Натокиназа – фибринолитичен, антихипертензивен и липидопонижаващ потенциал. Приложение в клиничната практика



01/02/2018

Доц. д-р Яна Симова1, д-р Димитър Симов2, доц. д-р Марко Клисурски, доц. д-р Иво Петров1

1Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център – Университетска болница, София

2″Св. Анна” – София АД – УМБАЛ

Натокиназата (nattokinase, NK, NatAspin, Valentis) е ензим, екстрахиран от японска храна, наречена natto. Натто е продукт на ферментиралa соя и е традиционно ястие в Япония от повече от хиляда години. Натто се произвежда чрез процес на ферментация след добавяне на бактерията Bacillus subtilis (natto) към варени соеви зърна.

Механизъм на действие

През 1980 Hiroyuki Sumi открива ензима, съдържащ се в natto – nattokinase (NK), и oписва неговите свойства да разгражда фибрина и плазмина (1). Въпреки името си, NK не е киназа, а е серинова протеаза от групата на субтилизина, проявяваща силна фибринолитична активност. Освен това, интересът към NK е голям, поради стабилността й в гастроинтестиналния тракт и възможното й приложение като перорално фибринолитично средство (2).

NK разрушава кръвния съсирек чрез директно хидролизиране на фибрина и плазминовия субстрат, конвертира ендогенната проурокиназа в урокиназа (UK), ускорява разпадането на инхибитора на плазминогеновия активатор (PAI-1) и увеличава активността на тъканния плазминоген-активатор (t-PA).

За разлика от фибринолитичните протеази, като t-PA и UK, които имат сериозни и потенциално животозастрашаващи странични ефекти, NK не дава нежелани реакции като кървене.

Ефективност и безопасност на NK като фибринолитик

Натокиназата се счита за безопасна, ефективна и ценово рентабилна естествена добавка, която може са е от полза при сърдечносъдови заболявания (3, 4, 5). Проучвания при животни (6, 7, 8) и при хора (9, 10, 11) показват, че NK има благоприятен ефект върху сърдечносъдовата система (ССС), чрез понижаване на вискозитета на кръвта и подпомагане на естествените процеси на фибринолиза.

Експериментални изпитвания

В опитна постановка при кучетата с перорален прием на четири капсули NK (2000 FU/ капсула), химически индуцирани тромби във феморалната вена са напълно лизирани в рамките на пет часа и нормалното кръвотечение е възстановено (8).

Модел на тромбоза на общата каротидна артерия при плъх също показва 62% възстановяване на артериалния кръвоток при опитните животни. NK проявява значително по-силна тромболитична активност, отколкото фибриногенолитичните и фибринолитичните ензими, плазмин или еластаза, които възстановяват съответно в 15% и 0% нормалния ток в каротидната артерия на плъх (3).

NK оказва ефект както върху артериалната тромбоза, медиирана от оксидативно увреждане (12, 13), така и върху венозната тромбоза, предизвикана от възпаление (14).

Когато железен хлорид (FeCl3) се прилага интра-артериално, той води до химическа травма на ендотела и тромбоцитна адхезия. След лечението с NK, обаче, образуването на тромби и агрегацията на тромбоцитите се инхибират.

Клинични проучвания

Повишените нива на фактор VII и VIII на кръвосъсирването са свързани с по-голям риск за сърдечносъдово заболяване (ССЗ) поради потенциала на тези фактори да предизвикат каскада на кръвосъсирването.

В клинично изпитване при хора, три групи (здрави доброволци, пациенти със сърдечносъдови рискови фактори и болни на диализа) са приемали два пъти дневно две капсули NK (2000 FU/капсула).

След два месеца се наблюдава значително и сходно намаление на фактор VII, фактор VIII и фибриногена във всички групи. Не са установени нежелани реакции по време на двумесечния опит. Сърдечната честота, телесното тегло и нивата на пикочната киселина остават стабилни (15).

Фибринолитичният потенциал на NK е голям: в клинично проучване при 12 здрави, млади мъже е приложена една капсула NK (2000 FU), като тази единична доза NK е показала повишена фибринолиза чрез разцепване на кръстосано свързан фибрин (10).

В това изследване се установява, че антитромбиновата концентрация в кръвта се е увеличила значително два часа след пероралното приложение на NK, повишени нива на фибрин-деградационни продукти и D-димер се наблюдават четири и шест часа след приложението на NK, а активността на фактор VIII се понижава четири часа след прием на NK.

NK, за разлика от повечето протеини, е устойчива на киселинната среда в стомаха и се резорбира непроменена в горните чревни отдели. Механизмът на транспорт и резорбция не е изяснен напълно. Фармакокинетичните изследвания показват добра резорбция и наличие на NK до няколко часа след перорален прием.

През 2015 започна голямо клинично проучване NAPS*, изследващо потенциала на NK за редуциране на атеротромботичния риск, забавяне на прогресията на атеросклерозата и запазване на когнитивните способности.

Въпреки липсата на странични ефекти в няколко проучвания с NK, все още данните за приложението на по-високи дози, острата токсичност и генотоксичността, не са достатъчни. Обобщение на данните от проучванията за мутагенна активност in vitro бе публикувано през 2016, като NK не показва такава (11).

Японско изследване за безопасност при хора показа, че NK в доза 10 mg/kg/ден за месец не води до отклонения в лабораторните и клиничните параметри, при здрави доброволци (11). Препоръчваната доза е 100 mg/ден, като – според обобщените анализи за безопасност, такава доза е с изключително нисък риск за нежелани реакции.

Липиден статус

В проучване, публикувано през миналата година, 82-ма болни, разделени в група с прием на NK (6000 FU) и друга със simvastatin 20 mg, са проследени за 26 седмици и е изследвана динамиката на плаката в общата каротидна артерия (CCA), оценена като intima-media thickness (IMT).

Анализиран е липидният статус в началото и края на проучването. CCA-IMT намалява значимо и в двете групи, като в NK групата редукцията е по-значима – 36.6% сравнено със simvastatin, където намалява с 11.5% (р<0.01).

Стойностите на общия холестерол, триглицеридите и липопротеините с ниска плътност (LDL-С) намаляват сигнификантно и в двете групи, но само при NK се отбелязва значимо повишаване на фракцията на липопротеините с висока плътност (HDL-C).

Повлияване на артериалната хипертония

Ефектът на NK върху артериалното налягане (АН) е изследван в двойно сляпо рандомизирано проучване с 86 участници с артериално налягане (АН) между 130 и 159 mmHg, разделени в две групи: с прием на NK (2000 FU) и плацебо. Продължителността на проследяването е 8 седмици, като 13 участници са отпаднали.

Отчита се понижение на систолното АН с -5.55 mmHg (95% доверителен интервал CI, -10.5 to -0.57 mmHg; p>0.05), на диастолното АН с -2.84 mmHg (CI, -5.33 до -0.33 mmHg; p<0.05) и статистически значимо понижение на рениновата активност при третираните с NK.

Клиничен опит

Въпреки че NK не е регистрирана като медикамент, а като хранителна добавка, тя би могла да се използва в клиничната практика, като основно или допълващо фибринолитично средство при хора с абсолютни противопоказания за приложение на антиагреганти/антикоагуланти и съдово заболяване (мозъчно, коронарно или периферно) или надкамерна аритмия, болни с артериална хипертония и дислипидемия.

В Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център имаме случаи на приложение на NatАspinH при хора след исхемичен мозъчен инсулт и противопоказания за вторична профилактика с acetylsalicylic acid (ASA). При коронарна болест/стентиране и противопоказания за АSA, сме прилагали NK като допълнение на основната антиагрегантна схема.

Опит с този фибринолитик имаме и в случаи на прясна тромбоза на повърхностни вени с постигане на реканализация. Продължаваме с включването на нови пациенти и проследяване на резултатите.

Трябва да се отбележи, че тази форма на приложение на NK (НатАспинХ) съдържа допълнителната съставка хидрокситирозол, който освен, че е най-мощният, познат на медицината, антиоксидант, също така и произвежда синергия с NK, като я потенцира.

Болните, приемали НатАспинХ, не показват различия в клиничното протичане по време на хоспитализацията, в сравнение с тези на стандартна антитромбоцитна терапия. Не са отбелязани случаи на странични ефекти или нежелани реакции, които да са довели до спиране на препарата.

* Използвани съкращения:

NAPS – Nattokinase Atherothrombotic Prevention Study

Използвани източници:

1. Sumi H., Hamada H., Tsushima H. et al. A novel fibrinolytic enzyme (nattokinase) in the vegetable cheese Natto; a typical and popular soybean food in the Japanese diet. Experientia. 1987;43:1110-1111

2. Yatagai C., Maruyama M., Kawahara T., Sumi H. Nattokinase promoted tissue plasminogen activator release from human cells. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2008;36:227-232 https://karger.com/Article/Abstract/252817

3. Dabbagh F., Negahdaripour M., Berenjian A. et al. Nattokinase: Production and application. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2014;98:9199-9206 https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00253-014-6135-3

4. Huang Y., Ding S., Liu M. et al. Ultrasmall and anionic starch nanospheres: Formation and vitro thrombolytic behavior study. Carbohydr. Polym. 2013;96:426-434 https://sciencedirect.com/science/article/pii/S0144861713003664?via%3Dihub

5. Fujita M., Hong K., Ito Y. et al. Transport of nattokinase across the rat intestinal tract. Biol. Pharm. Bull. 1995;18:1194-1196

6. Fujita M., Ohnishi K., Takaoka S. et al. Antihypertensive effects of continuous oral administration of nattokinase and its fragments in spontaneously hypertensive rats. Biol. Pharm. Bull. 2011;34:1696-1701 https://jstage.jst.go.jp/article/bpb/34/11/34_11_1696/_article

7. Nagata C., Wada K., Tamura T. et al. Dietary soy and natto intake and cardiovascular disease mortality in Japanese adults: The Takayama study. Am. J. Clin. Nutr https://academic.oup.com/ajcn/article/105/2/426/4637490

8. Sumi H., Hamada H., Nakanishi K., Hiratani H. Enhancement of the fibrinolytic activity in plasma by oral administration of nattokinase. Acta Haematol. 1990;84:139-143

9. Jensen G., Lenninger M., Ero M., Benson K. Consumption of nattokinase is associated with reduced blood pressure and von Willebrand factor, a cardiovascular risk marker: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter North American clinical trial. Integr. Blood Press. Control. 2016;9:95-104 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5066864/

10. Kurosawa Y., Nirengi S., Homma T. et al. A single-dose of oral nattokinase potentiates thrombolysis and anti-coagulation profiles. Sci. Rep. 2015;5:11601 https://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4479826/

11. Lampe B., English J. Toxicological assessment of nattokinase derived from Bacillus subtilis var. natto. Food Chem. Toxicol. 2016;88:87-99 http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0278-6915(15)30134-4.

12. Suzuki Y., Kondo K., Matsumoto Y. et al. Dietary supplementation of fermented soybean, natto, suppresses intimal thickening and modulates the lysis of mural thrombi after endothelial injury in rat femoral artery. Life Sci. 2003;73:1289-1298 https://sciencedirect.com/science/article/pii/S0024320503004260?via%3Dihub

13. Jang J., Kim T., Cai J. et al. Nattokinase improves blood flow by inhibiting platelet aggregation and thrombus formation. Lab. Anim. Res. 2013;29:221-225 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879341

14. Xu J., Du M., Yang X. et al. Thrombolytic effects in vivo of nattokinase in a carrageenan-induced rat model of thrombosis. Acta Haematol. 2014;132:247-253 https://karger.com/Article/Abstract/360360oi: 10.1159/000360360

15. Hsia C.-H., Shen M.-C., Lin J.-S. et al. Nattokinase decreases plasma levels of fibrinogen, factor VII, and factor VIII in human subjects. Nutr. Res. 2009;29:190-196 https://sciencedirect.com/science/article/pii/S0271531709000220?via%3Dihub