Предимства на enzalutamide пред аbiraterone като първа линия терапия на резистентен на кастрация карцином на простатата



01/04/2018

Ракът на простатата е най-честото злокачествено заболяване при мъжете. Докато локализираният простатен карцином има добра прогноза, кастрационно-резистентният рак на простатата (castration resistant prostate cancer - CRPC) е склонен да метастазира бързо в костите и води до летален изход в рамките на 1-3 години. Клинично CRPC се проявява с биохимична и рентгенографска прогресия, въпреки кастрационните нива на тестостерона.

В последните години бяха регистрирани нови лекарства, таргетиращи андрогенната рецепторна сигнална система (abiraterone* и enzalutamide**), които промениха терапията на напредналия рак на простатата. Въпреки удължената преживяемост, проблем е развитието както на кръстосаната резистентност между abiraterone и enzalutamide, така и между тези лекарства и таксаните.

Abiraterone и enzalutamide първоначално са одобрени за приложение след терапия с docetaxel (втора линия терапия), като в последствие индикацията е бързо разширена и при болни без предходно приложение на docetaxel (първа линия терапия). Тяхното ранно включване за лечение на CRPC е оправдано поради добрия им профил на безопасност и амбулаторното им приложение - две важни предимства в сравнение с таксаните.

Към момента липсват директни проспективни проучвания, сравняващи ефикасността на abiraterone и enzalutamide при пациенти с CRPC, а само няколко ретроспективни анализи.

Наскоро публикувани анализи на резултати от проучвания, на Fang M. и сътрудници (1) и Chopra A. и сътрудници (2), дават възможност за непряко сравнение на двете терапевтични възможности.

Системният обзор и мета-анализ на Fang M. и сътрудници (1) е първият, който сравнява ефикасността на abiraterone и enzalutamide при пациенти с CRPC преди и след приложение на docetaxel.

В него, след обзор на 265 публикации, са установени 19 проучвания с 24 кохорти, които отговарят на предварително зададените критерии: наличие в дизайна на изследването на обща преживяемост (в 17 кохорти) и на рентгенографски установен период без прогресия на заболяването (в 13 кохорти).

Изходните характеристики на пациентите (възраст, процент със скор на Gleason =/>8, изходна средна стойност на простата-специфичен антиген - PSA в ng/ml) са били сходни между групите с първа линия терапия с abiraterone (AX) и първа линия терапия с enzalutamide (EX) (преди приложение на docetaxel), както и между групите с docetaxel към abiraterone (DA) и docetaxel към enzalutamide (DE) (след приложението на docetaxel).

Резултатите показват, че в групите, преди прилагането на docetaxel, enzalutamide (EX) удължава общата преживяемост (OS) с 5.9 месеца (р<0.001) и периода без рентгенографски установена прогресия на заболяването (PFS) с 8.3 месеца (р<0.001), съотношение на вероятностите - HR=0.47, в сравнение с abiraterone (AX).

Предимствата на enzalutamide са се запазили и след корекция на резултатите спрямо изходния Gleason скор до 19.5 месеца (за общата преживяемост) и 14.5 месеца (за периода без прогресия на заболяването) (p<0.001 и за двете сравнения).

В групите след приложение на docetaxel, отново е регистрирано предимство на enzalutamide (макар и несигнификантно) по отношение на периода без прогресия на заболяването (1.2 месеца; р=0.02; HR=0.82; 2.2 месеца, р=0.0007 след корек ция спрямо изходния Gleason скор), като не е имало сигнификантна разлика между двете групи по отношение на общата преживяемост.

В този мета-анализ на 19 клинични проучвания (24 кохорти) е сравнена ефикасността на abiraterone и enzalutamide по отношение на общата преживяемост и/или периода без прогресия на заболяването.

Установява се, че приложението на enzalutamide като първа линия терапия е свързано с подобрение и на двата показателя, в сравнение с abiraterone, при лечението на CRPC преди приложението на docetaxel. Установено е удължаване на периода на обща преживяемост с 5.9 месеца и на периода без прогресия на заболяването с 8.3 месеца.

След корекция на резултатите спрямо изходния Gleason скор, тези резултати са дори още по-добри: съответно 19.5 и 14.6 месеца.

Резултатите от този сравнителен мета-анализ показват предимства на enzalutamide пред abiraterone, и двата прилагани като първа линия терапия (преди docetaxel), за подобряване на общата преживяемост при пациентите с CRPC.

Обсъждане

Наскоро проведен от Chopra и сътр. обединен анализ само на големи фаза 3 клинични проучвания (PREVAIL, AFFIRM, COU-AA-301 и COU-AA-302) показа подобни, но с по-малка сигнификантност, резултати (2).

Те предполагат, че enzalutamide е с предимства пред abiraterone по отношение на периода без рентгенографска прогресия на заболяването преди и след приложение на docetaxel, като разликите по отношение на общата преживяемост между двата медикамента не са били значими. Трябва да се има предвид, че тези резултати не са били коригирани спрямо Gleason скор, който е един от силните предиктори за преживяемост при CRPC.

Изводите от мета-анализа на Fang M. и сътрудници (1) предполагат, че първа линия терапия на CRPC с enzalutamide, използван преди лечение с docetaxel (предоцетаксел), е свързана с по-добри резултати както по отношение на общата преживяемост (HR=0.81, средна разлика от 5.9 месеца), така и на свободната от прогресия на заболяването преживяемост (HR=0.47, средна разлика от 8.3 месеца) в сравнение с първа линия терапия с abiraterone, използван преди docetaxel. Това предимство е още по-изразено след корекция на резултатите спрямо скора по Gleason.

Клиничният избор на секвенциална терапия при CRPC е базиран предимно на консенсуси, а не на доказателствено базирани данни. Това се дължи най-вече на липсата на проспективни проучвания, които директно да сравняват ефикасността на лекарствата по отношение на последователността, в която се прилагат.

Решението за избор на терапевтични средства трябва да се извършва на основата на стойностите на биомаркерите при CRPC, клинични фактори като наличие на съпътстващи заболявания, цена на лечението, предпочитания на пациента и профил на безопасност на избраните лекарства. (ИТ)

* Zytiga (abiraterone acetate) на Janssen Oncology (www.zytiga.com)

** Xtandi (enzalutamide) на Astellas (www.xtandi.com)

Използвани източници:

1.Fang M., Nakazawa M., Antonarakis E. et al. Efficacy of abiraterone and enzalutamide in pre- and postdocetaxel CRPC - a trial-level meta-analysis. Prostate Cancer 2017; Article ID 8560827 www.hindawi.com/journals/pc/2017/8560827

2. Chopra A., Georgieva M., Lopes G. et al. Abiraterone or enzalutamide in advanced castration-resistant prostate cancer: an indirect comparison The Prostate 2017; 77 (6): 639-646 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pros.23309