Клинични подходи при избор на биологична терапия за тежка астма



01/04/2018

Д-р Елена Петкова, Клиника по алергология и астма, УМБАЛ “Александровска”, Медицински университет - София

Е-mail: elli_petkova@yahoo.com

В настоящата статия е представен практически алгоритъм за избор на клиничен подход за поведение при пациенти с тежка астма (1). Той е базиран на интегрирания клиничен подход (integrated care pathway, ICP) - структуриран подход за мултидисциплинарна грижа, който подробно описва основните стъпки за поведение при всеки конкретен пациент.

Този подход подпомага създаването на протоколи на базата на клиничните насоки и тяхното последващо приложение в клиничната практика и е в помощ на пациентите и специалистите по здравни и социални грижи. Различава се от практическите насоки, тъй като се използва от мултидисциплинарен екип, и е съсредоточен върху качеството и координирането на грижите.

ICP е в основата на стандартните грижи в онкологията и палиативните грижи, като понастоящем е предложен и при астма, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и алергичен ринит (за които е и дигитализиран).

При пациентите с тежка астма е задължителна консултацията със специалист с опит в лечението на заболяването, като оптимизирането на терапията включва потенциално започване на лечение с биологични средства, за които се смята, че представляват пробив в лечението на тежка астма.

Omalizumab е моноклонално антитяло (мАт) срещу имуноглобулин Е (анти-IgE) и е първото биологично средство, създадено за лечение на тежка алергична астма, което показва убедителни резултати от рандомизирани контролирани проучвания (РКП) и такива от реалната практика по отношение на намаляване на тежките екзацербации при възрастни и деца.

Някои пациенти с неатопична астма също могат да имат полза от приложението на omalizumab. Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се оцени по-добре клиничната му ефикасност при тези болни и да се определят предиктивни фактори за отговора на лечението.

Mepolizumab и reslizumab, които са анти-интерлевкин-5 (анти-IL-5) моноклонални антитела (мАт), или benralizumab - моноклонално антитяло срещу рецептора за IL-5, са ефикасни за намаляване на екзацербациите при пациентите с тежка еозинофилна астма. В процес на разработване са и други биологични средства, които повлияват различни патогенетични пътища при астма. Обещаващи резултати има за dupilumab, който е мАт срещу алфа рецептора на IL-4 и инхибира IL-4/IL-13 сигнализацията.

Понастоящем има налични различни биологични средства срещу IgE и IL-5 и понякога лекарите изпитват затруднение при избора на оптималното за конкретния пациент биологично лечение. Това се дължи на припокриването на характеристиките на популациите от пациенти, които са подходящи за различните биологични терапии, тъй като не съществуват директни сравнителни проучвания, а мета-анализите за тези лечения не са достатъчно категорични.

Клинични подходи при тежка астма

Консенсусът на U-BIOPRED - безпристрастни биомаркери за прогнозиране на резултатите при респираторните заболявания (Unbiased Biomarkers for the Prediction of respiratory disease outcomes) предоставя алгоритъм за лечение на тежка астма, въз основа на фактори като недостатъчна терапия, лошо придържане към лечението и/или полиморбидност.

Съвсем наскоро работна група на Американското торакално общество/Европейското респираторно общество предложи препоръки за поведение при тежка астма в развитите страни.

При пациенти с правилно поставена диагноза, тежката астма се определя от нивото на настоящия клиничен контрол и наличието на рискове като неконтролирана астма, която може да доведе до риск за чести тежки екзацербации (или смърт) и/или нежелани лекарствени реакции, и/или хронична заболеваемост (включително увредена белодробна функция).

Пациентите, които се нуждаят от биологична терапия, са тези с неконтролирана астма въпреки оптималното фармакологично лечение.

Всички биологични средства, одобрени за астма от Европейската агенция по лекарствата (EMA) и Американската агенция по храните и лекарствата (FDA), са за лечение на подбрани пациенти с тежка неконтролирана астма, въпреки високите дози на контролиращата терапия, включваща най-малко инхалаторни кортикостероиди (ИКС) и с тежки екзацербации.

В стратегията на Глобалната инициатива за астма (GINA), omalizumab, mepolizumab и reslizumab представляват първите (и към момента единствени) терапии за тежка астма (стъпка 5).

Националният институт за здраве и отлични клинични постижения на Великобритания (NICE) предлага през 2013 г. алтернативни насоки за omalizumab, които са преразгледани през 2016 г., а за mepolizumab и reslizumab - през 2017 г.

Механизми на действие на биологичните средства

Терапевтичните възможности при тежка астма повлияват предимно фенотип 2 на астмата, характеризиращ се с доминираща роля на цитокините от тип 2 - IL-4, IL-5 и IL-13 и IgE. Трябва да се имат предвид механизмите на действие на биологичните средства, според които omalizumab е показан при умерена до тежка алергична астма независимо от изходния брой на еозинофилите, докато анти-IL-5 може да бъде ефективен както при алергична, така и при неалергична еозинофилна астма.

Биомаркерите са важни за определяне на индивидуализираната терапия при тежка астма, но наличните към момента биомаркери са несъвършени по отношение на избора на най-добрата възможност за всеки отделен пациент. Така например, ролята на фракцията на издишания азотен оксид (FeNO) и периостина е недостатъчно разбрана, а от друга страна - всички налични биологични средства са ефективни при пациенти с висок брой еозинофили.

Допълнително, предвид настоящите познания, използването на съществуващите към момента биомаркери не е показало ползи за оценката на ефикасността нито в краткосрочен, нито в дългосрочен план.

Противовирусни ефекти на omalizumab

Риновирусите представляват най-честата причина за екзацербация на астмата. Повишаването на дозата на ИКС не намалява вирус-индуцирания бронхоспазъм, докато едно проучване при живеещи в центъра на града деца с астма предполага, че omalizumab намалява вирусните екзацербации. В допълнение, приложението на omalizumab 4-6 седмици преди започване на училище намалява екзацербациите през есента.

Нещо повече, omalizumab подобрява отговора на интерферон-алфа при риновирусни инфекции и в групата с omalizumab по-голямото повишаване на интерферон-алфа е свързано с по-малко екзацербации. Оmalizumab също така съкращава честотата и продължителността на риновирусните заболявания при деца с астма. Тези проучвания предполагат, че алергичното възпаление води до повишена податливост на вирусни заболявания.

Omalizumab е одобрен за деца на възраст над 6 години от ЕМА през 2009 г. и от FDA през 2016 г. Другите съществуващи биологични средства все още не са одобрени при деца под 12 години.

Omalizumab се прилага подкожно на всеки 2-4 седмици въз основа на изходното ниво на общите IgE и телесното тегло. Reslizumab се прилага интравенозно на всеки 4 седмици въз основа на телесното тегло. Mepolizumab се прилага под формата на подкожна инжекция с фиксирана доза на всеки 4 седмици.

Правила за прекратяване на лечението

Биологичните средства са скъпоструващо лечение, което при наличие на ефикасност трябва да се продължи в рамките на години. Поради това е важно да се прецени дали трябва да бъдат продължени след кратък курс на лечение (например по-малко от 4 месеца - правило за ранно спиране) и дали може да бъдат спряни след по-дълъг курс на лечение (например 3 години - правило за късно спиране).

Правило за ранно спиране. Правилото за ранно спиране е изследвано при omalizumab. Изходните характеристики на пациента не са надежден предиктивен фактор за ползата от omalizumab. Глобалната оценка на лекаря за ефективността на терапията след 16 седмици лечение е най-значимият критерий за отговора на терапията. Това се потвърждава във всички РКП или проучвания от реалната практика.

Няма данни в полза на създаване на валидирано правило за спиране на анти-IL-5 мАт. Въпреки това, NICE предлага насоки за 12-месечно спиране на анти-IL-5 мАт.

Правило за късно спиране. Има налични малко данни, които да помогнат на клиницистите във вземането на решение относно дългосрочната употеба на биологични средства при астма. Едно проспективно проучване оценява ползата и задържането на отговора при пациенти, които продължават или спират дългосрочното лечение с omalizumab.

Повече пациенти в групата с omalizumab (67%) нямат екзацербации в сравнение с плацебо групата (47.7%). Времето до първата екзацербация също е по-дълго при пациентите, лекувани с omalizumab, и пациентите, продължили omalizumab, са със значително по-добър контрол на астмата, отколкото тези, които са преустановили терапията. Липсва проучване по отношение на късното спиране за анти-IL-5 мАт.

Стратификация на пациентите за биологична терапия

Подборът на пациентите за лечение с наличните биологични терапии се основава главно на клиничните крайни точки, тестовете за алергия, нивата на IgE и кръвните еозинофили. Няма достатъчно данни за другите биомаркери като периостин или FeNO. Все още се обсъжда въпросът за оптималния праг на еозинофилите за започване на анти-IL-5.

Въз основа на резултатите от ключови проучвания, за започване на mepolizumab често се изисква минимално ниво от 150/mm3, докато NICE предлага по-високи нива. Стойност на еозинофилите в кръвта от 400/mm3 се счита за необходим праг за започване на reslizumab.

В таблица 3 е представен ICP за приложение на биологични средства при тежка астма с цел да се подпомогнат лекарите в подбора на подходящите за omalizumab или анти-IL-5 мАт пациенти, чрез използване на стъпаловиден подход. Това се основава не само на ефикасността и профила на безопасност на мАт, но и на фактори като наличието на правила за ранно спиране и възраст.

В заключение, към момента липсват сравнителни доказателства за ефикасността и ефективността на биологичните средства при тежка астма, тъй като не съществуват директни сравнителни РКП от типа “head to head”, сравняващи анти-IgE и анти-IL5.

Необходими са „платформени проучвания” при тежка астма, сравняващи различните биологични средства както помежду им, така и с други фармакологични (дългодействащи мускаринови антагонисти, азитромицин, перорални антагонисти на простагландин D2 - CRTH2 антагонисти) и нефармакологични терапии (бронхиална термопластика, белодробна рехабилитация, намаляване на теглото) в допълнение или вместо мАт.

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 100 статии, свързани с тежка астма и нейното лечение

Използван източник:

1. Bousquet J., Brusselle G., Buhl R. et al. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma. Eur Respir J 2017; 50: 1701782 http://erj.ersjournals.com/content/erj/50/6/1701782.full.pdf