Ezetimibe, добавен към статиновата терапия, намалява риска за инсулт след преживян миокарден инфаркт



01/04/2018

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, д-р Петър Поломски1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

Значителна част от пациентите със сърдечносъдови заболявания не успяват да достигнат до прицелните нива на холестерола в липопротеините с ниска плътност (LDL-C), въпреки оптималната терапия със статин.

Поради това, често се налага към терапията със статин да се добави допълнителен липидопонижаващ медикамент, за да се постигнат таргетните стойности на LDL-C. Една от възможностите за подобна комбинирана терапия е използването на ezetimibe, който инхибира интестиналната резорбция на холестерол и в резултат на това понижава серумните нива на LDL-C.

Връзката между повишените стойности на LDL-C и риска за сърдечносъдово заболяване (ССЗ) е потвърдена от редица епидемиологични проучвания. Лечението със статини е много ефективно за понижение на LDL-C и съществено понижава честотата на значимите нежелани сърдечносъдови събития (МАСЕ - major adverse cardiovascular events) както при първична, така и при вторична профилактика.

Според настоящите препоръки за лечение на дислипидемия при пациенти с установено ССЗ, както и при тези с много висок сърдечносъдов риск, прицелните стойности на LDL-C трябва да бъдат <1.8 mmol/l или да се понижат с 50% при изходни стойности между 1.9 и 3.6 mmo/l (1).

За да се постигнат тези стойности, при голяма част от болните се налага понижение на LDL-C с повече от 50%. Установено е, че едва една трета от хората с много висок сърдечносъдов риск постигат LDL-C <1.8 mmol/l (2).

Механизъм на действие на ezetimibe

Циркулиращите плазмени нива на холестерол имат два основни източника: синтез от черния дроб и абсорбция на приетия с храната и намиращия се в жлъчния сок холестерол, основно в дуоденума и проксималния йеюнум. От холестерола, който навлиза в интестиналния лумен, около една четвърт идва с храната, а останалите три четвърти - от жлъчния сок (3).

Интестиналната холестеролова абсорбция включва инкорпориране на свободния холестерол в смесени жлъчни мицели и последваща делипидация на мицелите чрез транспортерите от мембраната на интестиналните ентероцити. В последните свободният холестерол се включва в хиломикрони.

През 2004 година Altmann и сътр. откриват Niemann-Pick C1-подобен 1 протеин (NPC1L1) - стеролов транспортен протеин, експресиран върху ентероцитния лумен, както и върху хепатобилиарната (каналикуларна) повърхност (4). Холестеролът в чревния лумен или жлъчката се инкорпорира в клетъчната мембрана, свърза се с NPC1L1 и се интернализира чрез ендоцитоза.

Езетимиб инхибира интестиналната холестеролова абсорбция, блокирайки селективно NPC1L1 протеина в йеюнума и не позволява на интестиналните луменни мицели да навлязат в ентероцита (5).

Редуцирайки ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, ezetimibe намалява чернодробните запаси от холестерол и увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите, което от своя страна води до понижение на серумните нива на LDL-C.

Ezetimibe не повлиява абсорбцията на триглицеридите, постъпващи с храната, мастно разтворимите витамини или на медикаменти, като warfarin. След като се метаболизира чрез глюкоронидация в тънките черва и черния дроб, ezetimibe се екскретира в жлъчката и обратно в интестиналния лумен, където отново може да инхибира NPC1L1 протеина (6).

Този ентеро-хепатален кръговрат позволява на ezetimibe да има дълъг полуживот (22 часа). В метаболизма на ezetimibe не участва цитохром Р450, което означава, че няма съществени взаимодействия с други медикаменти като статини, фибрати, amiodarone и amlodipine.

Освен интестиналната холестеролова абсорбция, ezetimibe взаимодейства и с NPC1L1, понижава билиарната абсорбция на холестерол и така допълнително намалява серумните нива на LDL-C.

Приемът на статини редуцира значително стойностите на LDL-C с 35-60%. Инхибирането на холестероловия синтез в черния дроб от този клас медикаменти води до компенсаторно увеличаване на експресията на LDL рецепторите, повишено поемане на LDL-C от черния дроб, както и увеличение на интестиналната холестеролова абсорбция (7).

От друга страна, лечението с ezetimibe, като монотерапия, индуцира чернодробния синтез на холестерол. В резултат на тези компенсаторни ефекти, комбинираното лечение на хиперхолестеролемията със статини и ezetimibe води до адитивни ефекти при понижение на серумните стойности на LDL-C (8).

Клинична ефективност на ezetimibe

През миналата година в списание Circulation бяха публикувани резултати от проучването IMPROVE-IT*, показващи допълнителни ползи от добавянето на еzetimibe към стандартното лечение със simvastatin при хора, преживели наскоро и стабилизирани след миокарден инфаркт (МИ) (9).

IMPROVE-IT е най-мащабното до момента проучване за дислипидемия - повече от 18 000 участници, хоспитализирани по повод на остър коронарен синдром през предходните 10 дни преди рандомизация, и със стойности на LDL-C от 1.3 до 2.6 mmol/l на фона на предшестваща терапия със статин и LDL-C от 1.3 до 3.2 mmol/l при липса на такава терапия.

Новите данни сочат, че добавянето на ezetimibe към утвърдената в актуалните клинични ръководства терапия със статин намалява честотата на исхемичен мозъчен инсулт (ИМИ), като ефектът е най-силен в групата с пред-ходен ИМИ.

Болните с преживян миокарден инфаркт са изложени на значим риск от повторен исхемичен инцидент, в т.ч. и ИМИ. Ezetimibe подпомага нормализирането на липидния профил и се очаква допълнително да редуцира МАСЕ.

В новия анализ на IMPROVE-IT акцентът e поставен върху мозъчносъдовите инциденти, особено при болните с инсулт преди рандомизацията. Те са разделени в две групи - на терапия с плацебо/simvastatin 40 mg (PS) и ezetimibe 10 mg/simvastatin 40 mg (ЕS), проследени са средно за 78 месеца.

Ефективноста на приложената терапевтична схема е оценена, общо и по подгрупи, като първичните цели са обща сърдечносъдова смъртност, честота на МАСЕ (значим коронарен инцидент, нестабилна ангина или коронарна реваскуларизация) и нефатален ИМИ от каквато и да етиология.

От включените 18 144 болни, 641 (3.5%) са имали поне един инсулт. Сред болните с предшестващ инсулт за 527 (82%) е документиран ИМИ.

Като независими рискови фактори за ИМИ се приема на първо място преживян ИМИ - което повишава вероятността за нов инсулт трикратно - риск от 18.8% при предишен ИМИ срещу 4.3% при хората без предходна мозъчна исхемична увреда.

Напредналата възраст и наличието на предсърдно мъждене (ПМ), застойна сърдечна недостатъчност (СН), захарен диабет тип 2, МИ и бъбречна недостатъчност също са предразполагащи фактори за ИМИ.

Общо за изследваната група, статистически незначимо се понижават случаите на първи инсулт, независимо от етиологията - в групата ЕS те са 4.2% срещу 4.8% при PS (съотношение на риск - HR 0.86; 95% доверителен интервал - CI 0.73-1.00; р=0.052).

По-съществена редукция от 21% се наблюдава в групата ES за ИМИ като първи инцидент (3.4% срещу 4.1%; HR, 0.79; 95% CI, 0.67-0.94; p=0.008). Макар и незначителен статистически, трябва да се отбележи известен ръст на инцидентите на хеморагичен мозъчен инсулт (ХМИ) в ES рамото (0.8% срещу 0.6%; HR, 1.38; 95% CI, 0.93-2.04; р=0.11).

При общата оценка на МАСЕ се установява, че комбинацията ezetimibe/simvastatin намалява честотата на инсултите с всяка етиология (HR, 0.83; 95% CI, 0.70-0.98; p=0.029) и в по-голяма степен тази на ИМИ (HR, 0.76; 95% CI, 0.63-0.91; p=0.003).

По време на проучването са регистрирани 719 инсулта, от които 641 (89%) са при болни без история за предходен ИМИ или ХМИ, а 78 (11%) са повторни мозъчни инциденти.

При ЕS инцидентите на първи инсулт са с 49 по-малко, сравнено с групата PS. Повторните инсулти в ЕS групата са с 20 по-малко, което води до съществена редукция от 17% общо за мозъчно съдовите инциденти (n=325 срещу n=394; RR, 0.83; 95% CI, 0.70-0.98; р=0.029).

Най-високорисковите пациенти - тези с предходен ИМИ или ХМИ - отбелязват и най-съществено намаление на риска - 8.6% по-малка вероятност за нов мозъчен инцидент с всякаква етиология (10.2% срещу 18.8%; HR, 0.60; 95% CI, 0.38-0.95; р=0.030) и 7.6% по-малък риск за ИМИ (8.7% срещу 16.3%; HR, 0.52; 95% CI, 0.31-0.86; p=0.011), при добавяне на еzetimibe към терапията със статин.

По време на проследяването, средните стойности на LDL-C са 1.4 mmol/l на фона на комбинирана терапия и 1.8 mmol/l при монотерапия (p<0.001). През седемгодишния период на наблюдение се установява (р=0.016), че честотата на МАСЕ е по-ниска на фона на комбинирана терапия (32.7%) в сравнение с монотерапията със статин (34.7%).

Понижението съответства на величината на постигната редукция в стойностите на LDL-C. Броят пациенти, които е необходимо да бъдат лекувани със simvastatin + ezetimibe вместо с монотерапия със simvastatin (NNT - number needed to treat), за да се намали един нежелан съдречносъдов инцидент, е 50.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е еднаква в двете групи. Заключението на това проуване е, че терапията с ezetimibe има добър профил на безопасност и че по-ниските постигнати стойности на LDL-С са свързани с по-нисък риск за МАСЕ, и по-малка вероятност за нов или за повторен мозъчносъдов инцидент.

Изводи за клиничната практика:

- При значителна част от пациентите с много висок сърдечносъдов риск или с предшестващо ССЗ прицелните стойности на LDL-C не могат да бъдат постигнати на фона на монотерапия със статин

- Комбинираната антилипемична терапия ezetimibe и статин понижава в по-голяма степен стойностите на LDL-C в сравнение с монотерапията със статин

- Ezetimibe понижава ентероцитната холестеролова абсорбция, формирането и секреция на хиломикрони, както и обратния транспорт на холестерол от жлъчния сок, като по този начин намалява чернодробните запаси от холестерол, увеличава експресията на LDL рецептора на повърхността на хепатоцитите и води до понижение на серумните нива на LDL-C

- Прогностичните ефекти на комбинацията ezetimibe+статин спрямо монотерапия със статин са доказани за първи път в проучването IMPROVE-IT, в което постигнатите по-ниски стойности на LDL-C на фона на ezetimibe + статин са свързани със значително понижение на честотата на МАСЕ при проследяване

- Добавянето на ezetimibe към стандартната липидопонижаваща терапия значимо понижава риска за нов или повторен инсулт, като този ефект е най-изразен във високорисковата група пациенти, които вече имат преживян мозъчносъдов инцидент.

* IMPROVE-IT - IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial

Използвани източници:

1. Reiner Z., Catapano A., De Backer G. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32:1769-1818 www.escardio.org/static_file/Escardio/Guidelines/publications/DYSLIPguidelines-dyslipidemias-FT.pdf

2. Waters D., Brotons C., Chiang C. et al. Lipid treatment assessment project 2: a multinational survey to evaluate the proportion of patients achieving low-density lipoprotein cholesterol goals. Circulation. 2009;120:28-34 http://circ.ahajournals.org/content/120/1/28.long

3. Davis H., Basso F., Hoos L. et al. Cholesterol homeostasis by the intestine: lessons from Niemann-Pick C1 Like 1 [NPC1L1) Atheroscler Suppl. 2008;9:77-81 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567568808703106

4. Altmann S., Davis H., Zhu L. et al. Niemann-Pick C1 like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004; 303(5661):1201-4 www.sciencemag.org/content/303/5661/1201.long

5. Davis H, Tershakovec A., Tomassini J. et al. Intestinal sterol transporters and cholesterol absorption inhibition. Curr Opin Lipidol. 2011; 22(6):467-78 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2011&issue=12000&article=00006&type=abstract

6. Temel R., Tang W., Ma Y. et al. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe. J Clin Invest. 2007; 117(7):1968-78 www.jci.org/articles/view/30060

7. Phan B., Dayspring T., Toth P. Ezetimibe therapy: mechanism of action and clinical update. Vasc Health Risk Manag. 2012; 8: 415-427 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3402055/

8. Guyton J. Combination regimens with statin, niacin, and intestinally active LDL-lowering drugs: alternatives to high-dose statin therapy? Curr Opin Lipidol. 2010 Aug; 21(4):372-7 http://journals.lww.com/co-lipidology/pages/articleviewer.aspx?year=2010&issue=08000&article=00014&type=abstract

9. Bohula E., Wiviott S., Giugliano R. et al. Prevention of stroke with the addition of ezetimibe to statin therapy in patients with acute coronary syndrome in IMPROVE-IT. Circulation. 2017 Dec 19;136(25):2440-2450 http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/09/27/CIRCULATIONAHA.117.029095