Хроничен панкреатит – нови указания на HaPanEU/UEG за диагностика и лечение



01/04/2018

Хроничният панкреатит (chronic pancreatitis - CP) е най-често срещаната причина за екзокринна панкреасна недостатъчност; диагнозата CP се базира на морфологични и функционални изследвания, а лечението включва ензимна заместителна терапия.

Инициативата на UEG Хармонизиране на диагнозата и лечението на хроничния панкреатит в Европа (HaPanEU)* предоставя базирани на доказателства клинични указания, които бяха публикувани в United European Gastroenterology Journal (1).

Определение за хроничен панкреатит

СР е заболяване на панкреаса, при което рецидивиращи епизоди на възпаление водят до заместване на паренхима на жлезата от фиброзна съединителна тъкан. Фибротичната реорганизация води до прогресивна екзокринна и ендокринна панкреасна недостатъчност.

За да се постави диагнозата СР, са необходими пълна анамнеза и клинични изследвания, включващи образни методи и функционални тестове.

Етиология на СР

Честотата на СР варира между 16 и 23 на 100 000, като през последните години се отчита нарастване. Най-често срещаният рисков фактор за заболяването е злоупотребата с алкохол, с геометрично увеличаване на риска, като типът на консумирания алкохол е без значение.

Количеството и продължителността на алкохолната консумация, водеща до развитието на СР, не са точно дефинирани. Според някои автори, е необходим прием на поне 80 g чист алкохол на ден в продължение на поне шест години. Тютюнопушенето вероятно също е независим рисков фактор, като допринася и за прогресирането на вече наличния СР.

Генетични фактори също допринасят за развитието на СР. Най-голямо значение имат вариантите на катионния трипсиноген (PRSS1), серин-протеазния инхибитор Kazal тип 1 (SPINK1) и карбоксипептидаза А1 (CPA1).

Други гени, повишаващи податливостта към СР, са CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), химотрипсиноген С (CTRC) и карбоксиестерлипаза (CEL). Заболяването може да бъде и автоимунно.

Етиологията на СР се определя след обстойно изследване на пациента, включващо оценка на всички известни рискови фактори, включително консумация на алкохол и тютюнопушене, както и на резултатите от лабораторните изследвания (нива на триглицеридите, стойности на йонизирания калций за изключване на първичен хиперпаратиреоидизъм, стойности на carbohydrate deficient transferrin (CDT)/фосфатидилетанол и фамилната анамнеза.

Когато не може да се установи друга етиология, е необходимо да се изключи наличието на автоимунен панкреатит (AIP). Признаците за AIP включват: повишени нива на серумните имуноглобулини (Ig)G4, наличието на автоантитела срещу лактоферин и карбоанхидраза, както и резултати от образните изследвания, показващи sausage-like (подобна на наденица) конфигурация на панкреаса.

Холецистолитиазата и/или холедохолитиазата, сами по себе си, не се смятат за рискови фактори за развитието на СР. Не са описани протективни фактори от околната среда. Дали анатомичните фактори, като например pancreas divisum, повишават риска за СР, е все още обект на дискусии, но при наличие на допълнителни рискови фактори тази анатомична аномалия може да доведе до развитието на СР.

Ако не може да бъде установен никакъв етиологичен фактор, може да се проведе генетичен скрининг за носителство на гените, повишаващи предиспозицията към развитие на заболяването.

В настоящите препоръки СР се разделя на четири различни форми: калцифициращ, обструктивен, автоимунен и парадуоденален (groove) панкреатит. Тези класификации са базирани на клиничните особености, морфологичните характеристики и отговора към терапията:

- При калцифициращия СР са налице перилобуларна фиброза и деструкция на ацинусите с инфилтрация с клетки на острото и на хроничното възпаление

- Обструктивната форма се развива като вторично усложнение поради наличието на участък на обструкция с дилатация на панкреасния канал проксимално от стенозата, с атрофия на ацинарните клетки и фиброза

- Парадуоденалният (groove) панкреатит засяга браздата между главата на панкреаса, дуоденума и жлъчния канал

Етиологични фактори, които трябва да бъдат изследвани при деца с рецидивиращ остър панкреатит или с СР

Честотата на СР в детска възраст е 4-13 на 100 000. Важно е лекарите да включват това заболяване в диференциалната диагноза на коремната болка при педиатричната популация и при диагностициране на СР, те трябва да се стремят към установяване на етиологията.

При децата генетичните причини са по-често срещани, отколкото при възрастните. Когато са налице повишени количества хлориди в потта, трябва да се проведат изследвания за муковисцидоза (кистична фиброза). Лабораторната оценка трябва да включи и определяне на серумните нива на калция и триглицеридите.

Образните изследвания, които се препоръчват, са ехография на коремни органи или магнитно-резонансна холангиопанкреатография (MRCP).

Преди идентифицирането на първите генетични асоциации, СР е бил определян като идиопатичен при до 70% от децата. Наследственият СР се характеризира с ранно начало на заболяването (в повечето случаи преди 20-годишна възраст), като при някои пациенти се установява позитивна фамилна анамнеза. При тези случаи често са налице доминантни PRSS1 мутации.

При пациентите с наследствен СР първите симптоми могат да се изявят още през първата година от живота. Провеждането на генетични изследвания е показано при хора с позитивна фамилна анамнеза, както и при деца без идентифициран етиологичен фактор.

Много е важно изключването на муковисцидоза при всяко дете с СР, тъй като 10-15% от пациентите с кистична фиброза и нормална функция на панкреаса се изявяват клинично с рецидивиращи пристъпи на остър панкреатит. Други, по-рядко срещани етиологични фактори, включват паразити, хипертриглицеридемия, хиперкалциемия и анатомични аномалии.

При кои пациенти е необходимо изключването на муковисцидоза?

Диагнозата муковисцидоза трябва да бъде изключена при всички болни с изява на СР преди 20-годишна възраст, както и при случаите с „идиопатичен“ панкреатит.

Изследванията за CF трябва да се базират на националните и на международните указания, като обикновено не се налага пълно секвениране на CFTR гена, а само на най-често срещаните варианти.

Освен това, ако няма клинични признаци на муковисцидоза (липса на пулмонални симптоми, липса на инфертилитет при мъжете), диагностичните изследвания могат да се ограничат до потен тест.

Първото описание на асоциация между варианти на CFTR и СР е публикувано през 1998 година. В няколко проучвания е изследвана ролята на вариантите на CFTR при СР, като изводът от тях е, че асоциацията не е толкова силно изразена, колкото първоначално се е смятало, с odds ratio (OR) 3-5.

Необходимо ли е диагнозата AIP да се изключва при всички пациенти с панкреатит?

Ако не може да бъде установен друг етиологичен фактор при пациент със СР, тогава влиза в съображение диагнозата AIP.

AIP е рядко срещана, но важна диференциална диагноза при пациентите с остър и хроничен панкреатит. AIP e описан за първи път през 1961 година, като резултатите от клинични проучвания са показали, че мъжете са по-често засегнати от жените (съотношене 2:1).

Приблизително 5% от пациентите със СР имат AIP. Важно е да се отбележи, че при до 5% от болните със съмнение за панкреасен аденокарцином в крайна сметка се поставя диагнозата AIP.

Симптомите включват рецидивиращи пристъпи на коремна болка и иктер при до 50% от болните. Морфологичните характеристики включват sausage-like конфигурация на панкреаса и неправилна стеноза на панкреасния канал без престенотична дилатация.

Калцификациите са рядко срещани. AIP може да бъде разделен на тип 1 и тип 2:

- При тип 1 серумните нива на IgG4 са повишени в повечето случаи и хистологичните изменения съответстват на лимфоплазмоцитен склерозиращ панкреатит (LPSP). Облитеративният флебит и перидукталната фиброза са също типични за AIP тип 1.

Тип 1 AIP е системно заболяване, което може да засегне различни органи. Характерно за тази форма на СР е, че както морфологичните изменения в панкреаса, така и панкреасната недостатъчност, отговарят много добре на имуносупресивна терапия.

- При тип 2 AIP стойностите на IgG4 са в границите на нормата. Типични хистологични промени са идиопатичен дуктусен центричен панкреатит (idiopathic duct centric pancreatitis - IDCP) и гранулоцитни епителни лезии (granulocytic epithelial lesions - GELs).

Тип 1 AIP е асоцииран с патологични състояния от спектъра на IgG4-асоциираните заболявания, а тип 2 може да се съпровожда от улцеративен колит.

Диагностицирането на АIP, обаче, остава предизвикателство, тъй като в много случаи може да бъде налице атипична изява. Описани са някои диагностични автоантитела, но тестовете за тяхното определяне все още не са широко достъпни.

Има ли различна еволюция на заболяването?

Класифицирането на пациентите с СР, според подлежащата етиология, има важно клинично значение, тъй като ходът на заболяването и рискът за развитие на карцином на панкреаса могат да показват съществени различия в зависимост от етиологията.

Епидемиологични изследвания показаха, че калцификати и ендокринна и екзокринна панкреасна недостатъчност се развиват по-бързо при СР, обусловен от консумация на алкохол, спрямо други етиологии.

Въпреки че липсват каузални терапевтични алтернативи за алкохолния СР, прекратяването на консумацията на алкохол може да понижи скоростта на прогресия, да окаже благоприятен ефект върху болката и да съдейства за частично възстановяване на екзокринната функция на панкреаса.

Тютюнопушенето е идентифицирано като независим рисков фактор за развитие на СР и панкреасни калцификати.

При пациентите с СР с ранно начало, особено наследствените форми (възраст при изявата на заболяването <20 години), рискът за карцином на панкреаса е значително увеличен, като прекратяването на тютюнопушенето може да понижи този риск.

Освен това, при болните с различни генетични мутации се наблюдава по-често различна клинична изява (например еволютивно развитие на захарен диабет и калцификати), отколкото при случаите с друга етиология.

При хората с генетична предиспозиция заболяването се изявява обикновено в по-ранна фаза и по-често настъпват екзокринна и ендокринна недостатъчност в сравнение с другите етиологии.

Болните с наследствен СР са с повишен риск за развитие на панкреасен аденокарцином: данните от мета-анализ показват 69-кратно увеличение, докато при други етиологии повишението е 13-кратно. Най-вероятно това се дължи на ранната изява и по-продължителния ход на заболяването при тази форма на СР.

Кое е най-подходящото образно изследване за поставяне на диагнозата СР?

Образните изследвания са незаменими при диагностицирането и терапията на СР. Най-често използваните при диагностицирането, лечението и проследяването на болните с СР са ендоскопска ретроградна холангиопанкреатография (ERCP), абдоминална ехография, ендоскопска ултрасонография (EUS), магнитно-резонансно изобразяване (MRI) и компютърна томография (CT).

Мета-анализ показа, че EUS, ERCP, MRI и CT имат съпоставима висока диагностична точност при първоначалното диагностициране на СР. Ехографията е методът с най-ниска точност. ERCP вече не се приема като диагностичен тест за СР. Най-добре е изборът на образно изследване да се базира на инвазивността, локалните ресурси, опита и разходите.

За идентифициране на калцификати в панкреаса СТ е най-подходящото образно изследване. Доказано е, че до 90% от болните равиват калцификати при дългосрочно проследяване, особено тези с индуциран от алкохол СР.

При наличие на типичните симптоми, установяването на калцификати в панкреасните канали е патогномонично за СР, като тяхното откриване с контраст-усилена СТ има умерена чувствителност и много висока специфичност.

Много малките калцификати, обаче, могат да бъдат маскирани от контрастното усилване на панкреасния паренхим, поради което може да бъде необходима СТ без контраст за визуализиране на неоткрити калцификати.

Наличието на типична за СР находка от MRI/MRCP е достатъчно за диагнозата. Нормалният резултат от MRI/MRCP, обаче, не може да изключи наличието на леки форми на заболяването.

Абдоминалната ехография може да бъде използвана за диагностицирането на СР, само когато той е в напреднала фаза. Тя е често първото образно изследване, което се провежда при пациентите с коремна болка и със съмнение за CP.

Резултатите от наскоро проведен мета-анализ, включващ 10 ултразвукови изследвания, показаха, че чувствителността и специфичността за абдоминалната ехография (съответно 67 и 98%) са по-ниски в сравнение с тези за CT (респективно 75 и 91%) и на EUS (съответно 82 и 91%).

Ограниченията на ендоскопска ултрасонография (EUS) са, че резултатите зависят в голяма степен от експертизата на извършващия изследването, а при затлъстяване или газове в червата се затруднява визуализирането на панкреаса.

Типични ехографски признаци за CP са дилатацията и неправилните очертания на панкреасния канал. Измененията в размера на панкреаса са неспецифичнни, тъй като малка атрофична жлеза с фокални промени може да се установи при хора в напреднала възраст, а локализирани тумороподобни лезии могат да бъдат налице при злокачествени заболявания или при AIP.

Калцификатите с размер 2 mm се визуализират на ехографията като хиперехогенни фокуси, а при използване на цветен Доплер са налице артефакти. Трябва да се отбележи, че в ранните фази на CP няма (или са налице само дискретни) морфологични промени, които не могат да бъдат установени чрез конвенционалната ехография.

Диагностициране на екзокринната панкреасна недостатъчност

Екзокринната панкреасна недостатъчност (pancreatic exocrine insufficiency - PEI) представлява недостатъчна секреция на панкреасни ензими (ацинарна функция) и/или на натриев бикарбонат (дуктална функция).

Основните причини за PEI са загуба на паренхим на жлезата, обструкция на главния панкреасен канал, понижена стимулация на екзокринния панкреас и инактивация на панкреасните ензими.

CP е най-честият етиологичен фактор за PEI и при неподбрана група пациенти с CP екзокринната функция на панкреаса е била понижена с 50-80% в сравнение със здрави хора.

Други сравнително често срещани състояния, при които настъпва PEI поради загуба на функциониращ паренхим, включват панкреасен карцином и предшестваща резекция на панкреаса при възрастните или муковисцидоза при децата.

Почти 90% от пациентите, възстановяващи се от остър некротизиращ панкреатит, са имали също така и PEI, като развитието на екзокринна недостатъчност е в силно изразена корелация със степента на панкреасна некроза. За PEI се съобщава и по време на ранната възстановителна фаза на острия панкреатит.

Дори при хора с нормален секреторен капацитет на панкреаса, PEI може да бъде причинена от обструкция на главния панкреасен канал поради доброкачествени или злокачествени заболявания.

Понижената ендогенна стимулация може да причини или да допринесе за PEI при целиакия, захарен диабет (ЗД), възпалителни чревни заболявания и след хирургични интервенции върху гастроинтестиналния тракт.

PEI е демонстрирана при приблизително 50% от пациентите със ЗД тип 1 (ЗДТ1) и при 30-50% от хората със ЗД тип 2 диабет (ЗДТ2), като се дължи на атрофия на екзокринния панкреас.

Резултатите от проучвания с участието на неподбрани пациенти от регистри, при които са използвани по-малко чувствителни техники за изследване на панкреасната функция, показват по-ниска честота на PEI - 26% при ЗДТ1 и 12% при ЗДТ2.

Клинични последствия от различните степени на екзокринна панкреасна недостатъчност

Поради големия резервен капацитет на панкреаса, леката до умерена екзокринна недостатъчност може да бъде компенсирана, като изявена стеаторея не се очаква, освен в случаите, в които секрецията на панкреасната липаза е понижена до <10% oт нормалните нива (тежка или декомпенсирана недостатъчност).

При пациентите с компенсирана PEI, обаче, също е налице повишен риск за хранителни дефицити, в частност на мастноразтворими витамини със съответните клинични последствия.

Леката PEI се дефинира като понижена секреция на един или повече ензими с нормална концентрация на бикарбонат в дуоденалния сок и с нормална екскреция на мазнини с изпражненията.

Умерената PEI представлява редуцирана продукция на ензими и на бикарбонат, но нормална фекална екскреция на мазнини, докато при тежката PEI са налице понижена продукция на ензими и намалена концентрация на бикарбонат в комбинация със стеаторея.

Стеатореята и азотореята при тежка PEI настъпват, когато екзокринната панкреасна функция (главно секрецията на липаза и трипсин) се понижи с >90%. При хората със стеаторея обикновено има загуба на тегло и увеличен брой изхождания с мазни, обемисти изпражнения, главно след консумация на храни с високо съдържание на мазнини.

Тъй като стеатореята настъпва след хранене, тя обикновено се наблюдава 2-3 пъти на ден при хората с нормално съдържание на липиди в храната.

Клиничните признаци и симптоми на дефицит на мастноразтворими витамини включват:

- витамин K - екхимози поради нарушена коагулация

- витамин E - атаксия, периферна невропатия

- витамин A - нарушено нощно зрение, ксерофталмия

- витамин D - муксулни спазми, остеомалация и остеопороза

По-нататъшните клинични последствия от PEI могат да включват хипероксалурия, оксалатна нефролитиаза, бъбречна недостатъчност, нарушени когнитивни способности и оттам - възможност за работа, както и понижено цялостно качество на живота.

Има данни от клинични проучвания, че намалена абсорбция на мастноразтворими витамини е налице дори и при хора с лека до умерено тежка панкреасна недостатъчност.

Важно е да се отбележи, че след изключване на пациентите със стеаторея (тежка PEI), сигнификантно понижените нива на фекална еластаза корелират с ниски стойности на витамин D3 при болните с остеопоротична фрактура.

Кога се развива PEI в хода на хроничния панкреатит?

CP е прогресивно заболяване и екзокринната функция на панкреаса постепенно се понижава в хода на заболяването.

Развитието и моментът на клиничната изява на PEI при CP зависи освен всичко друго и от етиологията на заболяването. Когато то е обусловено от прекомерна консумация на алкохол, тежка екзокринна панкреасна недостатъчност и стеаторея е изявяват 10-15 години след поставянето на диагнозата.

При болните с идиопатичен CP, с ранно начало или с наследствената форма на заболяването, екзокринната панкреасна недостатъчност се изявява на по-късен етап, въпреки разрушаването на панкреасната тъкан в ранните стадии на заболяването.

Късната проява се дължи на големия функционален резервен капацитет на панкреаса.

Трябва да се отбележи, обаче, че при около 10% oт пациентите е налице стеаторея в момента на поставяне на диагнозата.

Възможно ли е PEI да бъде диагностицирана или изключена чрез образни техники (мофологични изследвания)?

Признаците за CP (морфологични промени) и функционалните нарушения обикновено, но невинаги, се развиват успоредно. При повечето пациенти с CP е налице корелация между степента на морфологичните и на функционалните изменения. При около 25% от пациентите, обаче, може да има несъответствия между двата вида промени.

Дори когато се използва EUS като най-чувствителната техника за детекция на мофологични абнормности, нормалният резултат невинаги е еквивалентен на нормална функция на панкреаса. Например, PEI често се установява при пациенти със СР тип „заболяване на малките дуктуси“.

В клинично проучване, в което резултатите от EUS и от секретиновия тест са сравнени с хистологичните находки, чувствителността на EUS за диагностициране на CP е била 84%, а тази на секретиновия тест - 86%, докато комбинацията от двата метода е довела до чувствителност от 100%. Това означава, че или морфологично, или функционално нарушение може да бъде единственият признак на CP.

s-MRCP техниката е вероятно най-подходящото морфологично изследване за оценка на екзокрнната функция на панкреаса. Тя разкрива морфологични промени на дуктусите и същевременно предоставя полуколичествена информация за функционалните изменения.

Степента на секреция на панкреасен сок може да бъде класифицирана на базата на DF скора (степен 0: няма течност в дуоденума; степен 1: течност, ограничена до булбуса на дуоденума; степен 2: течност, достигаща до genu inferius; степен 3: DF отвъд genu inferius). Смята се, че панкреасната екзокринна функция е понижена, когато DF скорът е под степен 3.

Кое изследване е клинично показано за диагностициране на екзокринната панкреасна недостатъчност?

В клинични условия е показано извършването на неинвазивен тест за оценка на панкреасната функция (pancreatic function test - PFT). FE-1 тестът е лесно приложим и широкодостъпен, поради което най-често се използва, а 13C смесени триглицериди дихателен тест (mixed triglyceride breath test - 13C-MTG-BT) е негова алтернатива. s-MRCP също може да се използва като индикатор за PEI, но той предоставя само полуколичествени данни.

FE-1 е много прост тест за индиректна и неинвазивна оценка на панкресната секреция. Изследването е леснодостъпно и изисква само проба от изпражнения. Общоприето е, че колкото е по-ниска концентрацията на FE-1, толкова е по-висока вероятността за PEI.

Трябва да се отбележи, обаче, че изследването на FE-1 не е в състояние да изключи лека до умерена PEI и не съществува консенсус за граничните стойности, които дефинират PEI при пациентите със СР, но най-често се използва гранична стойност от 200 mcg/g.

Много ниските стойности на FE-1 са асоциирани най-вероятно с PEI, докато високите нива (>500 mcg/g) позволяват на лекарите да изключат това усложнение. Трябва да се има предвид възможността за фалшивоположителни резултати поради разреждане на изпражненията при болните с диария. По-специфичният моноклонален FE-1 тест (а не поликлоналният FE-1) е по-подходящ за употреба в клиничната практика.

Коефициентът на абсорбция на мазнините (coefficient of fat absorption - CFA) е златният стандарт за диагностициране на стеатореята, която е типична за тежката PEI.

Това е единственото изследване, което е одобрено от FDA и EMA за мониториране на ензимната заместителна терапия в клинични проучвания.

Определянето на CFA изисква пациентът да спазва стриктна диета, съдържаща 100 g мазнини на ден в продължение на пет дни, и да се събира общото количество изпражнения, отделени през последните три дни на този петдневен период. CFA <93% се приема като абнормен.

Това изследване има, обаче, редица недостатъци - детекция само на тежка PEI, ограничена специфичност (фалшивоположителни резултати при обусловена от неасоциирана с панкреаса малабсорбция на мазнини), наличност, комплайънс на пациента. Поради тази причина, то вече не се използва в някои европейски държави.

13C-MTG-BT е подходяща алтернатива на CFA както за диагностицирането на PEI, така и за оценка на ефикасността на PERT в клиничната практика. Модификации на теста могат да позволят детекцията на лека до умерена PEI.

Това изследване, обаче, също има ограничения по отношение на специфичността (фалшивоположителни резултати, необусловена от панкреасна недостатъчност малабсорбция на мазнини) и все още не е налично във всички държави.

Обемът на панкреасната секреция може да бъде оценен полуколичествено чрез s-MRCP. Резултатите корелират с тези от изследването на FE-1, но чувствителността за диагностициране на PEI е едва 69%. Освен това, данните, подкрепящи използването на този метод за диагностициране на PEI в клиничната практика, са твърде ограничени.

Само директните изследвания, които изискват събиране на панкреасен сок в отговор на хормонален стимул, като например аналог на секретина и/или холецистокинина (CCK) (или хранене), позволяват количествено определяне на екзокринната секреция на панкреаса и достоверна детекция на лека до умерена екзокринна недостатъчност. Затова те са възприети като референтен стандарт.

Конвенционално, тези тестове се извършват чрез въвеждане на назо-дуоденална сонда, но са разработени и ендоскопски варианти, които се използват все по-често. Независимо от точния метод на събиране на панкреасен сок, обаче, изследването е инвазивно, трудоемко и скъпо. Провеждането на този тип тестове е ограничено само до специализирани центрове.

Необходимо ли е функционално изследване за диагностициране на СР?

Морфологичните системи за класификация имат някои недостатъци по отношение на чувствителността и специфичността и е демонстрирано, че или морфологичните, или функционалните нарушения могат да бъдат единственият признак на хистологично доказан CP.

Поради това, диагностицирането на CP се базира на комбинация от клинични, хитологични, образни и функционални критерии. За потвърждаване на диагнозата СР при пациентите с недостатъчно убедителни резултати от морфологичните изследвания е необходимо да се докаже нарушена екзокринна функция на панкреаса чрез функционални изследвания.

Освен това, в няколко диагностични и класификационни системи е включена и екзокринната функция.

Необходимо ли е изследване на панкреасната функция в момента на поставяне на диагнозата?

При всеки пациент с новодиагностициран CP трябва да се проведе скрининг за PEI. Както беше споменато по-горе, първоначалното изследване на функцията на панкреаса може да предостави база за диагностицирането на CP при една подгрупа пациенти. Освен това, установяването и лечението на екзокринната недостатъчност се отразява върху клиничния изход на пациента и върху проследяването.

Екзокринна недостатъчност може да е налице, обаче, дори когато липсват или има само минимални морфологични изменения, поради което морфологичните изследвания, сами по себе си, не позволяват оценка на екзокринната функция.

Също така, дори при наличие на безспорни за СР мофологични промени, клиничните симптоми на екзокринна недостатъчност на жлезата невинаги са изявени в момента на диагностициране и липсата на симптоми не позволява достоверното изключване на екзокринна панкреасна недостатъчност, дори и ако тя е тежка или е асоциирана със стеаторея.

За разлика от това, всички налични функционални тестове са в състояние да установят тези тежки форми на заболяването.

Необходимо ли е провежането на изследване на функцията на панкреаса по време на проследяването, ако се изявят/влошат симптомите на малабсорбция?

За да се установи малдигестия преди настъпването на изявени клинични симптоми, е необходимо всяка година да се провежда оценка за евентуалното наличие на PEI при пациентите със CP.

Отделно, функционалните тестове трябва да се повторят, дори и ако първоначано са били нормални, ако настъпи изява или влошаване на симптоми, които биха могли да бъдат обусловени от PEI.

Добре установено е, че екзокринната функция се влошава с времето при повечето пациенти поради прогресия на заболяването. FE-1, който е най-често използваният тест, има само 54-75% чувствителност при лека до умерено изразена PEI и поради това може да бъде необходимо повторното му провеждане за диагностициране на прогресивна PEI.

Липсата на тежка PEI със стеаторея или нормализирането й след провеждане на PERT не изключва възможността за развитие на усложнения на PEI като загуба на костна плътност и малабсорбция на мастноразтворими витамини, поради което може да бъде необходимо използването на по-чувствителни тестове.

Необходимо ли е изследването на функцията на панкреаса за проследяване на ензимната заместителна терапия?

За да се оцени ефикасността на ензимната заместителна терапия, в повечето случаи е достатъчно да се потвърди нормализирането на хранителния статус и настъпването на симптоматично подобрение.

Когато симптомите на панкреасна недостатъчност персистират въпреки адекватната PERT, се препоръчва провеждането на функционални тестове (13C-MTG-BT, количествено определяне на фекалната екскреция на мазнини), за да се оцени ефективността на терапията.

Като цяло, бързо подобряване на клиничните симптоми и повишаване на наддаването на тегло и на BMI се наблюдават, след като пациентите с PEI започнат да получават PERT. Отговорът може да бъде потвърден чрез определяне на гореспоменатите параметри за хранителния статус в серума. Това има важно значение, тъй като липсата на симптоми не изключва остатъчна PEI.

Медикаментозна терапия на екзокринната панкреасна недостатъчност

Панкреасна ензимна заместителна терапия (PERT) е показана при пациенти със CP и PEI при наличие на клинични симптоми или на лабораторни признаци на малабсорбция. За установяване на последната са показани съответните изследвания на хранителния статус.

PEI при CP е асоциирана с биохимични признаци на малнутриция. Показание за PERT e наличие на стеаторея с фекална екскреция на мазнини >15 g/ден.

Тъй като количественото определяне на мазнините в изпражненията често се пропуска, индикация за започване на ензимна заместителна терапия е патологичният резултат от изследването на панкреасната функция, в комбинация с клинични признаци на малабсорбция или антропометрични и/или биохимични признаци на малнутриция.

Клиничните признаци включват загуба на тегло, диария, тежък метеоризъм и флатуленция и коремна болка с диспепсия. Абнормно понижените маркери, асоциирани с PEI, които сочат необходимостта от PERT, включват мастноразтворими витамини, преалбумин, ретинол-свързващ протеин и магнезий и други. Пробната терапия с панкреасни ензими в продължение на 4-6 седмици може също да бъде от полза, ако симптомите са неясни.

Кои са ензимните препарати на избор?

Ентерално-обвити микросфери или минисфери с размер <2 mm са препаратите на избор при PEI. Микро- или мини-таблетки с размер 2.2-2.5 mm могат също да бъдат ефективни, но научните данни в контекста на CP са ограничени. Липсват данни от клинични проучвания, сравняващи различни ензимни препарати.

Ефикасността на панкреасните ензимни препарати зависи от няколко фактора: смесване с храната; стомашно изпразване; смесване с дуоденалния сок и със жлъчните киселини; бързо освобождаване на ензимите в дуоденума.

Панкреасните ензимни препарати са под формата на pH-чувствителни, ентерално-обвити мини-микросфери, които предпазват ензимите от киселинността на стомаха и им позволяват бързо да се разтворят при pH 5.5 в дуоденума, за да освободят ензимите. Ефективността на тези формули е демонстрирана в няколко наскоро проведени проучвания.

Ентерално-обвитите формули са по-ефективни, отколкото конвенционалните необвити препарати, като това беше демонстрирано в наскоро публикуван в Cochrane преглед, оценяващ ефективността на панкреасните ензимни препарати при пациенти с муковисцидоза с панкреасна недостатъчност.

Установено е, че мини-микросферите с диаметър 1-1.2 mm напускат стомаха едновременно с храната и са асоциирани с по-голяма терапевтична ефективност в сравнение с микросферите с размер 1.8-2 mm, които имат все още задоволителен ефект.

Панкреасните ензими за перорално приложение трябва да се приемат едновременно с храната, за да бъдат ефективни. Ако е необходим приемът на повече от една капсула/таблетка на хранене, може да бъде от полза една част от дозата да се вземе в началото на храненето, а останалата да се разпредели по време на храненето.

Въпреки че в ензимните препарати се съдържат различни панкреасни ензими, участващи в храносмилането, дозата на PERT се базира на активността на липазата. Препоръчаната първоначална доза е около 10% от физиологично секретираната липаза в дуоденума след нормално хранене.

Това означава, че е необходима минимална активност от 30 000 IU липаза за преработването на едно нормално хранене. Тъй като 1 IU липаза е равна на 3 PhU (pharmacological units), минималното количество липаза, което се изисква за смилането на едно нормално хранене е 90 000 PhU (ендогенна ензимна секреция и пеорално приети ензими, взети заедно).

Препоръчваната минимална доза на липазата за основните хранения е 40 000-50 000 PhU, а за междинните хранения тя е наполовина.

Оценка на ефикасността на PERT

Ефикасността на PERT може адекватно да бъде оценена чрез облекчаване на обусловените от малдигестия симптоми (стеаторея, загуба на тегло, флатуленция) и чрез нормализиране на хранителния статус на пациента.

При неповлияващите се от лечението (non-responders) може да бъде от полза приложението на тестове за оценка на функцията на панкреаса (CFA или 13C-MTG-BT).

Въпреки че преминаването на клиничните признаци на малабсорбция традиционно се приема за най-важния критерий за успеха на PERT, в проведени през последние години проучвания беше демонстрирано, че облекчаването на симптомите невинаги е асоциирано с подобряване на хранителния статус.

В наскоро проведен преглед се съобщава, че оптималният начин за оценка на ефикасността на PERT е нормализирането на параметрите за хранителния статус (както антропометрични, така и биохимични).

Ако симптомите не се повлияват или се повлияват само частично, това може да се дължи на други механизми. В няколко изпитвания беше демонстрирано, че дихателните тестове с белязани с 13C липиди осигуряват добра оценка на усвояването на липидите и на фекалната екскреция на мазнини и са следователно подходящи за мониториране на ензимната заместителна терапия.

Успехът на последната не може да бъде оценен чрез измерване на фекалното съдържание на еластаза, тъй като тестът позволява измерване само на естествения човешки ензим, но не и на терапевтично приложения.

Фекалната екскреция на химотрипсин не предоставя информация за ефекта на ензимната заместителна терапия върху смилането и абсорбцията на хранителните вещества, но определянето й може да бъде използвано за проследяване на спазването на терапията (ниските стойности съответстват на нередовен прием).

Какво трябва да бъде поведението при незадоволителен клиничен отговор?

В случите с незадоволителен клиничен отговoр е необходимо дозата на ензимите да бъде увеличена (удвоена или утроена) или да се добави и инхибитор на протонната помпа (PPI). Ако тези стратегии са неуспешни, трябва да се търси друга причина за малдигестията.

Препоръчваната първоначална доза от 10% от общо секретираната липазна активност в дуоденума след нормално хранене би трябвало да бъде достатъчна, за да предотврати малабсорбция и стеаторея при повече от половината от лекуваните пациенти.

Въпреки че липсват сигурни научни данни, клиничният опит сочи, че удвояването или утрояването на тази доза е необходимо и от полза при някои пациенти. Потискането на стомашната секреция чрез H2-блокер или PPI може да помогне на пациентите с незадоволителен отговор към първоначалната доза на ензима.

Дали повишаването на дозата е по-ефективно от добавянето на PPI при тези случаи не е известно, но и двете стратегии се приемат за удачни. Ако се потисне секрецията на стомашна киселина, би могло да се използва необвита панкрелипаза при случаите с недостатъчен клиничен отговор.

Пациентите с CP често имат абнормна бактериална колонизация на гастроинтестиналния тракт. Това би могло да бъде възможна причина за персистиращи симптоми и други нарушения, ако гореспоменатите мероприятия не водят до клиничен успех.

Необходимо ли е добавянето на PPI към PERT?

Добавянето на PPI към панкреасните ензими за перорално приложение е от полза при пациентите с незадоволителен отговор към PERT.

В няколко рандомизирани контролирани проучвания е демонстрирано, че допълнителното потискане на стомашната киселинна секреция може да подобри ефекта на PERT в сравнение със самостоятелното приложение на панкреатин. Много малко пациенти с различна етиология на PEI, обаче, могат да бъдат включени в тези проучвания.

Освен това, са изследвани различни форми на панкреатин, както и различни медикаменти, потискащи киселинната секреция (различни H2-блокери и/или PPIs). Следователно, препоръката за комбиниране на PPI с панкреасните ензими за перорално приложение при пациентите с незадоволителен отговор е базирана на данни само с умерено качество на доказателственост.

Резултатите от подгруповите анализи показаха, че добавянето на PPI води до значително подобрение и дори нормализиране на усвояването на мазнини при пациентите с PEI и с непълен отговор към ензимната заместителна терапия. Но хората с адекватен отговор към PERT нямат ползи от добавянето на PPI. (ЗВ)

* United European Gastroenterology

Harmonizing diagnosis and treatment of chronic Pancreatitis across Europe - HaPanEU

Използван източник:

1. Lohr M., Dominguez-Munoz E., Rosendahl J. et al. United European Gastroenterology evidence-based guidelines for the diagnosis and therapy of chronic pancreatitis (HaPanEU). United European Gastroenterol J. 2017; 5(2): 153-199 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5349368/pdf/10.1177_2050640616684695.pdf