Приложение на ambroxol за лечение на остри и хронични заболявания на дихателните пътища



01/02/2018

Ambroxol е експекторант с мукорегулаторни и секретолитични свойства, който намира приложение в лечението на остри (бронхит) и изострени хронични заболявания на бронхите и белия дроб (хронична обструктивна белодробна болест, ХОББ), които са придружени от гъста секреция, и като адювант към антиинфекциозната терапия, особено при инфекции с биофилм-продуциращи патогени. Допълнителнно, аmbroxol има пулмопротективни свойства при тежко болни възрастни пациенти след хирургична интервенция или случаи на интензивни грижи (1).

Патофизиология и механизми на действие

Хиперсекрецията на мукус е основен признак на острите и хронични белодробни заболявания. Нормално мукусът защитава дихателните пътища, но свръхпроизводството му води до тяхната обструкция и предразполага към бактериална колонизация. Муколитичните средства като амброксоловия хидрохлорид са способни да променят секрецията и физичните свойства на мукуса, което води до подобряване на мукоцилиарния клирънс (2).

Муколитиците подобряват белодробната функция и качеството на живот на пациентите и са полезни като допълнителна терапия на редица заболявания на дихателните пътища.

Ambroxol е активният метаболит на bromhexine и е един от най-използваните експекторанти. Повечето данни за него датират още от 70-те и 80-те години на миналия век и са свързани с дългосрочната употреба на амброксол при обструктивни белодробни заболявания, с цел профилактика на екзацербациите или подобряване на отхрачването при хроничен бронхит.

Ambroxol има много широк спектър на действие върху дихателната система, като намалява вискозитета на храчката чрез индуциране на бронхиалните жлези да секретират серум и разрушава мукополизахаридните влакна на муцина, което улеснява проникването на антибиотици в мукуса и подобрява локалния антибактериален ефект.

Едновременно с това, амброксол индуцира алвеоларните клетки тип II да синтезират и секретират белодробни сърфактанти, които намаляват адхезията на слуз към цилиарните клетки и ускоряват транспорта на мукус в дихателните пътища, което помага да се отдели храчката и да се увеличи мукозният клирънс.

В допълнение, амброксолът има специфични антитусивни, антиоксидантни и противовъзпалителни ефекти, както и значителен инхибиторен ефект върху хистамин-индуцираната констрикция на бронхиалната гладка мускулатура.

Регулиране на вискозитета. Амброксол стимулира серозната секреция и намалява плътността на гъстите мукус и спутум, увеличава продукцията на сърфактант, подобрява цилиарната функция и улеснява отхрачването.

Противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти. Ambroxol има висок афинитет към белодробната тъкан и противовъзпалителни и антиоксидантни свойства. Повишаването на продукцията на сърфактант намалява повърхностното напрежение на алвеолите, като по този начин се предотвратява затварянето на въздух в тях (alveolar trap) и се намалява налягането върху алвеоларните и дихателните пътища.

Чрез клирънса на свободни радикали и инхибиране на производството на левкотриени и хистамин, амброксол намалява възпалението от макрофаги и неутрофили. Той също така активира цитозолната глутатионова система, което стимулира производството на глутатион, изчиства хипероксидите и води до понижена хиперреактивност на дихателните пътища.

Антибактериални ефекти. Комбинацията от антибиотици и амброксол може да повиши концентрацията на антибиотик в белодробната тъкан и да подобри бактериалния клирънс и белодробната инфекция, като същевременно намали употребата на антибиотици. В едногодишно проучване с две рамена са включение пациенти с ХОББ (n=242) с форсиран експираторен обем за една секунда (FEV1) 60-80% от предвидения, като едното рамо е на амброксол (75 mg, двукратно дневно) и другото - на плацебо.

След 6 месеца, 63% от пациентите от групата на лечение и 60% от групата на плацебо не са имали остра екзацербация, а съотношението намалява съответно до 56% и 53% след 1-годишно проследяване. Сред пациентите, които са имали най-лошите клинични скорове, 63% от пациентите в активната и 38% от тези в плацебо групата не са имали остра екзацербация. Това проучване показва, че приложението на този експекторант може да е от полза за пациентите с ХОББ, които имат по-тежки симптоми.

Антиинфекциозни свойства

В допълнение към ефекта на амброксол върху мукусния клирънс, наскоро са описани и други антивирусни, антибактериални и антимикотични свойства. Различни работни групи докладват за наличието на директни и индиректни антиинфекциозни свойства (като увеличаване на бионаличността на антибиотиците) от амброксол, като се предполага, че ефикасността му при ХОББ и остър бронхит може поне отчасти да бъде медиирана от тези фармакологични свойства.

Особен интерес представлява приложението на амброксол като адювант при лечението на инфекции с биофилм-продуциращи патогени, като Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans. Първите проучвания с животински модели предоставят доказателства за подобрено проникване на антиинфекциозните средства vancomycin и voriconazole в присъствието на амброксол през биофилмните прегради на тези патогени и дори директно инхибиране на образуването на биофилм от амброксол в модел на пневмония при плъхове.

Пулмопротективни свойства

Проведени са допълнителни проучвания за изследване на протективните ефекти на амброксол по отношение на белодробните усложнения при тежко болни пациенти.

Резултатите от едно проучване при пациенти с рак на белия дроб, подложени на лобектомия, показват, че краткосрочното периоперативно лечение с амброксол намалява както честотата на постоперативните белодробни усложнения, така и продължителността на следоперативния болничен престой.

Остри бронхопулмонални заболявания

Matthys и сътр. изследват ефекта на различни медикаменти върху остра инфекция на респираторния тракт в голямо, с четири паралелни рамена (приблизително 170 пациенти във всяко рамо) двойно-сляпо рандомизирано проучване на ефекта на двуседмично приложение на 3х30 mg ambroxol за дни 1-3, 2Ї30 mg за дни 4-14, 4Ї300 mg myrtol (стандартизиран фитотерапевтичен дестилат, съдържащ 1,18 cineol) за 1-14 дни и 2Ї250 mg cefuroxime за 1-6 дни спрямо плацебо.

Вторичните крайни точки включват данните от попълваните от пациентите дневници по отношение на нощната кашлица и дневните пристъпи, а резултатите показват, че и трите лечения са сходно ефективни и значително по-добри от плацебо.

Пилотно проучване при пациенти в напреднала възраст показва ефектите на амброксол за профилактика на остри респираторни инфекции в сравнение с активни контроли. Допълнително клинично изпитване при деца с остра пневмония описва по-висока ефективна честота (сумарна оценка на различни симптоми) в групата с приложение на амброксол в сравнение със стандартните грижи.

Хронични бронхопулмонални заболявания

Противовъзпалителното действие на ambroxol върху гранулоцити и мастоцити е доказано в контекста на терапията с астма както in vitro, така и върху миши модели. Резултатите от две контролирани клинични проучвания, в които амброксол се използва като адювант в лечението с ХОББ показват положителни ефекти по отношение на профилактиката или терапията на екзацербациите.

Въпреки че дизайнът на тези проучвания не позволява окончателни изводи (липсват плацебо контроли), те потвърждават резултатите от предходни изследвания.

Malerba и сътр. провеждат проспективно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многоцентрово проучване с паралелни групи (AMETHIST Trial), за да оценят ефекта от продължителното лечение с амброксол за профилактика на екзацербация на ХОББ (3).

Проучването включва 242 амбулаторни пациенти с ХОББ, определена според критериите на Американското торакално дружество (ATS) с FEV1 =/>60-80% от предвидения и анамнеза за най-малко една екзацербация през предходната година от 26 центъра за респираторна медицина в Италия и лекувани за една година с прием на една капсула амброксол 75 mg с удължено освобождаване двукратно дневно или плацебо.

На шестия месец при 63% от пациентите на амброксол и 60% от тези на плацебо не е настъпила екзацербация, а на 12-и месец - при 56% от групата на амброксол и 53% при плацебо (p=0.366). В подгрупа от 45 пациенти с по-тежки изходни симптоми, терапията с амброксол се свързва със значително по-висок процент на случаите без изостряне на симптомите на заболяването в сравнение с плацебо - 63 срещу 38% (p=0.038).

Заключението на авторите е че, дългосрочната мукорегулаторна терапия с амброксол може да бъде от по-голяма полза при пациентите с тежки симптоми, тъй като при тях води до значима редукция на екзацербациите.

Редки болести

Нова потенциална терапевтична област на приложение на амброксол е лечението на разстройства на лизозомното съхранение като болест на Гоше (Morbus Gaucher). В едно неконтролирано пилотно проучване, симптомите на пациентите с това заболяване не се влошават при лечение с амброксол в продължение на 6 месеца. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърдят тези предварителни данни.

В заключение, аmbroxol се характеризира със:

1. Секретолитична активност (стимулира мукусния клирънс, улеснява отхрачването и облекчава продуктивната кашлица)

2. Противовъзпалителна и антиоксидантна активност

3. Локален анестетичен ефект чрез блокиране на натриевите канали на нивото на клетъчната мембрана (4).

Аmbroxol има значими фармакологични и клинични ефекти, особено при лечение на инфекции с биофилм-произвеждащи патогени и профилактика на белодробни усложнения след операция или интензивно лечение. Намаляването на екзацербациите на ХОББ е последователно и клинично значимо, особено при пациентите с по-тежки симптоми.

Анестетичният ефект е ново фармакологично действие, което може да бъде полезно при лечението на остри инфекции на респираторен тракт. Амброксол* има положителен профил полза-риск и е с доказани в практиката ефикасност и безопасност (1).

* Амбролекс Р (Ambrolex R) 75 mg твърди капсули с удължено освобождаване (ambroxol hydrochloride) на фирма Stada е регистриран в България www.bda.bg. Ambrolex R не е подходящ при деца под 12 години поради високо съдържание на лекарственото вещество. Едновременното му приложение с противокашлични (антитусивни) средства може да предизвика опасно натрупване на бронхилна секреция поради потискане на откашличния рефлекс. Поради тази причина комбинираното лечение трябва да е особено внимателно.

Използвани източници:

1. Plomer M., de Zeeuw J. More than expectorant: new scientific data on ambroxol in the context of the treatment of bronchopulmonary diseases. J Intensive & Crit Care 2017, Vol. 3 No. 3:37 http://criticalcare.imedpub.com/more-than-expectorant-new-scientific-data-on-ambroxol-in-the-context-of-the-treatment-of-bronchopulmonary-diseases.php?aid=20147

2. Kupczyk M., Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. I. Pathophysiology and mechanisms of action. Pol Merkur Lekarski. 2002 Mar;12(69):245-7 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12053600

3. Malerba M., Ponticiello A. et al. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):27-34 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14643168

4. Malerba M., Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century: pharmacological and clinical update. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2008;4(8):1119-29 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18680446