Намаляване на сърдечната токсичност при лъчелечение на карцином на лява млечна жлеза – мисия възможна с автоматично апаратно контролирано задържане на дишането в дълбок инспириум



01/06/2018

д-р Теодора Гуглева, доц. д-р Елица Енчева, дм

Клиника по лъчелечение, УМБАЛ Света Марина – Варна, МУ-Варна

При пациентките с рак на лявата млечна жлеза, големи усилия се полагат, за да се разработят техники за лъчелечение, чиято цел е да намалят до минимум токсичността и по-конкретно сърдечната токсичност. Такава техника е облъчването със задържане на дишането в дълбок инспириум.

Описваме прилагането, за първи път в България, в Клиника по лъчелечение, УМБАЛ Света Марина – Варна, на техниката със задържане на дишането в дълбок инспириум (mDIBH) с активно апаратно контролиране на дишането (с ABC система, Elekta) при жени, подлежащи на следоперативно лъчелечение за лява млечна жлеза, с оглед намаляване на сърдечната доза и потенциалната сърдечна токсичност. Тази техника на облъчване е подходяща за всички пациентки с карцином на лява млечна жлеза, с показания за следоперативно или дефинитивно лъчелечение.

Терапията се провежда на единствения инсталиран в България линеен ускорител Elekta Versa HD, съвместим с АВС система, чиято дейност автоматично се синхронизира с дихателните движения на пациентите.

Резултатите показват, че техниката се понася добре от пациентките. С нея се постига намаляване на дозата в изложените на риск органи – сърце, лява камера и лява предна десцендентна артерия (LAD), което намалява вероятността от късните лъчеви реакции от страна на сърцето, коронарните съдове и белите дробове. Това е от голямо значение за качеството на живот на пациентите след десетилетия и е според препоръките на Европейското дружество по кардиология.

Сърдечносъдовите и онкологичните заболявания са двете водещи причини за смърт в световен мащаб (1). Най-висок дял от онкологичните заболявания сред жените заема ракът на млечната жлеза (2), който се среща все по-често сред жените в млада възраст.

Комплексното му лечение включва хирургия, химиотерапия, хормонотерапия и лъчелечение. Адювантното лъчелечение намалява честота на локалните рецидиви и повишава общата преживяемост на пациентките (3, 4).

Но, с увеличаването на преживяемостта, все по-актуални стават проблемите, свързани с развитието и проявата на късните лъчеви реакции и по-конкретно сърдечната токсичност (1, 2). Многобройни проучвания доказват, че следоперативното облъчване при карцином на лява млечна жлеза води до повишена сърдечна смъртност и заболеваемост, увеличава риска за развитие на исхемична болест на сърцето (ИБС), миокарден инфаркт или коронарна реваскуларизация (5).

Честотата на сърдечните смъртни случаи и коронарните събития е в пряка зависимост от средната доза облъчване, която получава сърцето (6). Рискът за сърдечни заболявания и коронарни събития се увеличава с 4-7% за всяко увеличение на средна доза в сърцето с 1 Gy, което води до извода, че няма минимална доза, под която няма риск за сърдечно увреждане (7).

Облъчването на интрамарните лимфни възли (ИМЛВ) е свързано с увеличаване на дозата в сърцето (8). Въпреки че е противоречиво тяхното облъчване (9, 10), наскоро проведени проучвания показват ползата от локо-регионалното лъчелечение (11, 12).

Това увеличава броя на пациентките, при които се облъчват ИМЛВ, което е още една причина да сe полагат големи усилия да се разработят техники, чиято цел е да се защитят максимално изложените на риск органите, без това да компрометира реализацията на необходимата огнищна доза.

Такава техника е тази със задържане на дишането в дълбок инспириум (DIBH-Deep Inspiration Breath Hold), която се основава на факта, че по време на дълбоко вдишване диафрагмата се измества надолу, белите дробове се раздуват и сърцето се избутва далеч от гръдната стена. Това позволява да се реализира висока доза в планирания мишенен обем (млечната жлеза/гръдната стена), като същевременно се намали дозата, реализирана в сърцето.

Два основни метода се използват за задържане на дишането: доброволно и автоматично апаратно контролирано. При метода на доброволното задържане на въздуха (vDIBH) се използва инфрачервена камера и маркери, поставени върху гръдния кош, за да проследят неговото движение при дишане.

Но, тъй като външната позиция понякога не отговаря на вътрешната анатомия на пациента, е разработена и техника на облъчване с активен контрол на дишането, използваща системата Active Breathing Coordinator (ABC, Elekta VersaHD) (13).

Проучвания демонстрираха ролята на този метод за намаляване на дозата в сърцето и неговите структури (14-22). Тази техника показа намаляване на дозата в сърцето и LAD с 40-71%.

Тя е също така е възпроизводима и би дала най-добри резултати, тъй като се премахва движението на гръдния кош, количеството задържан въздух в белия дроб e постоянно, което я прави много прецизна.

Проучване показа, че устройствата ABC могат да намалят грешката при позициониране на пациента до по-малко от 2 mm, а в някои случаи дори и 1 mm, което е голямо предимство за тази техника.

Предвид предимствата, представени по-горе, от април 2017 година в Клиника по Лъчелечение на УМБАЛ Св. Марина – Варна се прилага техника на облъчване с автоматично апаратно контролирано задържане на дишането при лъчелечението на лява млечна жлеза, при която се използва системата Active Breathing Coordinator (ABC, Elekta Versa HD).

Системата АВС е свързана с линейния ускорител и е синхронизирана с облъчването на линейния ускорител – облъчването стартира автоматично, само при задържано дишане от страна на пациента, и се преустановява при възстановяване на дихателните движения на пациента.

Системата позволява пациентът да задържи дишането си в инспириум за време, индивидуално определено за всеки болен (обикновено 20 сек), като се задава прагов обем въздух.

ABC, Elekta Versa HD се състои от:

– дихателна тръба – единият край на която завършва с мундщук, който пациентът захапва. Тръбата е индивидуална за всеки пациент. На носа на пациента има щипка, която му позволява да диша само през устройството

– спирометър – подаващ информация към компютъра на системата за вдишания въздух, при зададен прагов обем

– бутон за безопасност – обратната връзка с пациента. Държи се непрекъснато натиснат по време на облъчване. При отпускане на бутона, системата спира действието на ускорителя

На тази техника на облъчване подлежат всички жени с карцином на лява млечна жлеза, с показания за следоперативно или дефинитивно лъчелечение.

При постъпване в клиниката на пациентките се провежда подробен инструктаж и запознаване със системата, уточняват се индивидуалните параметри – капацитетът на белите дробове, възможността за задържане на въздуха, както и позициониране на тялото им по максимално удобен начин.

Изискването за задържане на дишането за определено време, както и адекватно разбиране на процедурата, са основни критерии за подбор на пациентите. Тези с дихателна недостатъчност или невъзможност за задържане на въздуха си, както и психически обременени пациентки, са неподходящи. До този момент, в клиниката няма пациентка, което да не е толерирала техниката, след като е стартирала терапията.

След подробния инструктаж и обучение на пациентката, тя се позиционира по гръб на имобилизиращо устройство за гърда (Breastboard), притежаваща множество възможности за постигане на оптимално положение на тялото. Провежда се локализационна компютърна томография (КТ) със свободно дишане и локализационна КТ в състояние на задържано дишане.

КТ образите се импортират в планираща система Monaco и при анатомотопографското планиране се контурират органите в риск и мишенните обеми на КТ образите от КТ със задържано дишане, в съответствие с принципите на RTOG (Breast cancer atlas for radiation therapy planning).

При предхождаща квадрантектомия, клиничният мишенен обем (CTV) включва остатъчната тъкан на млечната жлеза, а при мастектомия – гръдната стена. Млечната тъкан обикновено е видима на КT срезовете, но може да има значителна вариабилност.

Осигурителната зона от CTV до планиран мишенен обем (PTV) е 5 mm. Органите в риск, които се контурират, са: сърце, лява камера, лява предна десцендентна коронарна артерия (LAD), белия дроб – ляв, десен отделно и като обща структура, гръбначен мозък, трахея, хранопровод, брахиален плексус.

Сърцето се контурира заедно с перикардния сак, а аLAD – от началото на предния интервентрикуларен жлеб до върха на сърцето.

На всяка пациентка се предписва обща огнищна доза от 50 Gy в 25 фракции, всяка с дневна огнищна доза 2 Gy. Жени на възраст под 50 години и провели ораносъхраняваща операция на гърдата (квадрантектомия) подлежат на втори етап (буст) в областта на туморното ложе до 60 Gy.

При дозиметричното планиране се използват техники на облъчване: 3D conformal, VMAT и IMRT. Дозиметричните планове са индивидуално анализирани за всяка пациентка и целта е планираният мишенен обем да е покрит с 95% изодозната линия (принципите на ICRU50), а сърцето и съответно лява камера и аLAD да получат възможно най-ниски средни и максимални дози.

Терапията се провежда на единствения инсталиран в България линеен ускорител Elekta Versa HD, съвместим с АВС система, чиято дейност автоматично се синхронизира с дихателните движения на пациентите.

Пациентът се позиционира по знаци от локализациония КТ, а верификация на позицията му се прави с помощта на C-RAD Sentinel – лазерно базирана система за оптично 4D сканиране на тялото и със системата за триизмерна образна визуализация XVI (Elekta VersaHD): КТ, прикрепен за линейния ускорител).

Облъчването се извършва само в състояние на задържано дишане. При готовност, пациентката натиска бутона разположен в дясната ръка и поема дълбоко въздух, а рентгеновите лаборанти могат да визуализират количеството вдишан въздух и дали то отговаря на първоначално зададеното при планиране на лъчелечение.

След като пациентката е достигнала необходимия праг, пневматичните клапи в спирометъра се затварят, което е предпазна мярка срещу издишване или вдишване извън изисквания праг.

Освобождаването на бутона сигнализира за прекъсване на задържането на дишане и апаратът автоматично се изключва при възстановяване на дихателните движения на пациентката, понеже ABC системата е свързана с него. Индивидуалните особености на пациентките са ключов момент при определяне на техниката, която се използва при планиране и по-късно реализиране на добър план.

Клиничен случай 1

През април 2017 година приложихме техниката АВС за първи път в българската лъчетерапевтична практика, в Клиника по лъчелечение на УМБАЛ Св. Марина, при жена на 53 години с инвазивен лобуларен карцином на лява млечна жлеза в горен латерален квадрант, стадий pT1c pN0 cM0.

Проведена беше квадрантектомия с аксиларна лимфна дисекция вляво, последвана от шест курса адювантна химиотерапия. При подготовката за следоперативното лъчелечение, се проведе подробен инструктаж и обучение на пациентката за приложение на АВС системата.

Направихме два локализационни КТ: при свободно дишане и при прилагане на апаратно координирано задържане на дишането със система АВС, като мишенните обеми и органите в риск се контурираха на образите. Предписа се ООД=50 Gy с ДОД=2 Gy в мишенния обем – областта на лява млечна жлеза.

При изработване на дозиметричен план при свободно дишане, установихме, че сърцето получава доза над определените критерии и предприехме дозиметрично планиране при задържано дишане.

Изработихме и приложихме план с техника VMAT, 6MV фотони, при спазване на критериите за дози в сърцето, лява камера и LAD. Средните дози в сърцето и LAD, съответно са 5.3 Gy и LAD 6.7Gy и са сравними с дозите, докладвани в литературата.

При всяка процедура на линейния ускорител се прилагаше верификация на позицията с C-RAD Sentinel и КТ система за триизмерна визуализация XVI (Elekta VersaHD).

Процедурата на машината за облъчване, включваща позициониране на пациентката, свързване на АВС системата с пациентката, верификация на обем на белия дроб с КТ образи и самото облъчване, продължава средно 35-40 мин.

Пациентката толерираше добре всекидневното използване на мундщук и задържане на дишането. Не се наблюдаваха отклонения от количеството поет и задържан въздух по време на отделните фракции. Назначеният курс лъчелечение се реализира в пълен обем.

Клиничен случай 2

Жена на 45 години с инвазивен комедо карцином на лява млечна жлеза, горен латерален квадрант pT1b pN0 cM0, по повод на който е извършена квадрантектомия с аксиларна лимфна дисекция вляво, последвана от шест курса адювантна химиотерапия.

На пациентката се проведе подробен инструктаж, а след това – локализационни КТ: със свободно дишане и с техника АВС. Предписа се ООД=50 Gy с ДОД=2 Gy за областта на лява млечна жлеза.

При дозиметричното планиране установихме, че най-ниски дози в сърцето и сърдечните структури се постига с прилагане на техника 3D conformal, 6MV фотони при задържане на дишането с АВС система.

Средните дози в сърцето и LAD, съответно са 1.2 Gy и LAD 2.8 Gy, и са сравними с дозите, докладвани в литературата. Приложихме стандартната при тази техника верификация на позицията със система C-RAD Sentinel и системата за 3D КТ XVI (Elekta Versa HD).

След това се проведе и втори етап на свръхдозиране (boost) в областта на туморното ложе с ООД=10 Gy. Назначената терапия приключи в пълен обем, без прекъсване.

Резултати

Техниката на облъчване с автоматично апаратно контролирано задържане на дишането се понасе добре от докладваните пациентки. Важно условие е те да бъдат правилно подбрани.

Продължителността на процедурата на машината за облъчването е 35-40 мин. При двете пациентки се наблюдава намаляване на дозата в органите в риск – сърце, лява камера и LAD, с реализирани съответно дози, посочени в Таблица 2 и Таблица 3.

Дискусия

Техниката на облъчване с активен контрол на дишането, използваща системата ABC, е доказано, че е възпроизводим, но е по-скъпо струващ метод, поради разходите за оборудване, включително мундщуците, които са индивидуални за всеки пациент.

Друго условие е наличие и най-висок клас линеен ускорител Elekta Versa HD, при който процесът на облъчване се синхронизира с дихателните движения на пациента – машината се включва да облъчва само при задържано със системата АВС дишане.

Алтернативна техника е доброволното задържане на дишането (vDIBH), където се наблюдават дихателната движения, и пациентът е инструктиран да задържи дъха си в определени точки на цикъла на дишане.

Тази техника използва системата Varian RPM (Varian Medical Systems, Palo Alto, САЩ) (23), която включва инфрачервена камера за наблюдение и отразяващ маркер, поставен върху гръдния кош на пациента (ксифоидния израстък).

Вертикалното изместване на гръдния кош при дишането осигурява данни за дихателния цикъл на пациента, за диапазона на движение на гръдния кош и ги показва под формата на вълна.

Това е необходимо, за да се зададат праговете на затваряне върху дължината на вълната – отбелязва се кога планираният мишенен обем е в желаната част на респираторния цикъл и се облъчва само тогава.

При тази техника пациентът се обучава и трябва доброволно да задържи дъха си. Количеството на задържания въздух при всяко облъчване е различно. Лъчелечението спира, когато дихателният сигнал падне извън предварително зададения праг. Тази техника изисква изключителна прецизност, поради риск за грешки и пропуски.

Обратно, АВС дава възможност за прецизност и възпроизводимост, предвид липсата на движение на гръдния кош по време на облъчване и факта, че не се наблюдават отклонения от количеството поет и задържан въздух по време на отделните фракции.

Използването на mDIBH е свързано със значително намаляване на средните дози на облъчване на сърцето и LAD, в сравнение с пациенти, планирани със свободно дишане. В нашата клиника, след изследване и обсъждане, се приеха следните критерии при планиране:

– на техника VMAT: ляв бял дроб V20Gy </=20%, десен бял дроб Dmean </=5Gy, бял дроб общ V20Gy </=20%, сърце V25Gy </=10%, LV V20Gy </=20%, LAD V20Gy </=20%, трахея Dmax </=50Gy, дясна млечна жлеза V5Gy </=15%, гръбначен мозък Dmax </=50Gy, брахиален плексус Dmax </=50Gy, хранопровод V35Gy </=40%

– при планиране на стандартна техника 3D: ипсилатерален бял дроб: при облъчване на гърда V20Gy </=15%, V10Gy </=35%, V5Gy </=50%, сърце V50% </=10 см3, средна доза </=4Gy; при облъчване на гърда с надключие: V20Gy </=30%, V10Gy </=50%, V5Gy </=65%

Техниките, използвани за планиране, са: 3D (триизмерно) конформално лъчелечение, VMAT (обемно модулирано ротационно лъчелечение), IMRT (модулирано по интензитет лъчелечение).

Проучвания съобщават, че широките тангенциални полета, когато се комбинират с DIBH, могат да намалят още повече сърдечната доза (24). Използването на широки тангенциални полета постига по-голямо покритие на дозата при облъчване на ИМЛВ (25), което прави техниката с DIBH изключително полезна за планиране на облъчването, когато е необходимо да се обхванат ИМЛВ.

Според едно проучване DIBH довежда до значително намаляване на дозата на облъчване в сърцето и LAD в сравнение със свободно дишане, използвайки IMRT планове (26). В други е установено, че средната доза на сърцето е намалена от 5.2 Gy до 2.7 Gy (48%) с DIBH и IMRT план (15).

Връзката между средната доза на сърцето и риска за сърдечно заболяване е добре установена. Освен това дозата на LAD тясно корелира със средната сърдечна доза (27). По този начин, оценката на риска от ИБС може да бъде най-подходящо получена от средната доза на сърцето.

Изчислената клинична полза от DIBH е изследвана от Eldredge-Hindy и сътр. (28). Рискът от ИБС, в това проучване, е намален с DIBH, независимо от изходния сърдечен риск. Друг изследователски екип докладва, че вероятността от сърдечна смъртност е намалена от 4.8% при свободно дишане до 0.1% при прилагане на техника със задържано дишане в дълбок инспириум mDIBH (29).

Пациентките с рак на дясната гърда, както и такива, при които се облъчват ИМЛВ, също могат да бъдат подлагани на mDIBH, поради намалените общи дози на белия дроб и намалена доза в ипсилатералния бял дроб. Освен това значително се намалява и дозата на сърцето при облъчване на ИМЛВ (30, 31).

Изводи

Предвид предимствата и ползите на техниката със задържане на дишането в дълбок инспириум с апаратно контролиране на дишането, тя се превръща в стандартна практика в световен мащаб. Въвеждането й в българската лъчетерапевтична практика дава възможност и българските пациентки да се възползват от клиничните и предимства, както при облъчване на левостранна гърда, така и при необходимост на облъчване на парастернални лимфни възли (ИМЛВ).

Независимо от удълженото време за обучение на пациента и за облъчване, тази техника дава възможност за подобрено качеството на живот на пациентките в бъдеще, предвид младата възраст при голяма част от пациентите и подобрената преживяемост.

Европейското дружество по кардиология съобщава, че техниките, използвани при лъчетерапия, трябва да бъдат ориентирани към понижаване на дозата на облъчване на сърцето и препоръчва техниката на облъчване при задържане на дишането в дълбок инспириум (32). Тя позволява отдалечаване на сърцето от мишенните обеми и намаляване на дозата в него без да се компрометира дозовото покритието на мишенния обем.

Техниките за задържане на дишането в дълбок инспириуми, по-конкретно техниката на облъчване с автоматично апаратно контролирано задържане на дишането, намаляват средната доза в сърце и дозата в LAD при пациенти с рак на лява гърдата. Те позволяват планиране на лъчелечение при максималното разстояние между предния сърдечен контур и задните тангенциални ръбове на полето.

Използвани източници:

1. Енчева Е., Лъчево-индуцирани сърдечно-съдови заболявания – епидемиология и патофизиология. Наука кардиология 2014, 2:73-79

2. Енчева Е., Лъчево-индуцирани сърдечно-съдови заболявания -скрининг и лечение. Наука кардиология 2014, 3:134-139

3. Darby S., McGale P., Correa C. et al. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG): Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378:1707 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3254252

4. McGale P., Taylor C., Correa C. et al. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group): Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet 2014; 383:2127 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5015598

5. Bouillon K., Haddy N., Delaloge S. et al. Long-term cardiovascular mortality after radiotherapy for breast cancer. J Am Coll Cardiol. 2011; 57:445-52 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21251585

6. Taylor C., Correa C., Duane F. et al. Estimating the risks of breast cancer radiotherapy: evidence from modern radiation doses to the lungs and heart and from previous randomized trials. J Clin Oncol. 2017; 35:1641-9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5548226

7. Sardaro A., Petruzzelli M., D’Errico M. et al. Radiation-induced cardiac damage in early left breast cancer patients: risk factors, biological mechanisms, radiobiology, and dosimetric constraints. Radiother Oncol. 2012; 103:133-42 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22391054

8. Chargari C., Castadot P., Macdermed D. et al. Internal mammary lymph node irradiation contributes to heart dose in breast cancer. Med Dosim. 2010; 35:163-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19931028

9. Thorsen L., Offersen B., Dano H. et al. DBCG-IMN: a population-based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2016; 34:314-20 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26598752

10. Hennequin C., Bossard N., Servagi-Vernat S. et al. Ten-year survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013; 86:860-6 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23664327

11. Poortmans P., Collette S., Kirkove C. et al. Internal mammary and medial supraclavicular irradiation in breast cancer. N Engl J Med. 2015; 373:317-27 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26200978

12. Whelan T., Olivotto I., Parulekar W. et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2015; 373:307-16 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4556358

13.Wong J., Sharpe M., Jaffray D. et al. The use of active breathing control (ABC) to reduce margin for breathing motion. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;44:911-9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10386650

14. Wang W., Purdie T., Rahman M. et al. Rapid automated treatment planning process to select breast cancer patients for active breathing control to achieve cardiac dose reduction. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012; 82:386-93 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21093165

15. Nissen H., Appelt A. Improved heart, lung and target dose with deep inspiration breath hold in a large clinical series of breast cancer patients. Radiother Oncol. 2013;106:28-32 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23199652

16. Swanson T., Grills I., Ye H. et al. Six-year experience routinely using moderate deep inspiration breath-hold for the reduction of cardiac dose in left-sided breast irradiation for patients with early-stage or locally advanced breast cancer. Am J Clin Oncol. 2013; 36:24-30 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3375337

17. Mast M., van Kempen-Harteveld L., Heijenbrok M. et al. Left-sided breast cancer radiotherapy with and without breath-hold: dose IMRT reduce the cardiac dose even further? Radiother Oncol. 2013; 108:248-53 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24044804

18.Comsa D., Barnett E., Le K. et al. Introduction of moderate deep inspiration breath hold for radiation therapy of left breast: initial experience of a regional cancer center. Pract Radiat Oncol. 2014; 4:298-305 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25194098

19. Eldredge-Hindy H., Lockamy V., Crawford A. et al. Active Breathing Coordinator reduces radiation dose to the control in patients with left breast cancer: report of a prospective heart and preserves local trial. Pract Radiat Oncol. 2015; 5:4-10 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4289538

20. Kunheri B., Kotne S., Nair S. et al. A dosimetric analysis of cardiac dose with or without active breath coordinator moderate deep inspiratory breath hold in left sided breast cancer radiotherapy. J Cancer Res Ther. 2017:13:56-61 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28508834

21. Mohamad O., Shiao J., Zhao B. et al. Deep inspiration breathhold for left-sided breast cancer patients with unfavorable cardiac anatomy requiring internal mammary nodal irradiation. Pract Radiat Oncol. 2017; 7:e361-7 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28666899

22. Bergom C., Currey A., Desai N. et al Deep inspiration breath hold: Techniques and advantages for cardiac sparing during breast cancer irradiation. Front Oncol. 2018; 8: 87, 10 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5893752/#B45

23. Kubo H., Len P., Minohara S., Mostafava H. Breathing-synchronized radiotherapy program at the University of California Davis Cancer Center. Med Phys. 2000; 27:346-52 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10718138

24. Stranzl H., Zurl B., Langsenlehner T. et al. Wide tangential fields including the internal mammary lymph nodes in patients with left-sided breast cancer influence of respiratory-controlled radiotherapy (4D-CT) on cardiac exposure. Strahlenther Onkol. 2009, 185:155-60 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19330291

25. Severin D., Connors S., Thompson H. et al. Breast radiotherapy with inclusion of internal mammary nodes: a comparison of techniques with three-dimensional planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;55:633-44 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12573750

26. Hayden A., Rains M., Tiver K. Deep inspiration breath hold technique reduces heart dose from radiotherapy for left-sided breast cancer. J Med Imaging Radiat Oncol. 2012; 56:464-72 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22883657

27. Evans S., Panigrahi B., Northrup V. et al. Analysis of coronary artery dosimetry in the 3-dimensional era: implications for organ-at-risk segmentation and dose tolerances in left-sided tangential breast radiation. Pract Radiat Oncol. 2013; 3(2):e55-60 – 10 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24674321

28. Eldredge-Hindy H., Duffy D., Yamoah K. et al. Modeled risk of ischemic heart disease following left breast irradiation with deep inspiration breath hold. Pract Radiat Oncol. 2015; 5:162-8 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25957186

29. Korreman S., Pedersen A., Aarup L. et al. Reduction of cardiac and pulmonary complication probabilities after breathing adapted radiotherapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006, 65(5):1375-80 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16750314

30. Yeung R., Conroy L., Long K. et al. Cardiac dose reduction with deep inspiration breath hold for left-sided breast cancer radiotherapy patients with and without regional nodal irradiation. Radiat Oncol. 2015; 10:200 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4578779

31. Conway J., Conroy L., Harper L. et al. Deep inspiration breath-hold produces a clinically meaningful reduction in ipsilateral lung dose during locoregional radiation therapy for some women with right-sided breast cancer. Pract Radiat Oncol. 2017; 7:147-53 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28089480

32. Zamorano J., Lancellotti P., Munoz D. et al.2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal 2016; 37 (36): 2768-2801 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/36/2768/2197413