Указания за минимална продължителност на антибиотичната терапия и преминаване от интравенозно към перорално приложение при децата



01/02/2018

По-кратките терапевтични курсове с антибактериални средства могат да бъдат също толкова ефективни, колкото и по-продължителните, според базирани на доказателства указания за педиатричната популация за минималната продължителност на антибиотичнато лечение и за преминаване от интравенозно към перорално приложение, които бяха публикувани в списание Lancet (1).

Антибиотиците (АБ) са едни от най-често предписваните медикаменти при хоспитализираните пациенти, но данните за оптималната продължителност на терапията са ограничени.

С оглед на глобалните мерки срещу развитието на АБ резистентност на микроорганизмите, е от изключителна важност разработването на препоръки за най-удачната продължителност на приложение на интравенозните и пероралните антибактериални средства, както и за преминаването от интравенозна администрация към прием през устата.

Целта на авторите на настоящия анализ е да определят минималната продължителност на интравенозната и на тоталната терапия с АБ за някои специфични бактериални инфекции при деца и подрастващи на възраст <18 години, която е необходима за постигане на клиничен изход, сходен с или по-добър от стандартните по-дълги курсове.

Авторите са провели системен преглед на литературата по темата, като са използвали информация от базата данни MEDLINE, публикувана през периода 1946 година – ноември 2014 година и Cochrane Central Register of Controlled Trials (до 21 ноември 2014 година). Критериите за търсене са включвали първо всички инфекции, а след това – специфични термини за всяка инфекция.

Оценените интервенции са били сравнение между: различна продължителност на интравенозната АБ терапия; различна продължителност на перорален прием на АБ; използването на интравенозни и перорални антибактериални средства; продължителността на интравенозната или пероралната антибактериална терапия; критерии за преминаване от интравенозно приложение към перорален прием на АБ.

Анализираните показатели за клиничен изход са били подобряване на симптомите или пълно възстановяване и персистиране на инфекцията, усложнения и рецидив на инфекцията. Не е имало ограничения по отношение на продължителността на проследяване поради различията в естествената еволюция на включените инфекции.

Бактериемия и ендокардит. Продължителността на АБ лечение на менингококовата бактериемия може да зависи от наличието на съпътстващ менингококов менингит.

В две проучвания, включващи деца с менингит, причинен от различни видове бактерии, пациентите с менингококов менингит с или без менингококцемия, при които е наблюдавано подобрение, са рандомизирани на кратка (4-5 дни) спрямо продължителна (7-10 дни) интравенозна АБ терапия. Не са регистрирани случаи на летален изход, нито на рецидив на инфекцията, при нито една от двете групи.

Данните от обсервационни проучвания показват, че четиридневната интравенозна АБ терапия при болни с менингококцемия не е асоциирана с повишени смъртност или честота на рецидиви на инфекцията.

В два системни прегледа, включващи няколко различни видове изпитвания, както и голямо ретроспективно проучване с участието на болни с окултна пневмококова бактериемия, не са установени различия в честотата на сериозни усложнения между получаващите интравенозни и перорални АБ.

При децата, които са останали фебрилни при проследяването (средно 33 часа), обаче, пероралната АБ терапия е била асоциирана с по-голяма вероятност за развитие на фокални инфекции или на персистираща бактериемия.

При бактериемията с асоциирана пневмония първоначалната интравенозна АБ терапия е довела до по-ниска честота на хоспитализация, отколкото само пероралният прием на същите лекарствени средства, и е съдействала за подобрено състояние при проследяването.

В малко проучване, с участието на новородени с бактериемия, причинена от Staphylococcus aureus, е демонстрирана по-висока честота на неуспех на лечението при 7-дневна продължителност на интравенозната АБ терапия, отколкото при 14-дневната.

В три ретроспективни изследвания са установени големи различия в продължителността на приложение на интравенозните АБ.

В проучване с новородени с обусловена от метицилин-резистентни S.aureus (MRSA) бактериемия средната продължителност на лечението с vancomycin при тези без каквито и да било усложнения е била 9.7 дни, въпреки че честотата на рецидивите е била по-висока при /=14 дни.

При децата с MRSA-бактериемия без ендокардит средната продължителност на антибиотичното лечение е била 22 дни, като бактериемията е персистирала средно шест дни, въпреки приложението на ефективни антибиотици.

Резултатите от ретроспективно изпитване, включващо деца с неусложнена бактериемия от Грам-негативни микроогранизми (включително от Pseudomonas aeruginosa), не показват разлика в смъртността или честотата на рецидивите между получилите кратък (средно 10 дни) или по-продължителен (средно 14 дни) курс с интравенозни АБ.

Единствените данни за продължителността на терапията с антибактериални средства при бактериемия, обусловена от мултирезистентни Грам-отрицателни микроорганизми, са от проучване с критично болни възрастни: след началото на бактериемията продължителността на болничния престой е била еднаква както при случаите, инфектирани с чувствителни към АБ (средно 27 дни), така и при тези с резистентни щамове Enterobacteriaceae (35 дни).

Този факт сочи, че не е необходимо провеждането на по-продължителна антибиотична терапия при случаите с инфекции с резистентни Грам-негативни микроорганизми.

Клиничният изход от ретроспективни проучвания с инфекции на централен венозен катетър (CVC) със S.aureus или Грам-негативни микроорганизми при деца и възрастни е вариабилен: може да настъпи успешно излекуване, ако бактериемията се овладее бързо.

След отстраняване на катетъра при CVC-инфекции с коагулаза-негативни стафилококи и бактерии от рода Bacillus се оказва, че кратките интравенозни антибиотични курсове (съответно 3-5 дни и 5-7 дни) са не по-малко ефективни от по-продължителните.

Не съществуват проучвания с участието на деца с инфекциозен ендокардит, поради което данните обикновено се екстраполират от изпитвания с възрастни. Резултатите от ретроспективни изпитвания при децата показват, че продължителността на антибактериалната терапия не е свързана с честотата на усложненията или на рецидивите.

Указанията за лечение на Streptococcus viridans се базират на данните за възрастни, които показват, че по-кратката продължителност на лечението с антибиотици (2-4 седмици) е ефективна при инфекция с чувствителни щамове.

Инфекции на централната нервна система (ЦНС). Данните от системен преглед при деца с бактериален менингит показват, че няма разлика в клиничния изход между получавалите антибиотици в продължение на 4-7 дни, спрямо лекуваните в продължение на 7-14 дни, като резултатите от обсервационни проучвания показват ниска честота на неуспех на терапията, когато тя се прилага в продължение на 4-7 дни.

Резултатите от голямо проучване, проведено в държави с ограничени ресурси, показаха сходен клиничен изход както с 5-дневен, така и с 10-дневен курс със ceftriaxone, въпреки че дизайнът на изпитването не е позволил оценка на индивидуалните микроорганизми.

Неуспех от лечението е настъпил до 14 дни след приключване на терапията за обусловен от Listeria monocytogenes менингит, поради което при менингит от Грам-негативни микроорганизми се препоръчва 21-дневен антибиотичен курс.

Интравентрикуларно приложените АБ са асоциирани с повишена смъртност, поради което не се препоръчват.

В голямо ретроспективно изследване с участието на деца с мозъчен абсцес не е установена разлика в заболеваемостта или смъртността между пациентите, получавали антибактериални средства за период 6 седмици, нито разлика в клиничния изход в зависимост от количеството интравенозни спрямо перорални АБ.

В обсервационно проучване децата с позитивни култури и с клинично подобрение са получили интравенозни АБ в продължение на две седмици, последвано от четири седмици на перорален прием, като не е регистрирано повишаване на честотата на рецидивите.

Проучвания, проведени предимно при възрастни, са оценили АБ терапия с продължителност 1-2 седмици, с преминаване от интравенозно към перорално приложение на базата на клиничното подобрение и нормализирането на C-реактивния протеин, като не са установени рецидиви на инфекцията.

Резултатите от изпитвания при деца с инфекция на вентрикулоперитонеалния шънт показват, че независимо от продължителността на терапията с антибактериални средства, най-висока честота на излекуване се постига чрез отстраняване на шънта.

За неусложнени инфекции на шънта средната продължителност на ефективната интравенозна АБ терапия е била 9.7 дни, а при интавентрикуларно приложение на антибактериалните средства – шест дни.

При наличие на съпътстващи усложнения, три седмици на интравенозна и две седмици на интравентрикуларна администрация на АБ са били ефективни. В три проучвания повторната инфекция на шънта не е била асоциирана с продължителността на антибактериалната терапия.

Респираторни инфекции. При фарингит и остър среден отит или не са необходими АБ, или се предписват средства за перорален прием, поради което те не са включени в настоящия преглед.

В малко проучване, оценяващо деца и възрастни с дрениран перитонзиларен абсцес, сравнението между интравенозните и пероралните АБ не е показало никаква разлика в честотата на усложнения или във времето за възстановяване.

Ефективен подход при възрастните е дренаж, последван от единична доза интравенозни и седем дни перорални АБ, въпреки че излекуване може да се постигне само с дренаж или само с АБ.

В четири ретроспективни серии с деца с дрениран ретрофарингеален абсцес средната продължителност на интравенозната антибактериална терапия е била 3-6 дни, а на пероралната – 7-10 дни, без клинично значими усложнения. 75% от децата в едно от изпитванията са лекувани само с АБ.

Клиничните симптоми като възстановяване на подвижността на шията и толериране на перорални течности и храна са били индикации за преминаване от интравенозно към перорално приложение.

Продължителността на пероралния прием е варирала от 7-9 дни според подобрението на симптомите и 3-6 седмици на базата на нормализиране на находката от компютърната томография (CT), без значими усложнения при който и да е от двата терапевтични курса, което сочи, че 7-9 дни на лечение са достатъчни.

От четири проучвания с участието на пациенти с остър синуит, сравняващи 10-14-дневен АБ курс с плацебо, в две са установени предимства на активната терапия, а другите две не са показали никаква разлика в клиничния изход.

Данните от два системни прегледа сочат, че децата с тежко заболяване (фебрилитет >39 градуса, три дни пурулентна секреция от носа, главоболие, лицева болка) могат да имат полза от антибактериалната терапия, докато при пациентите без тези симптоми може да настъпи подобрение след седем дни с или без АБ.

Авторите на публикуван в Cochrane системен преглед са изчислили, че е необходимо осем деца да получават АБ, за да се постигне един случай на допълнително излекуване, като резултатите показват, че ефикасността на антибактериалните средства не е доказана.

В изследване, в което е сравнена тридневната с петдневната терапия с azithromycin, е установена сходна честота на клинична резолюция. В системен преглед на проучвания с възрастни пациенти, сравняващи кратката (3-7 дни) с по-продължителната АБ терапия, не са демонстрирани съществени различия в клиничния изход.

Данните от четири допълнителни изпитвания при деца на възраст до 12-16 години не са установили различия между приложението на АБ в продължение на 3-5 дни спрямо по-дългите терапевтични курсове.

При съпоставяне на интравенозните с перорално приложените АБ при умерено тежка пневмония, три изпитвания и един Cochrane преглед са показали сходна честота на обратно развитие на фебрилитета и на потребностите от кислород.

Пациентите с тежка пневмония (кислородна сатурация <85%; шок, изискващ интравенозно болусно приложение на течности) или усложнено заболяване (имунокомпрометирани, хронично белодробно или сърдечно заболяване, плеврален излив при поставяне на диагнозата) са били изключени.

В системен преглед с участието на деца на възраст <5 години Lassi и сътр. стигат до извода, че три дни на перорална АБ терапия са достатъчни за нетежка придобита в обществото пневмония (толкова ефикасно лечение, колкото и петдневният курс на приложение на същия АБ).

Системен преглед на всички аспекти на асоциирана с апаратна вентилация пневмония не е успял да събере достатъчно данни за продължителността на АБ терапия при деца, поради което указанията за педиатричната популация се базират на данните за възрастни.

Според последните, е удачно прекратяване на АБ терапия три дни след получаване на негативни резултати от микробиологичните изследвания или осем дни след настъпването на клинично подобрение или на понижаване на нивата на биомаркерите.

Всички останали изпитвания са проведени с участието на възрастни: данните показват че няма разлика в смъртността между по-кратките (7-8 дни) спрямо по-продължителните (10-15 дни) антибиотични курсове.

В друго проучване е регистрирана по-висока честота на рецидиви на асоциираната с апаратна вентилация пневмония, когато антибактериалните средства са приложени в продължение на осем вместо на 15 дни при наличие на инфекция с неферментиращи Грам-отрицателни микроорганизми (Pseudomonas, Acinetobacter), но тези рецидиви не са довели до повишена смъртност.

Понижаването на нивата на маркерите за възпаление, включващи С-реактивен протеин и прокалцитонин, е свързано с по-добър клиничен изход, но не е използвано за ръководене на преминаването от интравенозно към перорално приложение.

В ретроспективна серия с обусловен от S.pneumoniae емпием не са установени различия между продължителността на интравенозната АБ терапия и клиничния изход между penicillin-чувствителните и penicillin-резистентните щамове, което сочи, че не е необходимо провеждането на по-продължителни курсове при инфекции с резистентни бактерии.

Мускулно-скелетни инфекции. В два системни прегледа, кратките курсове с интравенозни антибиотици (<7 дни и в продължение на 3-4 дни) за неусложнените случаи на остеомиелит са били асоциирани със същата честота на излекуване, както и по-продължителните, като данните от единия преглед сочат, че общ период на лечение от три седмици е достатъчен.

Резултатите от голямо проучване показват, че след среден период от четири дни на интравенозно лечение няма разлика в честотата на постигане на излекуване между 16-дневния и 26-дневния курс с перорални АБ.

В някои изпитвания, преминаването от интравенозно към перорално приложение се базира на клиничния отговор, а в други се взимат предвид и стойностите на С-реактивния протеин. Липсват данни за усложнените случаи на остеомиелит, но експертите препоръчват по-голяма продължителност на интравенозната терапия.

Въпреки че заключението от системен преглед на изследвания с участието на деца с остър септичен артрит е, че идеалната продължителност на лечението с антибактериални средства не е определена, резултатите от последващи малки проучвания и обсервационни данни сочат, че приложението на >/=7 дни интравенозни АБ, последвано от 3-4-седмичен курс на перорална терапия, е ефективно и безопасно.

В голямо клинично изследване, децата със септичен артрит и с положителен резултат от микробиологичното изследване са рандомизирани след 2-4 дни на интравенозно АБ лечение да завършат общо 10 или 30 дни на перорална антибактериална терапия, като не е установена разлика в терапевтичния успех между двете групи.

Кожни и мекотъканни инфекции. Заключението от публикуван в Cochrane преглед на проучвания с участието на възрастни и юноши с целулит е, че продължителните курсове с интравенозни АБ са ненужни.

В проспективни изследвания с деца с умерено тежък до тежък неусложнен целулит (бързо разпространяващ се еритем, болезненост, лимфангит, системни симптоми), които първоначално са лекувани с интравенозни АБ, в повечето случаи се съобщава за успешно преминаване към перорален прием след 2-3 дни на парентерално приложение.

В ретроспективни изпитвания интравенозната АБ терапия, приложена за среден период от два дни, последвана от седем дни на прием на антибактериалните средства през устата, не е била асоциирана с усложнения.

Данните от проспективно изпитване, включващо деца с пресептален целулит, сочат, че средната продължителност на интравенозната терапия от два дни и на пероралната от седем дни не са свързани нито с компликации, нито с рецидиви. Преминаването от парентерално към перорално приложение е било базирано на понижаване на отока и зачервяването.

Проучване върху пациенти с причинени от MRSA кожни абсцеси с диаметър <5 cm не е установило никакви предимства от приложението на АБ при дренираните абсцеси.

Резултатите от по-голямо изпитване с участието на деца с кожни абсцеси с всякакви размери и етиология, в което е сравнено 10-дневното перорално лечение с перорален co-trimoxazole с плацебо след инцизия и дренаж, не показват различия в терапевтичния успех между двете групи.

Данните от проучване, в което е сравнено системното приложение на АБ с плацебо при повърхностни инфекции на хирургичните рани, показват, че тези лекарствени средства водят до повишен бактериален клирънс без клинични предимства.

В ретроспективно изпитване, с участието на деца и новородени с постоперативен медиастинит, средната продължителност на интравенозната АБ терапия е била 11 дни, без случаи на рецидиви или на летален изход. Не е ясно, обаче, дали са използвани перорални антибактериални средства след интравенозната терапия.

Коремно-тазови инфекции. Според публикуван в Cochrane преглед на клинични проучвания, включващи пациенти от различни възрастови групи след апендектомия, профилактичното интравенозно приложение на АБ превъзхожда плацебо при превенцията на инфекции на раната и на интраабдоминални абсцеси.

В изследвания с педиатричната популация разликата не е била статистически сигнификантна, но данните са в полза на еднократната преоперативна администрация на антибактериални средства.

Резултатите от проучвания, сравняващи АБ с хирургичната интервенция при децата с апендицит, са твърде ограничени, за да могат да се дадат конкретни препоръки.

Данните от системен преглед на проучвания с деца с усложнен апендицит показват, че ограничаването на общата продължителност на АБ терапия до три дни не е било асоциирано с по-висока честота на усложнения.

Не съществуват точно определени критерии за прекратяване на интравенозното приложение на антибактериални средства, но при децата и възрастните с интраабдоминален сепсис се установява ниска честота на усложнения, ако интравенозните АБ бъдат спрени, когато пациентите са афебрилни и толерират прием през устата.

Липсват проучвания, оценяващи връзката между клиничния изход и продължителността на АБ терапия при децата с остър холангит.

В изпитване с участието на деца е оценен изходът при остър холангит след процедурата на Kasai (билиарна байпас хирургия при атрезия на жлъчните пътища); антибактериалните средства са прилагани според протокола на клиничния център – интравенозна администрация в продължение на поне две седмици.

След една седмица на лечение при 75% от децата е настъпило подобрение и нито един от пациентите не се е нуждаел от повече от три седмици АБ терапия. Няма данни от клинични изпитвания, оценяващи продължителността на АБ терапия при установена инфекция на панкреаса.

Генитоуринарни инфекции. В публикуван в Cochrane преглед на инфекции на долните пикочни пътища при децата не е установена разлика в честотата на персистираща бактериурия или рецидиви между перорална АБ терапия с продължителност 2-4 дни или 7-14 дни.

Резултатите от последващ Cochrane преглед показват, че еднократната доза АБ е асоциирана с по-висока честота на персистираща бактериурия, отколкото 10-дневната терапия, въпреки че не е наблюдавана разлика в продължителността на симптомите или на рецидивите.

В голямо ретроспективно проучване с участието на кърмачета на възраст /=4 дни.

В публикувани в Cochrane преглед и проучване с участието на деца с остър пиелонефрит, лекувани с АБ в продължение на 10-14 дни, не са установени различия в продължителността на фебрилитета или на бъбречното увреждане между изцяло интравенозното лечение, 3-дневното интравенозно лечение, последвано от перорален прием на АБ, или изцяло пероралния прием.

В клинично изпитване са сравнени три дни на интравенозна администрация на антибактериални средства, последвана от 14-дневен перорален прием на АБ, с изцяло перорална терапия при фебрилни инфекции на пикочните пътища. Резултатите показват, че няма разлика в честотата на рецидивите, дори и при случаите с бактериемия.

Трябва да се отбележи, обаче, че само 13 oт 306 пациенти са имали бактериемия, поради което на тази база не могат да се разработят конкретни препоръки.

В най-голямото ретроспективно мултицентърно проучване, включващо кърмачета с инфекция на пикочните пътища с бактериемия, не са настъпили рецидиви при средна продължителност на интравенозната АБ терапия от 7.8 дни, като най-кратката продължителност е била 5.5 дни, което сочи, че по-кратките курсове могат да бъдат удачни при здрави кърмачета, при които е настъпило клинично възстановяване.

При момчета в предпубертетна възраст, АБ обикновено се препоръчват при епидидимит, асоцииран с абнормен резултат от изследването на урина. В две ретроспективни проучвания, оценяващи данните от анализа на урина е установено, че резултатите са били абнормни в нисък процент от случаите (1-7), но въпреки това в едното изпитване 128 деца (91%) са получили антибактериални средства.

В проспективно изследване, 36 от 43 момчета (84%) без пиурия не са лекувани с АБ, докато пет пациенти (10%) с пиурия са получили антибактериални средства, но продължителността на терапията не е отбелязана. След среден период на проследяване от три месеца, не са установени никакви усложнения при групата, която не е приемала АБ.

Основните принципи за преминаване от интравенозно към перорално приложение на АБ са следните:

1. Клинично състояние

– Клинично стабилен пациент без признаци на тежък сепсис (единствено повишената температура не бива да е пречка за перорална терапия)

2. Способност за усвояване на приетите през устата АБ

– Пациентът е в състояние да толерира перорални медикаменти (не повръща)

– Няма нарушена абсорбция (например мукозит)

– Възраст >28 дни (<28 дни не е абсолютно противопоказание, но абсорбцията е вариабилна)

– Наличие на подходящ АБ за перорален прием

– Антибактериалното средство е ефективно спрямо идентифицирания или предполагаемия микроорганизъм

– АБ е наличен в подходяща форма за приложение при деца

– Антибактериалното средство се характеризира с достатъчна пенетрация в засегнатите тъкани

3. Практически въпроси

– Спазване на приема на перорален АБ

– Семейството е съгласно с плана. (ЗВ)

Използван източник:

1. McMullan B., Andresen D., Blyth C. et al. Antibiotic duration and timing of the switch from intravenous to oral route for bacterial infections in children: Systematic review and guidelines. Lancet Infect Dis 2016 http://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(16)30024-X