Ефикасност и безопасност на rupatadine за лечение на алергичен ринит и хронична уртикария



01/06/2018

Rupatadine* е перорален неседиращ антихистамин от второ поколение с двоен афинитет за свързване както с хистаминовите Н1, така и с рецепторите на проинфламаторния липиден медиатор – тромбоцитния активиращ фактор (PAF)**. Допълнително, rupatadine проявява противовъзпалително действие чрез инхибиране на секрецията на провъзпалителни цитокини от мастоцитите. Прилага се перорално веднъж дневно и е показан за лечение на алергичен ринит и хронична уртикария (1).

Rupatadine има добър профил на безопасност и поносимост, без седативни и антихолинергични ефекти върху централната нервна система или нежелани сърдечносъдови ефекти и може да бъде приеман с или без храна. Поради пероралното си приложение, той не води до нежеланите ефекти на интраназалните антихистамини.

Фармакокинетика и метаболизъм

Rupatadine (8-chloro-11-[1-[(5-methyl-3-pyridinyl)methyl]piperidin-4-ylidene]-6,11-dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b] pyridine fumarate) е селективен, дългодействащ хистаминов антагонист с периферна Н1 рецепторна активност (H1 антихистамин от второ поколение). Desloratadine и неговите хидроксилирани метаболити са някои от метаболитите на рупатадин, които допринасят за цялостната ефикасност на лекарството и продължителността му на действие (2).

Абсорбция. След перорално приложение, рупатадин се абсорбира бързо, като времето за достигане на максимална плазмена концентрация (Tmax) при възрастни е между 45 минути и 1 час. Върховата плазмена концентрация (Cmax) след единична доза е 2.3 ng/ml и средният полуживот при здрави доброволци е 5.9 часа (4.3-14.3 ч.). Бързата абсорбция корелира с началото на антихистаминовото/анти-PAF действие, оценено чрез инхибиране на еритема и папулата, започващо в рамките на 1-2 часа след приема.

Метаболизъм. След перорален прием, rupatadine подлежи на значителен пресистемен метаболизъм. Елиминира се главно чрез жлъчката, като в урината и изпражненията се откриват незначителни количества непроменено активно вещество.

In vitro изследванията на метаболизма с човешки чернодробни микрозоми показват, че в биотрансформацията на рупатадин участва основно изоензимната система цитохром P450 CYP3A4.

Rupatadine има линейна фармакокинетика при дози между 10 и 40 mg. Степента на свързване на лекарството с плазмените протеини е 98-99%, но въпреки това то се разпределя добре и е в състояние да достигне до таргетните рецептори. Изследванията показват, че когато се приема заедно с храна, максималната плазмена концентрация на активното вещество се забавя с около един час, но въпреки това максималната концентрация в кръвта остава непроменена независимо от приема на храна.

Антихистаминови свойства. Rupatadine има висок афинитет към Н1 рецептора. Тази активност е демонстрирана както in vitro, така и в много фармакологични in vivo модели при животни и хора, които показват, че рупатадин има мощна антагонистична активност спрямо Н1 рецептора, която е сходна или по-голяма от тази на loratadine и сравнима с cetirizine.

Проучванията при хора показват, че при пациенти с алергичен ринит, rupatadine бързо и значимо намалява назалните и неназални симптоми в сравнение с плацебо след контролирана експозиция на алергени във Виенската провокационна камера*** (3). Ефектът на облекчение на симптомите се наблюдава на 15-а минута, а на втория час се повлиява и назалната конгестия.

Izquierdo и сътр. определят ефекта на приема на единични дози rupatadine 10, 20 и 40 mg, както и многократни дози 20 или 40 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни върху хистамин-индуцираните кожни обриви при здрави доброволци от мъжки пол. Резултатите показват, че както процентът, така и продължителността на инхибиране се повишават с увеличаване на дозата, като достигат максимални стойности от 69, 82 и 93% след 10, 20 и 40 mg.

След многократни дози, инхибирането на кожните обриви се увеличава бързо и остава високо (70-90%) по време на проучването.

PAF антагонистична активност

Rupatadine демонстрира конкурентна PAF антагонистична активност в субмикромоларни нива in vitro, като стойностите на половината на максималната инхибиторна концентрация (half maximal inhibitory concentration, IC50) в модели, оценяващи тромбоцитната агрегация в промити тромбоцити от заешка или човешка богата на тромбоцити плазма, са съответно 0.2 и 0.68 µM.

В тези модели анти-PAF активността на rupatadine е по-ниска от тази на специфичните PAF антагонисти WEB-2086 и Ginkgolid B, но значително по-висока от тази на антихистамините loratadine, ketotifen, mepyramine, cetirizine или terfenadine. Ефикасността на рупатадин се увеличава линейно при увеличаващи се дози до 40 mg, над нея повишаването на дозата се свързва с по-бавно нарастване на ефикасността.

Church показва, че рупатадин има дългосрочна ефикасност до 72 часа срещу PAF-индуцираните кожни обриви след провеждане на тест с убождане (skin prick testing) при прилагане на четири пъти по-висока от препоръчителната доза.

Антихолинергични ефекти. При приложение на еднократни дози рупатадин в дозовия диапазон от 10 до 80 mg не се наблюдават антихолинергични ефекти.

Други противовъзпалителни/антиалергични ефекти. Няколко проучвания потвърждават, че в различни модели на свръхчувствителност тип 1, рупатадин проявява инхибиторни ефекти по отношение на мастоцитната дегранулация и еозинофилния химиотаксис. Така например, той блокира мастоцитната дегранулация при сенсибилизирани кучета, освобождаването на LTC4 от перитонеални мастоцити от плъх и освобождаването на тумор некрозис фактор (TNF)-алфа от човешки мастоцити.

Barrљn и сътр. показват, че при човека, rupatadine в концентрации между 10 и 100 nM инхибира индуцирания от еотаксин еозинофилен химиотаксис. Рупатадин инхибира също така и индуцирания от PAF и LTB4 химиотаксис на човешки неутрофили, като ефектът му е по-силен от други антихистамини, като cetirizine, fexofenadine, loratadine и mizolastine, както е демонстрирано от Ramis и сътр.

Изследвания с активирани от хистамин човешки пъпни венозни ендотелни клетки (HUVEC) показват, че рупатадин инхибира секрецията на провъзпалителни цитокини (интерлевкин [IL-6] и IL-8), като ефектът му е по-изразен в сравнение с този на desloratadine, levocetirizine и fexofenadine.

Рупатадин инхибира също производството на някои лимфоцитни цитокини (IL-5, IL-6, IL-8, GM-CSF и TNF-a). Деслоратадин се свързва с подобен модел на цитокинно инхибиране за GM-CSF и IL-8, но rupatadine е значително по-ефективен в инхибиране на освобождаването на TNF-aлфа, IL-5 и IL-6 от човешки лимфоцити, когато лекарствата се прилагат едновременно с клетъчното активиране и в инхибирането на IL-5 от активирани клетки, когато са били прилагани преди активирането.

Rupatadine оказва ефекти и върху адхезионните молекули и транскрипционни фактори. Свързва се с дозо-зависимо инхибиране на експресията на неутрофилни адхезионни молекули (CD18 и CD11b) след стимулиране с PAF. Има данни и че рупатадин инхибира индуцираната от хистамин активност на нуклеарен фактор капа-бета (NF-kB) в HUVEC клетъчна линия, паралелно с намалението в производството на IL-6 и IL-8, които са регулирани от NF-kB, което оказва допълнителен антиинфламаторен ефект.

В проучване, включващо човешки алвеоларни епителни клетки, рупатадин инхибира индуцираната от хистамин чрез Н1 рецептора активност на NF-kB и активиращ протеин (АР)-1 и в това отношение е подобен на други антихистамини като деслоратадин и левоцетиризин.

В този модел рупатадин и деслоратадин, но не и левоцетиризин, са в състояние да инхибират NF-kB активността независимо от хистамин и Н1-рецептора, но само рупатадин може да инхибира активността на АР-1 независимо от Н1-рецепторите.

Клинична ефикасност

Има натрупани данни от многобройни двойно-слепи, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания за ефикасността на рупатадин при алергичен ринит и хронична уртикария, както и от сравнителни проучвания с различни други неседативни антихистамини.

В тези проучвания с рупатадин се наблюдава бързо начало на действие при пациенти със сезонен (САР), целогодишен (ЦАР) и персистиращ алергичен ринит (ПAР) и хронична спонтанна уртикария, което е в съответствие с фармакокинетичния профил на лекарството.

Рупатадин се препоръчва като първа линия за лечение на АР в указанията на ARIA**** заради своята анти Н1 и анти PAF активност.

Сезонен алергичен ринит. Резултатите от клиничните проучвания при пациенти с умерен до тежък САР потвърждават ефикасността на рупатадин за намаляване на средните дневни общи симптоми (mDTSS) без възрастови или полови различия. Всички изследвани дози са по-ефективни в сравнение с плацебо за намаляване на симптомите на САР по дозо-зависим начин.

Две проучвания измерват обективната ефикасност на rupatadine 10 mg за намаляване на назалната обструкция след алергенна провокация като отново рупатадин е значително по-добър от плацебо. Като цяло, дозите от 10 mg и 20 mg са най-ефективни в сравнение с по-ниските дози. Освен общата тенденция към по-бързо облекчаване на симптомите с дозата 20 mg, са наблюдавани и значими разлики спрямо изходното ниво след едноседмично лечение дори и с препоръчителната терапевтична доза от 10 mg.

В сравнение с плацебо, рупатадин намалява всички симптоми със статистически значимо редуциране на ринореята, кихането, сълзенето на очите и назалния сърбеж. Най-голямата разлика между активното лечение и плацебо е наблюдавана за симптома ринорея (рупатидин срещу плацебо, р<0.001). Прилаган всекидневно, само при нужда, Н1-антихистаминът постига и леко облекчаване на назалната обструкция.

Ефикасността на rupatadine и levocetirizine е сравнена за 2 седмици при пациенти със САР. Наблюдавано е значително по-голямо намаление (р=0.004) в нивата на имуноглобулин-Е (IgE), който е показател за наличие на алергична реакция от I тип, и общите назални симптоми (р<0.001) в групата на рупатадин в сравнение с левоцетиризин. Има и намаление с 18.08% (р=0.02) на скора от въпросника за качество на живот при риноконюнктивит (RQLQ) в групата на рупатадин, което е значително по-голямо, отколкото това за левоцетиризин.

Няколко проучвания, сравняващи 10 и 20 mg rupatadine с одобрените дневни дози cetirizine и loratadine, показват по-големи ползи от рупатадин за повлияване на симптомите на САР при добър профил на безопасност.

Целогодишен алергичен ринит. В сравнение с други антихистамини, има доказателства за това, че rupatadine е поне толкова ефективен колкото cetirizine, ebastine и loratadine за облекчаване на симптомите от носа и очите при пациенти с ЦАР. В дози от 10 или 20 mg веднъж дневно той е значимо по-ефикасен отколкото плацебо.

Персистиращ алергичен ринит. Малък брой проучвания и анализи изследват клиничната ефикасност и поносимост на рупатадин при ПАР, съгласно новата класификация на ARIA. Резултатите показват значително подобрение в качеството на живот при лечението с rupatadine 10 mg веднъж дневно в сравнение с плацебо, като същият благоприятен ефект се наблюдава и при cetirizine 10 mg.

Резултатите от проучването на Futura показват, че с изключение на назалната конгестия и секреция, които се подобряват едва след втория ден от лечението (р<0.001), всички симптоми се подобряват значително още през първите дни на прием (р<0.001).

Хронична уртикария. Няколко проучвания оценяват ефикасността на рупатадин при пациенти с хронична уртикария и показват, че двата най-значими показателя – средният скор на тежестта на сърбежа (MPS) и средният брой на уртиките (MNW), могат да бъдат значително намалени. Има ясна разлика в полза на рупатадин 10 и 20 mg в сравнение с плацебо (р=0.013 и р<0.0001) след първата доза. От особено значение е бързото начало на действие на rupatadine.

Когато се оценява дерматологичният индекс за качество на живот (DLQI), рупатадин отново е значително по-добър в сравнение с плацебо.

Едно проучване сравнява ефикасността на rupatadine и levocetirizine при хронична уртикария за период от 4 седмици. На 28-ия ден рупатадин показва забележимо подобрение на клиничния статус и симптомния скор в сравнение с първоначалните стойности.

В групата на рупатадин се наблюдава намаляване на серумния IgE от 15.3%, спад в общия симптомен скор от 28.2% и намаляване на скора от специфичния въпросник за качеството на живот от 27.3%. Общият резултат за ефикасност на рупатадин е значително по-висок в сравнение с левоцетиризин.

Ръководството на ЕААCI/GAІLEN/EDF/WAO***** за лечение на уртикария препоръчва използаването на рупатадин в четирикратно по-висока от терапевтичната доза като втора стъпка при неповлияване на симптомите от конвенционалната доза от една таблетка дневно.

Студова уртикария. При придобитата студова уртикария симптомите са резултат от отделените хистамин и PAF, което предполага, че двоен PAF- и H1-антагонист може да бъде най-ефикасен за симптоматично лечение. При едно кръстосано, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с 21 пациенти с придобита студова уртикария, рупатадин 20 mg веднъж дневно е ефикасен за намаляване на симптомите и понижаване на критичния температурен праг.

Поносимост и безопасност. В едно многоцентрово фаза IV проучване, 120 пациенти с ПАР са лекувани с рупатадин в продължение на 12 месеца, за да се оцени дългосрочната му безопасност. Най-често наблюдаваните странични ефекти са главоболие, сънливост и сухота в устата. Не са наблюдавани клинично значими промени в електрокардиограмата (ЕКГ). Това проучване потвърждава добрия профил на безопасност на рупатадин в дългосрочен план.

Има описан един случай на фиксирана лакарствена ерупция (fixed drug eruption), който се свързва с прием на рупатадин, и е потвърден чрез перорална провокационна проба.

Кардиотоксичност. Проведено е QT/QTc проучване, при което в позитивната контролна група moxifloxacin води до очаквани промени в QTc интервала, докато в ЕКГ данните за rupatadine 10 и 100 mg липсват промени. Няма специфични полови различия или фармакодинамична връзка между рупатадин и основните му метаболити, като по този начин се потвърждава, че рупатадин не оказва ефект върху QTc интервала. Това доказва, че липсват проаритмогенни ефекти дори при 10 пъти над терапевтичната доза.

Ефекти върху централната нервна система. Подобно на другите антихистамини от второ поколение, рупатидин е неседативен. При хора в дози до 20 mg не се наблюдава психомоторно нарушение, но при по-високи дози има дозо-зависими увреждания, като hydroxyzine 25 mg (p =0.01) и rupatadine 80 mg (p =0.02) в подобна степен предизвикват значимо нарушение.

Когнитивното и психомоторно нарушение, предизвикано от еднократна перорална доза от 10 mg рупатадин в комбинация с етанол, не е по-голямо от това, причинено само от етанола, докато по-висока доза (20 mg) в комбинация с етанол причинява такова когнитивно и психомоторно увреждане, каквото се наблюдава при hydroxyzine 25 mg и cetirizine дори в терапевтични дози.

Ефектите на рупатадин върху способността за шофиране са изследвани в проучване при здрави лица, като резултатите показват, че при препоръчителната доза от 10 mg рупатадин не са наблюдавани разлики в сравнение с плацебо.

Лекарствени взаимодействия. Едновременното приложение на 20 mg rupatadine и ketoconazole или erythromycin (или друг потенциален инхибитор на CYP3A4) повишава системната експозиция на рупатадин (измерена с площта под кривата, AUC) съответно с 10 и два до три пъти. Тези промени не са свързани с ефект върху QT интервала или повишаване на страничните ефекти. Rupatadine се понася добре в комбинация с azithromycin или fluoxetine и може да се прилага без риск в терапевтични дози.

Едновременният прием със сок от грейпфрут увеличава експозицията на рупатадин 3.5 пъти. При прилагане на четирикратно по-висока доза рупатадин, както се препоръчва при лечение на уртикария заедно със сок от грейпфрут, експозицията на рупатадин може да се увеличи повече от 10 пъти, като по този начин да надвиши дозите, при които е изследван QT/QTc (при 100 mg няма промени в QTc интервала). Въпреки това, не се препоръчва едновременното приложение на рупатадин 10 mg и сок от грейпфрут.

Приемът на храна увеличава системната експозиция на рупатадин с 23%, но експозицията на неговите метаболити остава непроменена. Времето до максималната плазмена концентрация (Tmax) се забавя с 1 час, докато Cmax не се повлиява. Тези различия нямат клинично значение.

При пациенти в напреднала възраст пиковата концентрация и стойностите на AUC са по-високи отколкото при млади индивиди. Подобно, средният плазмен полуживот в тази популация е 8.7 в сравнение с 5.9 часа. (ЕП)

* Rupafin таблетки 10 mg и сироп 1 mg/ml на фирма Galenica е регистриран в България http://www.bda.bg

** PAF е ендогенен фосфолипиден възпалителен медиатор, отделян от инфламаторни клетки като алвеоларни макрофаги, еозинофили, мастоцити, базофили, тромбоцити и неутрофили, които се освобождават в отговор на алергични/възпалителни стимули. При тези реакции има повишена съдова пропускливост, еозинофилна хемоатракция, бронхоконстрикция и бронхиална хиперреактивност, които участват в патофизиологията на ринит, астма и анафилаксия.

Допълнително, PAF се открива във възпалена кожа – в свързаните с уртикария и псориазис лезии, но не се намира в нормална кожа, а интрадермалното инжектиране на фосфолипида предизвиква типичните за уртикария обриви. Резултатите от изследвания показват, че при пациенти с уртикария и псориазис са съобщени повишени плазмени нива на PAF в сравнение със здрави контроли.

*** Виенската провокационна камера (The Vienna Challenge Chamber, VCC) е международно утвърдено помещение, в което се провеждат алергологични клинични проучвания с тестове за алергии при контролирани и възпроизводими условия.

**** ARIA – Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

***** ЕААCI/GAІLEN/EDF/WAO – European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Global Allergy and Asthma European Network (GAІLEN), the European Dermatology Forum, World Allergy Organization

Използвани източници:

1. Metz M., Maurer M. Rupatadine for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. Expert Rev. Clin. Immunol. 7(1):15-20 https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1586/eci.10.85?journalCode=ierm20

2. Shamizadeh S., Brockow K., Ring R. Rupatadine: efficacy and safety of a non-sedating antihistamine with PAF-antagonist effects. Allergo J Int. 2014; 23(3): 87-95 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4479428/pdf/40629_2014_Article_11.pdf

3. Mullol J., Bousquet J., Bachert C. et. al. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008: 63 (Suppl. 87): 5-28 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1398-9995.2008.01640.x