Фиксирана комбинация ramipril/amlodipine – отвъд чисто медицинските ползи



01/04/2018

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, д-р Инна Царева1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

Артериална хипертония (АХ) засяга 24.1% от мъжете и 20.1% от жените, което съответства на общо 1.13 милиарда възрастни хора по света (1). Много различни антихипертензивни лекарствени комбинации са доказано ефективни за контрол на АХ, но въпреки това значителна част от хипертониците остaват нелекувани. Недостатъчното придържане към терапията е често срещан проблем, отчасти поради сложните режими на лечение и нуждата да се приемат множество медикаменти.

Лошият комплайънс води до продължителни периоди на неконтролирана АХ, последващи усложнения и дължаща се на тях инвалидизация. В глобален мащаб това е свързано със сериозни икономически последствия, не само със значителни разходи за лечение, но и висок процент загуба на трудоспособност в ранна възраст (2, 3).

При повече от две трети от хипертониците контрол на артериалното налягане (АН) може да се постигне само с прилагането на терапия, включваща два и повече медикамента. Данни от проучването UKPDS сочат, че за стриктен контрол на АН са необходими минимум две лекарствени средства при 60% от пациентите със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и най-малко три медикамента при 29% (4).

Според ръководството за поведение при АХ на Европейското дружество по хипертония и Европейското кардиологично дружество, публикувано в списание European Heart Journal, инициирането на антихипертензивна терапия с комбинация от два медикамента може да бъде обсъдено при болни с изразено повишение на изходните стойности на АН или с висок сърдечносъдов риск (5).

Повече от десетилетие в европейските препоръки за лечение на АХ е застъпено приложението на фиксирани антихипертензивни комбинации. Освен фармакологичните предимства, този подход повишава придържането на болните към терапията, опростява лечението, дава по-голямо удобство за болния. Не бива да се забравя и фактът, че приемът на по-голям брой таблетки оставя усещането в пациента, че е по-болен.

Доказано е, че комбинираната антихипертензивна медикация при отделни високорискови групи като хора със ЗД и/или бъбречни заболявания, редуцира АН значително по-ефективно от монотерапия. Отделно, приложението им във фиксирана комбинация предлага предимствата на по-кратък период до достигане до прицелните стойности на АН и понижена честота на странични ефекти (6).

Антихипертоничните лекарства действат по множество различни пътища и, поради това, комбинацията от различни съставки, с различни механизми на действие, е разумен подход за постигане на контрол на АН. Комбинираните лекарствени средства имат адитивни фармакологични и хемодинамични, взаимно допълващи се и неутрализиращи страничните ефекти, свойства.

В клиничната практика обикновено индикациите за приложение на комбинирана терапия са следните:

- АН не може да бъде контролирано посредством монотерапия, поради което е необходимо добавянето на второ средство с различен механизъм на действие (адитивен ефект)

- Пациентът съобщава за нежелани лекарствени реакции на определен медикамент, което може да бъде подобрено при добавяне на друг антихипертензивен медикамент - например добавянето на инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACEi) намалява периферните отоци, предизвикани в резултат на прием на блокер на калциевите канали (ССВ)

- Систолното АН е =/>20 mmHg или диастолното АН е =/>10 mmHg над прицелните стойности

- Наличие на показания за приложение на антихипертензивни медикаменти с различен механизъм на действие

Сред препоръчваните двойни антихипертензивни комбинации спадат (7):

- ACEi и CCB

- ACEi и диуретик (тиазиден или тиазидоподобен)

- ангиотензин рецепторен блокер (ARB) и диуретик (тиазиден или тиазидоподобен)

- ССВ и диуретик

В Journal of Clinical Hypertension, през февруари 2018, бе публикуван интересен анализ, съпоставящ приложението на комбинациите от отделни антихипертензивни медикаменти и фиксираните лекарствени форми върху комплайънса на пациентите и икономическия ефект на това лечение (8).

В това изследване Bramlage и съавтори анализират две лекарствени схеми, прилагани в Германия - ramipril/amlodipine (R/A) и candesartan/amlodipine (C/A). Включени са над 80 000 пациенти с АХ - 71 463, лекувани с R/A, които при 87.2% са прилагани като отделни медикаменти и при 15.3% под формата на фиксирана комбинация. При 10 495 е приложена терапия C/A, съответно при 13.5% в комбинирана форма и при 86.5% с разделен прием.

Болните на фиксирана комбинация R/A са по-млади (63.4+/-14.1 срещу 68.9 +/-14.1 години; р<0.001) и преобладаващо мъже (56.2% срещу 49.9%; р<0.0001), спрямо тези, приемащи отделно двата медикамента от комбинацията. Аналогично е разпределението по пол и възраст за групата C/A във фиксирана комбинация (65.5 +/-13.1 срещу 70.0 +/-13.3 години; р <0.001 и мъже - 49.5% срещу 43.8%; р<0.0001).

За разлика от няколко други големи проучвания (9-11), систолното (САН) и диастолното (ДАН) артериално налягане се понижават във всички групи в хода на анализа и не се открива статистически значима разлика межу приемалите фиксирана доза или свободна комбинация R/A (САН: 8.7 срещу 9.1 mmHg; ДАН: 4.1 срещу 4.1 mmHg), респективно C/A (САН: 8.4 или 7.5 mmHg; ДАН: 3.7 или 3.5 mmHg).

На втория месец от проследяването сравним брой с фиксирана комбинация и самостоятелни форми са прекратили лечението, но след третия месец, до края на първата година отказът от терапията е значимо по-рядък при лекуваните с фиксирана комбинация (R/A 43.1% и C/A 48.6%) спрямо тези на терапия с единични медикаменти (R/A: 65.7% и C/A: 55.5%) (р<0.001).

И за двете комбинации се установява по-висока себестойност на лечението с фиксирани форми, що се касае до цената на медикаментите (R/A: Ђ230.20 срещу Ђ134.16; р<0.001; C/A: Ђ339.61 срещу Ђ235.01; р<0.001). Това се дължи на наличието на множество достъпни, на по-ниска цена генерични форми, но авторите посочват, че по-добрият комплайънс и по-редкият отказ от терапия дават по-добри дългосрочни резултати по отношение на профилактиката на усложненията на АХ, а оттам и общо по-значим положителен икономически ефект (2, 3, 8).

В България фиксираната комбинация R/A е представена от генеричния продукт Egiramlon на Egis. Това прави тази комбинация за лечение на АХ изключително достъпна и осигурява възможност за придържане към лечението на голяма група от болни.

R/A е доказано ефективна фиксирана комбинация за контрол на АХ. Няколко проучвания с Egiramlon, проведени в Европа през последните десет години, категорично потвърждават ползите от фиксирана форма както по-отношение на комплайънса, така и за постигане на прицелните стойности на АН (9-11).

В представения анализ следва да се отчете и основното му ограничение, а именно високата пропорция на участници с прием на отделно дозирани медикаменти, което неминуемо се отразява на резултатите, що се отнася до степента на понижение на САН и ДАН.

По-ранните проучвания върху фиксираната комбинацията R/A недвусмислено показват, че тя се приема по-добре от болните, подобрява комплайънса и осигурява добър контрол на АХ в групи със сериозни рискови фактори за сърдечносъдови инциденти, като пациенти със ЗД, със затлъстяване и такива с бъбречна увреда.

В проучването на Olszanecka-Glinianowicz (24 240 болни) се изследва ефективностт а, профилът на поносимостта и оценката на пациента за терапията с комбинация от два антихипертензивни медикамента, фиксирани в една таблетка - R/A (Еgiramlon) (10).

По време на проследяването дозата на ramipril и на amlodipine в комбинираната терапия може да се повишава по преценка на лекуващия лекар. Ефективността на антихипертензивната терапия се повишава от 33% изходно до 77% в края на проследяването.

Поносимостта към терапията с Egiramlon е оценена като добра или много добра при 99% от хипертониците с нормално телесно тегло, 98% от тези с наднормено тегло и 96% от тези със затлъстяване. Честотата на странични ефекти е много ниска - 0.35% в цялата група, независимо от телесното тегло.

Проучването на Simony (11) от университета в Будапеща включва 9 052 болни с метаболитен синдром, с умерена до средно тежка АХ и има срок на проследяване половин година. Прицелните стойности за АН са 140/90 и 140/85 mmHg за групата със ЗДТ2, като началната доза е определена индивидуално и титрирана на три последващи визити.

От участниците 63% (5 707) са се придържали към протокола на проучването до шестия месец. Средната възраст за тези пациенти е 61.3 +/- 12 години, като 2 736 (47.9%) са мъже. Прицелните стойности на АН в края на шестия месец достигат 74%, като се отчита благоприятен ефект върху метаболитния профил.

Понижението на АН е статистически значимо: САН намалява от 158.7+/-8.97 на 131.6 +/-7.73 mmHg (p<0.0001), а ДАН - от 91.9+/-7.3 до 79.8+/-12.2 mmHg (p<0.0001).

В поданализ на проучването RAMONA (12) при 1 276 хипертоници със ЗД тип 2 се прилага Egiramlon в четири различни дозови нива (5/5, 5/10, 10/5 и 10/10 mg). След четиримесечно проследяване АН се понижава съществено: от 157.5/91.3+/-9.6/7.6 mmHg до 130.9/79.6+/-7.4/5.8 mmHg. Прицелните стойности на АН (<140/85 mmHg) са постигнати при 70% от пациентите. Този положителен ефект настъпва на фона на благоприятно повлияване на метаболитния профил, което е от особено значение при болните със ЗДТ2.

Изводи за клиничната практика:

- Egiramlon понижава доказано по-ефективно стойностите на АН от приема на ramipril и amlodipine по отделно. Това спомага за по-добро придържане към лечението и по-рядък отказ от терапия в дългосрочен план.

- По-стриктният контрол на АН с фиксирана комбинация води до избягване на редица усложнения на АХ, а оттам - до редуциране разходите за лечението им.

- Социално-икономическите ползи от приложението на фиксирана комбинация не се изчерпват с разходите в сферата на здравеопазването, в следствие на подобрения комплайънс, а резултират и в по-ниска заболеваемост и инвалидизация, водещи до преждевременна загуба на работоспособност.

*Акроними на клинични проучвания:

RAMONA - Monitoring of the blood pressure lowering effectiveness of ramipril-amlodipine fix combination UKPDS - The UK Prospective Diabetes Study

Използвани източници:

1. NCD-RisC. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19.1 million participants. Lancet. 2017;389:37-55 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)31919-5/fulltext

2. Hong S., Wang J., Tang J. Dynamic view on affordability of fixed-dose combination antihypertensive drug therapy. Am J Hypertens. 2013;26:879,887 https://academic.oup.com/ajh/article-lookup/doi/10.1093/ajh/hpt035

3. Hilleman D. Adherence and health care costs with single-pill fixed-dose combinations in hypertension management. J Manag Care Pharm. 2014;20:93.100 www.jmcp.org/doi/pdf/10.18553/jmcp.2014.20.1.93

4. King P., Peacock I., Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov; 48(5): 643-648. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2014359/pdf/bcp0048-0643.pdf

5. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht151 www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines_arterial_hypertension-2013.pdf

6. Frank J. Managing hypertension using combination therapy. Am Fam Physician 2008;77(9):1279-1286 www.aafp.org/afp/2008/0501/p1279.html

7. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009;27(11):2121-58 http://journals.lww.com/jhypertension/Citation/2009/11000/Reappraisal_of_European_guidelines_on_hypertension.1.aspx

8. Bramlage P., Schmidt S., Sims H. Fixed-dose vs free-dose combinations for the management of hypertension -An analysis of 81 958 patients. J Clin Hypertens (Greenwich) 2018 Feb 19. [Epub ahead of print] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jch.13240

9. Belsey J. Optimizing adherence in hypertension: a comparison of outcomes and costs using single tablet regimens vs individual component regimens. J Med Econ. 2012;15:897.905 www.tandfonline.com/doi/abs/10.3111/13696998.2012.689792?journalCode=ijme20

10. Olszanecka-Glinianowicz M., Smertka M., Almgren-Rachtan A. et al. Ramipril/amlodipine single pill - effectiveness, tolerance and patient satisfaction with antihypertensive therapy in relation to nutritional status Pharmacological Reports 2014; 66:1043-1049 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S173411401400231X

11. Simonyi G. Мonitoring of effectiveness of ramiprilamlodipine фixed combination in metabolic syndrome, a non-interventional trial (the Ramses study). Journal of Hypertension 2016; 34, Supplement 2: е278 http://journals.lww.com/jhypertension/Abstract/2016/09002/_PP_26_18__MONITORING_OF_EFFECTIVENESS_OF.823.aspx

12. Simonyi G. Benefits of fixed dose combination of ramipril/amlodipine in hypertensive diabetic patients: A subgroup analysis of RAMONA trial. Chin Med J (Engl). 2016; 129(10):1224-1228 www.cmj.org/temp/ChinMedJ129101224-2589055_071130.pdf