellison.

Данните, подкрепящи ефикасността на PPI и благоприятния им профил на базопасност, доведоха до свръхупотреба на тези медикаменти в много терапевтични области, често извън одобрените показания.

Резултатите от наскоро проведено в САЩ проучване показват, че в само 39% предписването на PPI при хоспитализирани пациенти е в съответствие с препоръките, с разлика между университетските и неуниверситетските болници (комплайънс 50% спрямо 29%).

Профилактиката на кървенето от горния отдел на ГИТ при пациентите с нисък риск е била най-честия повод за предписване, несъответстващо на препоръките, докато предписване в съответствие с препоръките е регистрирано най-често при диспепсия.

В Европа най-честите случаи на неоправдана употреба на PPI са за превенция на стомашното увреждане като ко-терапия с медикаменти с ниска гастротоксичност, при пациенти с нисък гастроинтестинален риск, както и за превенция на кървене от стрес-улкуси.

Резултатите от наскоро проведено в САЩ проучване показаха, че 32% от хората със симптоми на ГЕРБ приемат PPI без лекарско предписание, като само в 39% от случаите използването им е оптимално.

Данните от проспективни клинични проучвания показаха, че PPI са ефективни, когато се приемат при необходимост или интермитентно за лечение на ГЕРБ.

В указанията за употреба без лекарско предписание се препоръчва кратък курс (2-седмична терапия) с PPI при пациентите с типични симптоми (киселини и/или регургитация) и без тревожна симптоматика.

Основните опасения са относно терапията на пациентите, при които симптомите персистират (въпреки потискането на киселинната секреция и правилността на приема), поради потенциала за маскиране на по-сериозна патология, като например злокачествено заболяване.

Следователно, е важно указанията за оптимално приложение на PPI да бъдат достъпни не само за лекарите, но и за фармацевтите и за самите пациенти.

Почти всички нежелани странични реакции, асоциирани с PPI, се срещат при пациенти, получаващи дългосрочно лечение. Свеждането до минимум на продължителността на лечението чрез периодична преоценка на необходимостта от антиацидна терапия би могло да елиминира или значително да редуцира риска за неблагоприятно събитие.

Много е важно да се използва най-ниската възможна доза на лекарственото средство, с която се постигат желаните терапевтични цели. Това може да включва прекратяване на терапията при асимптомните пациенти, понижаване на дозата, интермитентен прием или прием при необходимост като поддържаща терапия при ГЕРБ.

Трябва да се подчератае, обаче, че лечението с PPI при ГЕРБ е на практика палиативно, тъй като то не повлиява подлежащата патофизиология – нещо, което се постига само чрез антирефлуксни операции. Последните влизат в съображение при млади паценти с необходимост от непрекъсната антиацидна терапия.

Интермитентното или при необходимост приложение на PPI не е подходящо за приемащите НСПВС, тъй като при тях рискът за сериозни гастроинтестинални реакции е постоянно повишен и може дори да персистира известно време след прекратяване на терапията. (ЗВ)

* SIF – Italian Society of Pharmacology

AIGO – Italian Association of Hospital Gastroenterologists

FIMMG – Italian Federation of General Practitioners

Използвани източници:

1. Scarpignato C., Zullo A., Blandizzi C. et al. for the SIF-AIGO-FIMMG Group, and on behalf of the Italian Society of Pharmacology, the Italian Association of Hospital Gastroenterologists, and the Italian Federation of General Practitioners. BMC Med. 2016; 14: 179 doi: 10.1186/s12916-016-0718-z https://bmcmedicine.biomedcentral.com

2. Attwood S., Ell C., Galmiche J. et al. Long-term safety of proton pump inhibitor therapy assessed under controlled, randomised clinical trial conditions: data from the SOPRAN and LOTUS studies. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41(11):1162-74 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25858519