Постменопаузален свръхактивен пикочен мехур



01/04/2018

Нарушенията в съхраняващата функция на пикочния мехур, водещи до уринна инконтиненция (неволево изпускане на урина), имат значим негативен ефект върху качеството на живота, засягащи здравни, психологически, социални и професионални функции. Медикаментозната терапия на симптомите от долните отдели на уринарния тракт (lower urinary tract - LUTS) e разработена с цел оптимизиране на контролa при патологични състояния (1).

Ефективната терапия има за цел значително намаление на уринарните симптоми. Фармакотерапията трябва да е индивидуализирана и базирана на степента на оплакванията, страничните ефекти на лекарствата, наличие на съпътстващи заболявания и прием на други медикаменти.

Антимускариновите средства продължават да са текущия „златен стандарт” за първа линия терапия на ОАВ. Бета3-адренергичните рецепторни агонисти, поради тяхната ефикасност и благоприятен профил на безопасност, са нова алтернатива за лечение. Комбинирането на селективни антимускаринови средства и бета3-адренергични рецепторни агонисти дава нова възможност за повлияване на ОАВ.

Възрастта е от основните фактори, водещи до промени в тазовото дъно и развитието на LUTS. Нарушенията в тазовото дъно водят до пролапс на тазови органи, OAB, уринна инконтиненция (UI) и сексуална дисфункция. Макар че е трудно да се отграничат ефектите на намалените нива на естрогени в периода на менопауза от тези, които са нормални за възрастта, е доказано, че тазовите органи и заобикалящата ги подкрепяща мускулна и съединителна тъкан са зависими от естрогените.

По тази причина, менопаузата е основен рисков фактор за развитие на нарушения в тазовото дъно и LUTS, като оплакванията обикновено се засилват значително след периода на менопауза и напредване на възрастта.

LUTS обхващат голям диапазон от симптоми, които засягат съхраняващата функция на пикочния мехур (уринна инконтиненция, повишена честота на уриниране през деня и през нощта, неотложност) и/или уринарни и постмикционни симптоми (интермитентност, напън, прекъсната струя, болка при уриниране, усет за непълно изпразване на пикочния мехур).

Синдромът на свръхактивния пикочен мехур се дефинира от International Continence Society (ICS) като неотложност, с или без инконтиненция при неотложност, обикновено съчетани с повишена честота на уриниране и никтурия. Според дефиницията, неотложността е важен компонент от диагнозата на OAB и е в основата на другите симптоми на заболяването.

Традиционно LUTS се свързват с увеличение на простатата при мъже и OAB при жени:

- съхраняваща функция - неотложност, повишена честота на уриниране, инконтиненция, никтурия

- симптоми при уриниране - бавна или интермитентна струя и напън

- пост-миктурия - усет за непълно изпразване на пикочния мехур

Уринарните симптоми са два пъти по-чести при жени, отколкото при мъже. Уринната инконтиненция при жени в средна възраст е 17%, а при по-възрастни жени - 55%. Почти половината от жените на възраст 48-54 години имат стрес уринна инконтиненция (SUI), като 25% се диагностицират с инконтиненция при неотложност (UUI). Доживотният риск за развитието на симптоматиката е 30% при жените и 20% при мъжете.

Свръхактивният пикочен мехур не е заболяване; той представлява съвкупност от симптоми, които не са животозастрашаващи, и включва: неотложност, повишена честота на уриниране, никтурия и инконтиненция. Пациентките с ОАВ не се оплакват от болка или дизурия. ОАВ често (но не винаги) е свързан с детрузорна свръхактивност (DO) при уродинамично изследване. Около 64% от случаите с OAB имат уродинамично доказана DO, докато 83% от болните с DO имат симптоматика, предполагаща OAB.

Свръхактивният пикочен мехур може да е идиопатичен (често пъти неврологичен) или вторичен поради неврологична причина (напр. множествена склероза, травми на гръбначния мозък). Идиопатичният ОАВ може да се дължи на обструкция на изхода на пикочния мехур или да няма видима причина. ОАВ се класифицира като „влажен”, ако е свързан с уринна инконтиненция или”сух” без инконтиненция.

При интактен пикочен мехур, честотата на уриниране зависи от количеството приета течност и капацитета на пикочния мехур. Повечето експерти считат, че нормалната честота на уриниране е по-малко от осем епизода през деня и един (или по-малко) през нощта. Трябва да се има предвид, че жените уринират по-често от мъжете и в по-малък обем. Броят на дневни/нощни епизоди на уриниране се увеличава с възрастта. Жените с повишени дневни епизоди през деня (по-често от два часа) и през нощта (по-често от два пъти) са със значимо по-лошо качество на живот, отколкото тези с нормална честота на уриниране.

Причините за неотложност могат да са многобройни: урогенитална атрофия; наличие на камъни в пикочния мехур; заболявания на пикочния мехур (напр. злокачествени); остър бактериален цистит; рекурентни инфекции на уринарния тракт; интерстициален цистит; diabetes insipidus; хабитуална полиурия в резултат на полидипсия; нощна полиурия; повишена диуреза в резултат на повишен прием на течности или приложение на медикаменти (напр. диуретици); тревожност; кофеин; пролапс на тазови органи; наличие на маточни миоми; тумори в областта на таза; уретрални симптоми; уретрални стриктури.

Наличието на уринарни симптоми има значим негативен ефект върху качеството на живот, като най-тежките случаи могат да доведат и до социална изолация. Инконтиненцията е особено травмиращ симптом, който води до депресия, социална изолация и влошаване на общото състояние. Наличието на ОАВ е свързано с висока честота на сексуална дисфункция при жените.

При възрастни жени инконтиненцията води до повишена заболеваемост и инвалидизация, нарушения на съня и емоционалното състояние, и е с по-значим негативен ефект върху свързаното със здравето качество на живот, в сравнение със захарния диабет, артериалната хипертония, астмата или депресията.

Патофизиологията на ОАВ се обяснява с миогенна, неврогенна и уротелиална хипотеза. Счита се, че частичната денервация на детрузора увеличава неговата възбудимост. Промени в пътища на ЦНС, които инхибират активността на пикочния мехур, и повишаване на чувствителността на сензорни нервни окончания в субуротелиалните слоеве на стената на пикочния мехур, са в основата на втората хипотеза. И при двете теории, крайният изход е свръхактивност на детрузорния мускул.

Моторната нервна регулация на пикочния мехур е през парасимпатиковата нервна система, която предизвиква мускулна контракция на детрузора. Тя се медиира от ацетилхолин, който действа на мускариновите рецептори (М1, М2 и М3).

Медикаментозната терапия при заболяването е базирана на използването на медикаменти с антихолинергични свойства. Те блокират парасимпатиковата инервация и намаляват интензитета на детрузорните мускулни контракции.

Вторичен ефект на антимускариновите медикаменти е директният локален ефект върху М2 подтипа рецептори в уротелиума.

Съществуват данни, според които вагиналните естрогени водят до промяна в автономната и сензорната вагинална инервация и могат да предизвикат обратимост на уротелиалното увреждане, инфилтрацията на възпалителни клетки и атрофията на мускулатурата на пикочния мехур.

Медикаментозна терапия на свърхактивния пикочен мехур

Медикаментозната терапия на LUTS има за цел да оптимизира невралния контрол на долните отдели на пикочните пътища. Пикочният мехур може да е свръхактивен или недостатъчно активен; към момента липсва лекарствена терапия за недостатъчно активния пикочен мехур.

Налице са няколко варианта за лечение на ОАВ, които включват упражнения за тазовото дъно, медикаментозна и оперативна терапия.

Антихолинергичните медикаменти намаляват амплитудата на контракциите на пикочния мехур, подобряват капацитета му, редуцират неволевите контракции, неотложността и честотата на уриниране. Тази група медикаменти инхибират ефектите на невротрансмитера ацетилхолин в периферната и централната нервна система чрез блокиране на никотиновите и/или на мускариновите рецептори. Към момента са идентифицирани пет подтипа мускаринови рецептори (М1-5), които имат различно разпределение в тъканите.

Тъй като в мозъчната тъкан също има мускаринови рецептори, то тяхното блокиране може да води до развитието на неврологични нарушения и повишен риск за деменция.

Активирането на тези рецептори потиска отделянето на норадреналин от периферните автономни ганглии. Антихолинергичните медикаменти са противопоказани при случаи с ретенция на урина, гастростаза, нарушен чревен мотилитет и неконтролирана тясноъгълна глаукома.

Селективните антихолинергични медикаменти имат по-голям афинитет към М2 и М3 мускариновите рецептори, които преобладават в пикочния мехур, като по този начин намаляват страничните системни ефекти.

Всички антихолинергични медикаменти облекчават симптомите на ОАВ и имат приемлив профил на безопасност. Те намаляват значително честотата на инконтиненция, миктурия и епизодите на неотложност. Лекарствените форми с удължено действие имат предимство по отношение на ефикасността и профила на безопасност, в сравнение с тези с непосредствено освобождаване.

Въпреки ефикасността на антихолинергичните медикаменти, някои болни не отговарят оптимално на терапията. Честотата на нежелани странични ефекти е относително висока (сухота в устата, сухота в очите, запек, нарушени когнитивни функции, замъглено зрение), което е причина за преустановяване на лечението. Изборът на конкретен медикамент трябва да се базира на индивидуалните характеристики и наличието на съпътстващи заболявания.

Oxybutynin, solifenacin и tolterodine повишават риска за деменция при пациентите със захарен диабет (ЗД), като oxybutynin е свързан с най-висок риск, показваха резултатите от проучване (1). За шестгодишен период на проследяване, деменция са развили 3.9% от взималите oxybutynin, 4.3% от тези на solifenacin и 2.2% от получавалите tolterodine в сравнение с 1.2% в контролната група (р<0.001).

Мултивариантният анализ (след отчитане на влиянието на други фактори като придружаващи заболявания, възраст, пол, социалноикономическо положение, географски регион и урбанизация) е потвърдил, че дългосрочното приложение на oxybutynin е свързано с най-висок риск за деменция (HR 2.35; 95% CI, 1.96-2.81), но в сравнение с контролната група tolterodine (HR 2.24; 95% CI, 1.85-2.73) и solifenacin (HR 2.16; 95% CI, 1.81-2.58) също са били свързани с повишен риск.

Това проучване не предоставя данни дали други лекарства като trospium и darifenacin имат също отношение към развитието на деменция. Неговите автори препоръчват на лекарите, които предписват терапия на възрастни хора със ЗД и ОАВ с едно от трите антихолинергични лекарства, да проследяват стриктно когнитивната им функция (2).

Естрогените се използват от дълго време за лечение на ОАВ, макар че данните, които подкрепят тяхното приложение са предимно от неконтролирани обсервационни проучвания, в които са използвани различни дозировки и пътища на приложение.

Към момента, системната естрогенна терапия не се препоръчва за лечение на симптомите на постменопаузален свръхактивен пикочен мехур или стрес инконтиненция, поради липса на категорични данни за терапевтичен ефект.

Топикалните лекарствени форми на естрогените се прилагат при жени след менопаузата при наличието на вагинална атрофия и симптоми на свръхактивен пикочен мехур.

При жени с ОАВ, вагиналният естрадиол и перорален антихолинергичен медикамент с непосредствено освобождаване (oxybutynin 5 mg два пъти дневно) подобряват в сходна степен неотложността, честотата и неотложната инконтиненция.

Синергичните ефекти на топикалната естрогенна терапия в комбинация с антихолинергичен медикамент за лечение на ОАВ не са ясни.

Комбинацията от tolterodine и вагинален естроген показва по-значимо подобрение в дневната честота на уриниране, обема урина и качеството на живот, в сравнение с монотерапията с tolterodine. В същата група е отчетена тенденция за подобрение на симптомите на никтурия, неотложност и неотложна инконтиненция, но разликите не са били сигнификантни в сравнение с получавалите само антимускариновото средство.

Бета3-адренорецепторните агонисти (mirabegron, amibegron, solabegron) са лекарствени средства, които нямат нежеланите странични ефекти на антихолинергичните средства, поради различен механизъм на действие. В детрузорния мускул и уротелиума са отграничени три подтипа бета-адренорецептори (бета1, бета2, бета3), като предоминират бета3-адренорецепторите (около 97%).

Пикочният мехур е инервиран едновременно от симпатикови и парасимпатикови нервни окончания. Активирането на симпатиковите нерви увеличава капацитета на пикочния мехур чрез релаксиране на детрузора, поради активиране на бета3-рецепторите.

Частичната денервация на детрузорния мускул (миогенната основа на ОАВ) може да промени функцията на гладката мускулатура (денервационна свръхсенсибилизация), което предизвиква локални контракции на малки единици от мускулатурата. Тези минимални локални контракции в стената на пикочния мехур създават усещането на неотложност. Приложението на бета3-агонисти потиска локалните миогенни контракции, което води до облекчаване на симптоматиката.

Mirabegron* е първият бета3-адренорецепторен агонист, въведен в клиничната практика, който притежава висока вътрешна активност за бета3-рецепторите и ниска за бета1- и бета 2-рецепторите. В сравнение с антихолинергичните медикаменти, mirabegron предизвиква дозо-зависима релаксация на детрузорния мускул по време на напълване, потиска детрузорната свръхактивност (антиспазмолитик) и подобрява капацитетните възможности на пикочния мехур, без да нарушава контрактилитета по време на уриниране.

Няколко клинични проучвания сравняват mirabegron с плацебо и/или с активна терапия (tolterodine ER 4 mg) при 9 310 пациентки на възраст 55-61 години, със симптоматика на ОАВ >/=3 месеца, >/=8 епизода на уриниране през деня и поне три епизода на неотложност. Всички изследвания са фокусирани върху епизодите на дневна микция и инконтиненция, както и върху показатели за качеството на живот.

Резултатите показват, че трите различни дози mirabegron (25, 50 и 100 mg) водят до сигнификантно намаление в сравнение с плацебо на дневните епизоди на уриниране, инконтиненция и неотложност за 24 часов период, което е свързано с подобрение в качеството на живот.

В проучванията, в които са сравнявани mirabegron и tolteridine ER 4 mg дневно, е установена сходна ефикасност на двата медикамента. Промените в стойностите на артериалното налягане и сърдечната честота са били леки и сходни между двете групи (0.6-2.3 удара/min при mirabegron срещу 1-2.1 у/min при tolterodine). Същото се е отнасяло и за честотата на тахикардия, която е била сходна между двата медикамента и сравнима с плацебо.

Mirabegron е толериран добре, като общата честота на свързаните с терапията нежелани странични ефекти е сходна при различните дозировки (25 mg, 50 mg и 100 mg), плацебо и tolterodine ER 4 mg.

Mirabegron притежава сравнима ефикасност с антимускариновия медикамент, като най-честите нежелани странични ефекти, наблюдавани при продължителна до 12 месечна терапия, са повишено артериално налягане, главоболие, назофарингит и инфекции на уринарния тракт, които по честота са сходни с плацебо и tolteridine.

Честотата на сухота в устата при mirabegron е сходна с тези при плацебо и пет пъти по-ниска в сравнение с tolteridine ER 4 mg. Тъй като сухотата в устата е най-неприятният антихолинергичен страничен ефект и честа причина за преустановяване на терапията с антимускариновите медикаменти, mirabegron е ценна терапевтична алтернатива. Освен това, mirabegron е свързан с по-ниска честота на запек, отколкото повечето антимускаринови медикаменти. Тези предимства го правят подходящ при болни, които не могат да толерират подобни усложнения.

Предимствата на mirabegron в доза 50 и 100 mg са доказани при пациентки >65-годишна възраст, при болни, които не са получавали предходна терапия или такива, преустановили приема на антимускаринови медикаменти. Подобрението в дневния брой епизоди на инконтиненция с mirabegron 50 mg не е статистически различно от наблюдаваното при tolteridine 4 mg, oxybutynin 10 mg, darifenacin 7.5 mg и 15 mg, и fesoterodine 4 и 8 mg.

Всички антимускаринови медикаменти имат значително по-висока честота на сухота в устата, в сравнение с mirabegron 50 mg. С изключение на darifenacin 15 mg, fesoterodine 8 mg, solifenacin 5 и 10 mg, и trospium 60 mg, останалите антимускаринови лекарствени средства имат сходен с mirabegron 50 mg риск за констипация. Изброените пет медикамента са свързани със сигнификантно по-висок риск за запек, в сравнение с mirabegron 50 mg. Замъгляване на зрението е рядко усложнение, честотата на което е сходно между различните терапии.

Mirabegron има още две предимства по отношение на безопасността пред антимускариновите медикаменти. Последните са свързани с главоболие, сомнолентност и когнитивни нарушения, които се обясняват с експресията на всичките пет подтипа мускаринови рецептори (М1-М5) в мозъчната тъкан и възможността им да преминават през кръвно-мозъчната бариера. По тези причини, mirabegron може да е от полза при болни с когнитивни нарушения.

Мирабегрон намалява честотата на ритмичните контракции на пикочния мехур по време на фазата на пълнене без да потиска амплитудата по време на миктурия. Поради това, този медикамент е подходящ за лечение на симптоми на ОАВ, свързани с обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур, с по-нисък риск за затруднения в уринирането, в сравнение с антимускариновите медикаменти.

Благоприятното съотношение ефикасност/поносимост на mirabegron го прави предпочитан като първа линия терапия при ОАВ при наличие на когнитивни нарушения или симптоми на увеличен резидуален обем в резултат на обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур.

Комбинирането на бета3-адренорецепторен агонист с антимускаринов медикамент може да подобри ефикасността на лечението на ОАВ. Това намалява дозировките и на двете лекарствени средства, което подобрява толерантността, в сравнение с монотерапията, без да понижава ефикасността.

В Европа Betmiga (mirabegron) се използва при възрастни със синдром на свръхактивен пикочен мехур (3). Използва се за лечение на някои симптоми на заболяването: неотложност (внезапен позив за уриниране); повишена честота на уриниране (нужда от често уриниране) и инконтиненция при неотложност (неволно изпускане на урина от пикочния мехур при внезапно усещане за силна нужда от уриниране).

Препоръчителната начална доза mirabegron e 50 mg; по-ниски дози (25 mg) се препоръчват при пациенти с тежко бъбречно увреждане (еGFR 15-29 ml/min/1.73 m2) или умерено чернодробно увреждане. С повишено внимание трябва да се предписва при наличие на обструкция на изходящия тракт на пикочния мехур, както и при пациенти на терапия с антихолинергични медикаменти за лечение на свръхактивен пикочен мехур, поради потенциален риск за ретенция на урина. (ИТ)

* Уринната инконтиненция (УИ) е неволево изпускане на урина, което често се среща при жени - 25% (във възрастовата група 14-21 години); 44-57% (в средна възраст) и до 75% (>75 години). Вероятно честотата на заболяването е още по-голяма, защото немалка част от жените не споделят наличието на подобни оплаквания.

Рискови фактори за УИ са: бременност, травми на тазовото дъно след вагинално раждане, периода на менопауза, предходна хистеректомия, затлъстяване, инфекции на долните пикочни пътища, функционални и/или когнитивни нарушения, хронична кашлица, запек, прием на някои лекарства (антихипертензивни средства, мускулни релаксанти и седативни медикаменти).

Наблюдават се три типа УИ според функционалните нарушения: стресова УИ (stress urinary incontinence - SUI), неотложна УИ (urge urinary incontinence - UUI) и смесена УИ (mixed urinary incontinence - MUI). Тази разлика не винаги е ясна, особено при по-възрастни жени.

Стресовата УИ (СУИ) се дължи на слабост на уретралния сфинктер и води до невъзможност за задържане на урина при кашлица, смях или кихане.

Неотложната УИ (НУИ) представлява неволево изпускане на урина, което е свързано с внезапен, неудържим позив за уриниране. Най-честата причина за НУИ е идиопатичният свръхактивен пикочен мехур, но също така може да се дължи и на различни неврологични нарушения (неврогенен пикочен мехур) като като множествена склероза, мозъчносъдов инцидент, болест на Parkinson, гръбначномозъчно увреждане.

Свръхактивният пикочен мехур - СПМ (overactive bladder - OAB) е съвкупност от симптоми, които включват неотложно уриниране (с или без УИ), което обикновено се съпровожда от често уриниране и никтурия.

Основна цел на терапията на УИ е да се постигне подобрение в континенцията.

Клиничният успех от лечението се дефинира като намаление с поне 50% на честотата на епизодите на УИ. Основните методи на терапия са два: оперативен и неоперативен (фармакологичен и нефармакологичен - поведенческа терапия). Поведенчестата терапия има за цел да постигне тренировка на мускулите на тазовото дъно (pelvic floor muscle training - PFMT) (упражнения на Kegel).

** Betmiga (mirabegron) на Astellas е регистриран в България (www.bda.bg). Mirabegron e подходящ избор при случаите със СПМ, които не отговарят на терапията с антимускаринови средства или не могат да толерират техните нежелани странични действия (3).

Мирабегрон (таблетки с удължено освобождаване за еднократно дневно приложение) подобрява симптоматиката и качеството на живот при неотложна УИ (СПМ), в сравнение с плацебо, като по-ефикасни са по-високите дози на медикамента. Той релаксира детрузора на пикочния мехур (антиспазмолитик) и подобрява съхраняващата функция на пикочния мехур.

Медикаментът е първи селективен представител на бета3-адренорецепторни агонисти, одобрени за лечение на НУИ (СПМ). Mirabegron не оказва влияние върху микционното налягане или върху остатъчния обем урина след изпразване на пикочния мехур.

Във фаза 3 клинични проучвания, проведени в Европа, САЩ и Австралия, mirabegron (Betmiga на Astellas Pharma) в дози 50 или 100 mg дневно за период от 12 седмици постига значимо намаляване на броя на епизодите на инконтиненция при позив, броя на микциите за 24 часа и промяна в броя на дните без инконтиненция за седмица, като притежава и добър профил на безопасност и поносимост (4, 5, 6, 7). Препоръчителната дневна доза е 50 mg дневно, но при болни с намалена функция на бъбреците или на черния дроб, особено при тези, приемащи някои други лекарства, лекарят може да предпише по-ниска доза (25 mg дневно) (4, 8).

Използвани източници:

1.Tomaszewski J. Postmenopausal overactive bladder. Prz Menopauzalny 2014; 13 (6): 313-329 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4352916/

2. Yang Y., Liu H., Lin T. et al. Association between different anticholinergic drugs and subsequent dementia risk in patients with diabetes mellitus. PLoS One 2017; 12(4):e0175335 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0175335#pone-0175335-g001

3. EMA Betmiga (mirabegron) www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002388/WC500137262.pdf

4. Gras J. Mirabegron for the treatment of overactive bladder. Drugs Today 2012, 48(1): 25

5. Chapple C., Kaplan S., Mitcheson D. еt al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a b(3)-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol. 2013;63(2):296-305 www.europeanurology.com

6. Angulo J., Khullar V., Nitti V., Siddiqui E. Evidence available on the use of the selective b3-adrenoceptor agonist mirabegron for the treatment of overactive bladder. Actas Urol Esp. 2013; 37(10):640-651 www.elsevier.es/es-revista-actas-urologicas-espanolas-292

7. Robinson D, Thiagamoorthy G, Cardozo L. A drug safety evaluation of mirabegron in the management of overactive bladder. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(5):689-96. doi: 10.1517/14740338.2016.1165663

8. Chapple C., Siddiqui E. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a review of efficacy, safety and tolerability with a focus on male, elderly and antimuscarinic poor-responder populations, and patients with OAB in Asia. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017;10(2):131-151. doi: 10.1080/17512433.2017.1275570