Уратна нефропатия



01/02/2018

Уратната нефропатия (остра и хронична) и уратната нефролитиаза са бъбречни заболявания, които се дължат на излишък на пикочна киселина в резултат на свръхпродукция или на намалена екскреция*.

Пикочната киселина (ПК) е краен продукт на метаболизма на пуриновите нуклеотиди. Тя е с ограничена разтворимост, особено в киселинната среда на дисталните каналчета на бъбречните нефрони, което създава проблеми, тъй като хората не притежават ензима уриказа, който да превръща ПК в по-разтворимия алантоин (1).

Нивата на ПК са повишени най-често при следните състояния: подагра, бъбречна недостатъчност, метаболитна ацидоза (кетоацидоза, повишено ниво на лактат вследствие на разграждането на алкохол), терапия с диуретици, синдром на Lesch-Nyhan (LNS, юношеска подагра)**, хронична оловна нефропатия, бъбречна поликистоза, миелопролиферативни и лимфопролиферативни заболявания (левкемия, лимфом, миелом, полицитемия) както и прилаганата при тях терапия с цитотоксични лекарства, диета с висок внос на протеини/пуринови нуклеотиди.

Обратно, нивата на ПК се понижават при прием на урикозурични средства (високи дози салицилати, probenecid, кортизон, allopurinol, кумарини) или при състояния, които водят до бъбречна тубулна ацидоза (синдром на Fanconi, болест на Wilson). Добър естествен източник на кумарини са плодовете като череши, кайсии и ягоди, както и някои други растения като женско биле (сладък корен, Glycyrrhiza glabra), лавандула, канела.

Патофизиология

Бъбречната екскреция на ПК включва четири пътища: гломерулна филтрация, тубулна реабсорбция, тубулна секреция и постсекреторна тубулна реабсорбция. Уратите се филтрират свободно в Баумовото пространство на гломерула, като по-голямата част от тях, посредством активен анионен транспорт, се абсорбира в началните отдели на проксималните извити каналчета.

Повечето уринна ПК най-вероятно се получава от тубулна секреция, вероятно в S2 сегмента на проксималните тубули. 98-100% от филтрирания урат се реабсорбира, 6-10% се секретира и се открива в крайната урина.

Много лекарства могат да повлияят бъбречния транспорт на ПК чрез въздействие върху проксималните тубулна абсорбция и секреция. Увеличаването или редуцирането на екстрацелуларния обем съответно повишава или намалява екскрецията на ПК чрез повлияване на филтрационното налягане в гломерула.

Основните фактори, които физиологично влияят върху отделянето на урати, са рН; скорост на потока на тубуларната течност; бъбречният кръвоток. Първите два фактора главно намаляват ПК и уратното преципитиране в събирателните каналчета, докато третият е важен за секрецията на урата.

При нарушения като сърповидноклетъчна болест, артериална хипертония и еклампсия, хиперурикемията, непропорционална на намаляването на гломерулната филтрация, е резултат от намален бъбречен кръвоток. Органичните киселини, като млечна (лактатна) киселина и кетокиселини, също могат да увредят проксималната тубулна секреция на ПК.

Остра уратна нефропатия

Свръхпродукция на ПК настъпва главно при ускорена клетъчна и тъканна лиза. Острата уратна нефропатия се характеризира с развитие на остра олигоанурична бъбречна недостатъчност, причинена от бъбречна тубулна обструкция от кристали ПК (мононатриев урат – МНУ). Наблюдава се почти изключително при злокачествени заболявания, особено левкемия и лимфом, при които химио- или лъчетерапията водят до бърз клетъчен turnover или лиза.

Освобождаването на вътреклетъчни нуклеотиди води до тежка хиперурикемия. Филтрирането на много високи уратни концентрации от плазмата и последващото им концентриране в тубулната система, в условията на все по-кисело рН, може да доведат до преципитиране на ПК и обструкция в тубулите, събирателните каналчета и дори в бъбречните легенчета и уретерите.

Депозицията на кристали от МНУ води до повишено тубуларно налягане, интраренално налягане и външна компресия на бъбречната венозна мрежа с малък диаметър. Това причинява повишаване на бъбречното съдово съпротивление и спадане на бъбречния кръвоток. Повишеното тубуларно налягане и намаленият бъбречен кръвоток водят до понижаване на гломерулната филтрация и могат да предизвикат остра бъбречна недостатъчност.

Хронична уратна нефропатия

Съществуват достатъчно доказателства, че свръхпроизводството на ПК и наличието на хиперурикемия може да предизвикат остра бъбречна недостатъчност, но въпросът за това дали хроничната хиперурикемия води независимо до хроничен интерстициален нефрит и прогресивна бъбречна недостатъчност остава неизяснен.

При пациенти с хронична хиперурикемия и подагра, изследванията в ранните фази показват образуване на микротофи в бъбречния медуларен интерстициум. Тези отлагания съдържат МНУ и са заобиколени от гигантоклетъчна реакция. Това води до хипотезата, че уратната депозиция предизвиква в бъбречната медула реакция тип чуждо тяло и хронично възпаление и фиброза.

Съществуването на хронична уратна нефропатия се поставя под съмнение. В едно проучване при 11 408 последователни аутопсии в Швейцария, само в 37 случая се наблюдават уратни отлагания в бъбреците и само три от тях са били с необяснима бъбречна недостатъчност. Изследователите откриват обаче уратно отлагане и в бъбреците на пациенти без подагра, което предполага, че тази находка не е специфична за подаграта.

В друго проучване, дългосрочното проследяване на 524 пациенти с подагра показва, че влошаването на бъбречната функция не може да бъде асоциирано само с наличието на хиперурикемия.

Изследователите установяват, че намаляването на бъбречната функция може да е резултат от други известни причини, като нефропатия (диабетна, хронична оловна интоксикация), нефролитиаза, стареене или артериална хипертония (АХ).

Връзката между хиперурикемията, АХ и прогресиращата бъбречна недостатъчност е изследвана в няколко проспективни кохортни проучвания, в които хиперурикемията е идентифицирана при хора с нормална изходна бъбречна функция като независим рисков фактор за развитие на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

По-нова хипотеза предполага, че хиперурикемията може да причини увреждане на бъбречната авторегулация, което да доведе до АХ, микроалбуминурия и изявена албуминурия и прогресираща бъбречна недостатъчност (БН). Освен това, някои епидемиологични проучвания в Япония потвърждават връзката между хиперурикемията и прогресивното бъбречно заболяване.

Лечението с allopurinol за понижаване на нивата на ПК се предлага като средство за забавяне на прогресирането на ХБЗ и за профилактика на крайната степен на ХБЗ (БН).

Въпреки това, рутинната употреба на allopurinol при ХБЗ и асимптомна хиперурикемия все още не е стандартна практика, основно поради липсата на големи, рандомизирани, контролирани проучвания в тази област.

Уратна нефролитиаза

Уратните камъни са резултат от преципитирането на ПК, концентрацията на която надхвърля разтворимостта й в урината. Пренасищането на урината с ПК и последващото образуване на кристали МНУ се определя до голяма степен от уринното рН. Хората, които образуват уратни камъни, са склонни да отделят по-малко амоняк, което допринася директно за ниското pH на урината.

Епидемиология

Честотата на острата уратна нефропатия не е известна, но влошаване на бъбречната функция вследствие на хиперурикемия се наблюдава при 10% от пациентите с левкемия и лимфом, които са подложени на интензивна химиотерапия и облъчване. С подходяща профилактика, обаче, развитието на ХБЗ, изискващо диализа, в резултат на остра уратна нефропатия, се среща все по-рядко.

Въпреки че някога хроничната уратна нефропатия е била смятана за честа, проучванията показват, че състоянието всъщност е много рядко, дори е под въпрос дали въобще съществува.

Уролитиазата е по-често срещана при пациентите с подагра, като този процес се намира в положителна зависимост със серумните уратни нива (хиперукемията) и степента на екскрецията на урати с урината (хиперурикозурията).

В проучване, 35% от пациентите с подагра, с нива на ПК в урината 800-1100 mg/24 ч (4.76-6.54 mmol/24 ч), са имали уратни камъни, общото разпространение при пациентите с първична подагра е 22%. В ретроспективно проучване, годишната честота на уратна нефролитиазия при хора с новодиагностицирана подагра е един случай на 114 пациенти.

Заболеваемост и смъртност. Преди 1966 г., при 30 случая на остра уратна нефропатия, е докладвана 47% смъртност. Към момента, прогнозата на пациентите с остра БН в резултат на остра уратна нефропатия е много добра, главно поради по-добрата профилактика и възможността за диализна терапия.

Заболеваемостта от уратна нефролитиаза се дължи на симптомите от уратните камъни – обструкция и кристалурия и често се съпровожда от дизурия и хематурия. Може да възникнат и вторична бактериурия и пиелонефрит. Въпреки това, животозастрашаващите усложнения са редки.

Предразположеност. Уратната нефролитиаза се проявява най-често при пациенти с подлежаща хиперурикемия или подагра, които се срещат четири пъти по-често при мъжете и през петото десетилетие от живота.

Уратна нефропатия е наблюдавана както в педиатричните, така и във възрастните популации. Може да е по-честа при децата поради повишената честота на остра лимфобластна левкемия и лимфом на Бъркит в тази популация.

Клинична картина

Острата уратна нефропатия обикновено се наблюдава при пациентите малко след началото на симптомите на острото неопластично заболяване или в рамките на 1-2 дни от началото на химиотерапията. Най-честите симптоми са гадене, повръщане, летаргия и гърчове, хематурия, АХ, а пиелонефритът може да усложни наличието на обструктивни камъни.

Уратната нефролитиаза трябва да се има предвид при пациенти с анамнеза за подагра и с болка в кръста, коремна болка, често уриниране и дизурия. Олигурията е основният признак на започваща уратна нефропатия, с развитието в последствие на оток и конгестивна сърдечна недостатъчност.

Тумор лизис синдромът включва различни комбинации на хиперурикемия, азотемия, хиперкалиемия, хиперфосфатемия, лактатна ацидоза и хипокалцемия. При физикалното изследване може да се открият подкожни тофи или типичните артритни промени на подагра.

Етиология

Повечето случаи на остра уратна нефропатия се развиват по време на лечение на левкемия или лимфом, като се наблюдава по-често при пациентите с остра левкемия, отколкото при тези с хронична форма на заболяването. Описана е и при други злокачествени заболявания, като метастатичен карцином на гърдата, бронхогенен карцином и дисеминиран аденокарцином.

Исхемичните състояния могат да доведат до значително освобождаване на клетъчни метаболити и последваща хиперурикемия. Съобщени са и случаи на хиперурикемична остра бъбречна недостатъчност по време на свързани с бременността прееклампсия или еклампсия, както и при приложение на циклоспорин и бъбречната трансплантация.

Хроничната хиперурикемия и подаграта са основните причини за хронична уратна нефропатия. Вроденият дефицит на HGRPT, който води до свръхпроизводство на урати, е също етиологична причина за хронична нефропатия, водеща до бъбречна недостатъчност.

Уратната нефролитиаза може да бъде причинена от всяко водещо до хиперурикозурия нарушение – злокачествено заболяване, хиперкатаболни състояния и наследствени ензимни дефицити, подагра (при 20% от пациентите). Острите диарии могат да повишат концентрацията на пикочна киселина в урината чрез прекомерна загуба на вода и дехидратация, което води до образуване на камъни.

рН на урината намалява при контракция на извънклетъчния обем и загубата на стомашночревни бикарбонати може да допринесе за киселинността на урината, като по този начин да се стимулира образуването на камъни.

Ацетилсалициловата киселина и пробенецид увеличават секрецията на пикочна киселина и могат да доведат до образуването на камъни, особено при богата на пурини диета.

Диагностика

Диагностицирането на острата уратна нефропатия се усложнява от фактори като прием на нефротоксични лекарства, рентгенологични изследвания с контрастни вещества и свързаните с тях клинични проблеми, често наблюдавани по време на ранните фази на злокачествени заболявания.

Трябва да влязат в съображение и дехидратацията, контрастната нефропатия и острата тубулна некроза, причинена от нефротоксични лекарства, или свързаната със сепсис бъбречна недостатъчност при тази високорискова популация.

Бъбречните усложнения, свързани със злокачествени заболявания, които могат да доведат до внезапно спиране на бъбречната функция, включват хиперкалцемия, туморна инфилтрация на бъбреците, уретера или пикочния мехур и моноклоналните гамопатии, които могат да причинят бъбречно увреждане от миеломен тип.

В допълнение, нефропатия с вторично повишаване на уратните нива може да предизвикат също химиотерапевтичните средства, предшестваща бъбречна недостатъчност и лекарства като диуретици, салицилати (<2 g/ден), етамбутол, пиразинамид, витамин А, циклоспорин и такролимус.

Диференциалната диагноза на хроничната уратна нефропатия включва алтернативни причини за ХБЗ, като захарен диабет, АХ, атеросклероза и първични гломерулни заболявания. Отравянето с олово от околната среда е друго съображение при пациенти с АХ, подагра, хиперурикемия и ХБЗ.

Лабораторните изследвания показват хиперурикемия, като уратните плазмени нива често надхвърлят 15 mg/dl (892.2 mcmol/l)*** и могат да достигнат до 50 mg/dl (2974 mcmol/l). Въпреки това, има съобщени случаи на тумор лизис синдром с нормоурикемия.

Други важни находки са прогресивната азотемия и хиперфосфатемията. Повишеното ниво на серумната лактат дехидрогеназа предполага голяма туморна маса и корелира с риска.

Резултатите от анализа на урината обикновено са негативни, като могат да се наблюдават кристали на ПК. Въпреки че варират, нивата на ПК в урината могат да достигнат до 150-200 mg/dl. Случайното съотношение на ПК в урината към креатинина >1, също насочва към остра уратна нефропатия.

Повишените нива на серумната и уринна ПК корелират с честотата на нефролитиаза и 50% от пациентите със серумни нива на ПК >13 mg/dl (773.2 mcmol/l) или уринна секреция на ПК >1100 mg/24 ч образуват камъни.

Терапевтичен подход

Остра уратна нефропатия. Преди ерата на диализата, лечението на острата уратна нефропатия е било неуспешно, като смъртността е достигала 50%. В резултат на съвременната терапия, включваща адекватна профилактика и диализа, самото заболяване е много по-рядко, с отлична прогноза. Лечението без диализа включва опити за понижаване на плазмените уратни нива и концентрацията на уратите в бъбречните тубули.

Allopurinol е инхибитор на ксантин оксидазата (XO), който е крайъгълен камък в профилактиката на острата уратна нефропатия. Той блокира превръщането на хипоксантин и ксантин в ПК, което намалява концентрацията на серумната ПК и уринната екскреция на урати. Въпреки това, уринната екскреция на хипоксантин и ксантин се увеличава.

Хипоксантинът е силно разтворим и не предизвиква клинични проблеми. Ксантинът е по-малко разтворим от пикочната киселина и преципитиран ксантин може да бъде открит в урината на болни, приемащи алопуринол. Тези преципитати обаче не корелират с бъбречната недостатъчност, въпреки че съществуват и добре документирани случаи на ксантинова нефропатия.

Aлопуринол се използва широко за профилактика на остра уратна нефропатия при пациенти със злокачествени заболявания на химиотерапия, като има значителен опит при левкемия и лимфом.

За оптимална профилактика на острата уратна нефропатия, този урикостатик трябва да се прилага 48-72 часа или за предпочитане пет дни преди започване на онкологичната терапия.

Полуживотът му е по-малък от два часа поради бъбречната екскреция и бързото му превръщане в оксипуринол. Оксипуринолът е активен метаболит и намалява серумната концентрация на ПК и секрецията в урината, на половината на алопуринола.

Оксипуринол се елиминира единствено чрез бъбреците, с полуживот от приблизително 24 часа. Отделянето му корелира директно с креатининовия клирънс. Тъй като алопуринол има кратък полуживот, неговите клинични ефекти вероятно се провокират от оксипуринола.

Състоянието на бъбречната функция трябва да се има предвид при дозиране на лекарството. В някои случаи, хиперурикемията и острата уратна нефропатия не могат да бъдат избегнати, поради голямото туморно натоварване, агресивната химиотерапия и невъзможността за забавянето й, докато алопуринолът понижи серумната концентрация на ПК.

При пациенти със запазена бъбречна функция, начална доза от 300-600 mg дневно е безопасна и постига терапевтично ниво на оксипуринол (серумна концентрация 30-100 mcmol/l). При бъбречно заболяване в крайна фаза, терапевтичните нива се постигат след единична доза от 300 до 600 mg и се поддържат до следващата диализа, когато серумното ниво ще бъде намалено с 40%. След хемодиализа, пациентът трябва да бъде суплементиран с 50% от дозата на алопуринол.

За профилактика на високи преципитат-образуващи уратни концентрации, в допълнение към XO инхибитор, пациентите трябва да бъдат хидратирани с 4-5 l физиологичен разтвор на всеки 24 часа. Ако пациентът е добре хидратиран, но не отделя очакваното количество урина, трябва да се включи диуретик.

Въпреки че липсват доказателства, алкализирането на урината трябва теоретично да повиши разтворимостта на пикочната киселина. Приложението на натриев бикарбонат, обаче, повишава риска за тежка метаболитна алкалоза, симптоматична хипокалцемия и преципитиране на калциев фосфат, което само по себе си може да предизвика остра бъбречна недостатъчност.

Следователно, бикарбонатната терапия трябва да бъде включена в профилактичната схема само когато се прави опит за коригиране на хиперурикемията. Ако тя е налична преди химиотерапията, към интравенозните течности трябва да се добави бикарбонат с цел поддържане на уринното рН >7. След корекция на хиперурикемията, терапията с бикарбонат трябва да бъде преустановена.

Понякога, въпреки приложението на алопуринол, диуретици и алкализация на урината, пациентите прогресират към остра бъбречна недостатъчност и диализа. Диализата протектира пациентите от усложненията на бъбречната недостатъчност – хиперкалиемия, свръховодняване, уремия. Има съобщени случаи на фатална хиперкалиемия в рамките на часове от началото на химиотерапията.

Освен това, диализата е ефективно средство за намаляване на нивата на серумната ПК. Това е важно, тъй като пациентите с уратна нефропатия не се възстановяват, докато серумното ниво на ПК не се понижи.

В тази връзка, хемодиализата е по-добра от перитонеалната диализа, тъй като осигурява много по-висок клирънс на ПК (приблизително 90-150 ml/min, в сравнение с 10-20 ml/min за перитонеална диализа).

Нивото на серумната ПК се понижава обикновено след 1-4 диализи, като по правило, плазмените уратни нива спадат с 50% за всяка 4- до 6-часова диализна сесия.

Rasburicase е рекомбинантен урат оксидазен ензим, който превръща ПК в алантоин. На теория, това има допълнителна полза към превръщането на съществуващата ПК в нетоксичен за бъбреците метаболит.

Въпреки че rasburicase е одобрена за лечение и превенция на високи нива на ПК с цел избягване на бъбречна недостатъчност при възрастни и деца с висок риск за остро повишаване на ПК при започване на химиотерапия (туморен лизис синдром), нейното приложение е ограничено поради високата цена и липсата на доказателства, че превъзхожда стандартната терапия с алопуринол и бикарбонат.

Хронична уратна нефропатия. Поради липсата на доказателства, че хиперурикемията сама по себе си причинява хронична нефропатия (с изключение на случаите на редки ензимни дефицити), съвременната тенденция е да не се лекува състоянието ако целта е само профилактика на хроничната нефропатия. Акцентът трябва да бъде върху контролирането на други рискови фактори за бъбречна недостатъчност, като захарен диабет и артериална хипертония.

Уратна нефролитиаза. Целите на терапията са да се намали размерът на съществуващия камък и да се профилактира образуването на нови камъни. Те се постигат чрез намаляване на образуването на пикочна киселина и повишаване на разтворимостта й.

Намаляването на приемания с храната пурин, главно под формата на животински протеин, може значително да намали производството на ПК. Препоръчва се също увеличаването на приема на течности за поддържане на диуреза от 2-3 l/ден. Приемът на алкални вещества под формата на бикарбонат или цитрат, с цел постигане на уринно рН 6.0-6.5, също може да бъде ефективен.

При спадане на нощното рН на урината, еднократна доза от 250 mg перорален acetazolamide преди лягане обикновено е ефективна за поддържане на алкална урина.

Алопуринол трябва да се използва при рецидивиране на камъните, въпреки приложените терапии, когато екскрецията на ПК в урината е по-голяма от 1000 mg/24 ч. или ако пациентът има подагра. Показан е също и за разтваряне или намаляване на размера на съществуващите камъни и при големи, необструктиращи бъбречното легенче, камъни, които са твърде обемни, за да преминат.

Екстракорпоралната литотрипсия може да бъде използвана за проблемни камъни, но процедурата е по-малко ефективна при уратни, в сравнение с другите видове, камъни. (ЕП)

* Пикочната киселина е продукт на катализираното от ксантин оксидаза превръщане на ксантин и хипоксантин и е крайният метаболит на метаболизма на ендогенните и приетите с храната пуринови нуклеотиди. При физиологичното рН от 7.4 в извънклетъчните пространства, 98% от ПК е в йонизирана форма като урати. В събирателните тубули на бъбреците, където рН може да спадне до 5, преимуществено се образува ПК.

Критичното физично свойство на ПК в клиничен аспект е разтворимостта. Тя е по-малко разтворима от уратите, като киселинната среда намалява разтворимостта. При рН 7.4 плазмата е наситена с урати в концентрация от 7 mg/dl. Тъй като нормалните плазмени нива на урати са 3-7 mg/dl за мъжете и 2-6 mg/dl за жените, границата на разтворимост очевидно се достига при физиологични условия. От произведената дневно ПК, жлъчните и гастроинтестиналните пътища отделят 30%, а останалите 70% се екстретират от бъбреците.

** Cиндромът на Леш-Нихан e рядко генетично рецесивно заболяване (1 на 380 000 живородени), което се дължи на вроден дефицит на ензима хипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза (HGPRT), причинен от мутации в HPRT гена, разположен върху Х хромозата. Заболяването се среща предимно при мъжкия пол и се дължи на свръхпродукцията на ПК.

Заболяването се характеризира с хиперурикемия, която не се повлива от лечението с allopurinol, хиперурикозурия, ранна и тежка подагра, нарушена бъбречна функция и мускулна спастичност. Неврологичните симптоми включват изоставане в менталното развитие повтарящи се неволеви движения на ръцете и краката, сходни на тези при болестта на Huntington (хореоатетоза). Тъй като липсата на HGPRT води до лошо усвояване на витамин В12, при някои пациенти се развива мегалобластна анемия. Заболяването се изявява около втората година от живота и се съпровожда от нарушения в поведението като хапене на устните и пръстите, поради което са нарича също самоканибализъм.

*** за обръщане в SI (от mg/dl в mcmol/l), се използва коригиращ фактор (CF) = 59.48

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 50 статии, свързани с подаграта и нейното лечение

Използван източник:

1. Fahlen M. Uric аcid nephropathy. Medscape Drugs & Diseases. November 2015 http://emedicine.medscape.com/article/244255-overview