Нови стратегии за лечение на диабетно бъбречно заболяване



01/04/2018

Диабетната бъбречна болест (ДББ, диабетната нефропатия - ДН)* е причина за над 40% от новодиагностицираните случаи на терминално бъбречно заболяване (бъбречна недостатъчност - БН)** в световен мащаб. Дългогодишната експозиция на хипергликемия и артериална хипертония предизвиква преждевременна загуба на специализираните гломерулни клетки (подоцити), което води до патологична фиброза, възпаление и албуминурия (1).

Текущите методи за лечение на ДББ са фокусирани върху контрола на кръвната глюкоза и артериалното налягане, за което се разчита основно на инхибиторите на ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAASi). За тях е доказано, че забавят прогресията на ДББ (повлияват благоприятно алмубинурията, в допълнение на антихипертензивното им действие), но нямат ефект върху превенцията на ДББ.

Клинични проучвания с конкретни рецепторни агонисти на глюкагон-подобния пептид 1 (GLP-1 RA) и инхибитори на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2i) при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2), макар да са фокусирани върху крайния сърдечносъдов изход (CVOT), показаха благоприятни ефекти на тези глюкозо-понижаващи средства за превенция и лечение на ДББ, надхвърлящи ефектите върху хипергликемията.

Двата GLP-1 RA - liraglutide (резултати от LEADER) и semaglutide (резултати от SUSTAIN), добавени към стандартна терапия за ЗДТ2, включително с RAASi, намаляват значимо честотата на новопоявила се персистираща макроалбуминурия.

Прогресията на бъбречното заболяване (удвояване на серумния креатинин, терминално бъбречно заболяване или фатален изход в резултат на бъбречно заболяване), обаче не е сигнификантно намалена (резултати от проучването LEADER).

Empagliflozin (SGLT2i), добавен към стандартна терапия за ЗДТ2, забавя прогресията на ДББ (резултати от проучването EMPA-REG OUTCOME), като подобни данни има и за canagliflozin (резултати от проучването CANVAS).

За пълното изясняване на потенциалните бъбречни ползи, демонстрирани от посочените GLP-1 RA и SGLT2i в проведените CVOT, са необходими следващи проучвания с първичен показател за краен изход промените в бъбречната функция (забавяне на прогресията на ДББ).

Необходимо е да се подчертае също така, че наблюдаваните предимства на тези антидиабетни средства не трябва да се екстраполират от пациенти с висок риск за сърдечносъдово/бъбречно заболяване (участниците в посочените CVOT) върху останалата популация със ЗДТ2, нито върху пациенти с новодиагностициран ЗДТ2 и нисък риск за увреждане от диабета на таргетен орган.

Някои от новите глюкозопонижаващи медикаменти от класа на SGLT2 инхибиторите и на GLP-1 агонистите показаха окуражаващи резултати при болни със ЗДТ2 и висок сърдечносъдов риск:

- empagliflozin бе свързан с 39% (съотношение на вероятностите - HR 0.61, p<0.001) по-нисък риск за новопоявило се или влошаващо се бъбречно заболяване (прогресия към макроалбуминурия, удвояване на серумния креатинин, иницииране на бъбречно-заместителна терапия или смърт поради бъбречна причина) в сравнение с плацебо, според вторичен анализ на проучването EMPA-REG OUTCOME (2).

След период на проследяване от 3.1 години, в групата е empagliflozin e отчетена сигнификантно по-ниска честота на влошена нефропатия (12.7 срещу 18.8%, р<0.001). Удвояване на стойностите на серумния креатинин е имало при 1.5% (в групата с empagliflozin) срещу 2.6% (в контролната плацебо група), което е намаление на относителния риск с 44%. Прогресия към диализа е наблюдавана при 0.3% в групата на емпаглифлозин спрямо съответно 0.6% (два пъти по-ниска честота).

- canagliflozin има вероятни ползотворни ефекти върху прогресията на албуминурията, като бе свързан с 40% редукция на загубата на бъбречна функция (оценена посредством намалението в скоростта на гломерулната филтрация - GFR), необходимостта от бъбречно-заместителна терапия (прогресията към диализа) или фатален изход в резултат на бъбречно заболяване, според резултатите от проучванията CANVAS и CANVAS-R (3).

Наскоро американската Агенция за храните и лекарствата (FDA) включи предупреждение в лекарствената инструкция на медикамента (boxed warning) за свързан с неговото приложение значителен риск за ампутация на долен крайник и стъпало (два пъти по-висока честота в сравнение с плацебо - съответно 5.9 спрямо 2.8 случая на 1000 пациенти) (4). По-често срещани са ампутациите на палеца и на предната част на ходилото.

- liraglutide, в сравнение с плацебо, намалява с 22% сборния показател за краен изход, включващ новопоявила се персистираща макроалбуминурия, персистиращо удвояване на серумния креатинин, терминално бъбречно заболяване или фатален изход в резултат на бъбречно заболяване (5.7% срещу 7.2% при плацебо, HR 0.78, р=0.003). Този благоприятен резултат се дължи предимно на намалената честота на новопоявила се персистираща албуминурия с 26% в групата с лираглутид спрямо плацебо (HR 0.74; p=0.004). Данните са от вторичен анализ на проучването LEADER за период от 3.8 години (5).

Цитираните по-горе проучвания показват, че SGLT-2i имат ефект предимно върху забавяне на влошаването на GFR, която е отговорна за развитието на терминално бъбречно заболяване, докато GLP-1 RA имат предимно ефекти върху албуминурията, която е показател за структурно бъбречно увреждане. (ИТ)

* Диабетната нефропатия представлява увреждане на бъбречните гломерули вследствие диабетна микроангиопатия

** Терминалното бъбречно заболяване се дефинира като удвояване на нивото на серумния креатинин, прогресия към диализа или смърт, причинена от бъбречна причина

Използвани източници:

1. Schneider D. A new era in diabetic kidney disease. Medpage Today, December 2017 www.medpagetoday.com/reading-room/endocrine-society/diabetes/70019?xid=nl_mpt_DHE_2017-12-21&eun=g569185d0r&pop=0&ba=1&pos=2&utm_source=Sailthru&utm_medium=email&utm_campaign=Daily%20Headlines%202017-12-21&utm_term=Daily%20Headlines%20-%20Active%20User%20-%20180%20days

2. Wanner C., Inzucchi S., Lachin J. et al., for the EMPA-REG OUTCOME investigators. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2016; 375:323-334 www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1515920

3. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2017 www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1611925

4. FDA drug safety communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR). July 2017 www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm557507.htm

5. Mann J., Orsted D., Brown-Frandsen K. et al., for the LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. New England Journal of Medicine 2017; 377:839-848 www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1616011