Медикаментозна терапия при рефрактерна стенокардия



01/02/2018

Доц. д-р Яна Симова1 , д-р Димитър Симов2, доц. д-р Иво Петров1, проф. д-р Владимир Данов3, маг. фарм. Сава Огнянов, д.ф., гл.ас.4

1 Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център, София – УМБАЛ

2 “Св. Анна” – София АД – УМБАЛ

3 “Сърце Мозък” – МБАЛ

4 Софийски университет – София

До 10% от болните със стабилна ангина пекторис (САП) не се повлияват от стандартното лечение. Честотата на САП се увеличава с напредване на възрастта и достига 11.8% при мъжете и 10.9% при жените на възраст над 80 години (1).

Наскоро публикуван анализ от европейски регистър CICD-PILOT*, обхващащ 2420 болни от 10 държави, показва, че участниците са по-възрастни и с повече придружаващи заболявания, сравнени с тези (3779 души), включени в Euro Heart Survey през 2005 (2).

Прогнозата на исхемичната болест на сърцето (ИБС) зависи в голяма степен от клиничния профил на пациента и предприетите терапевтични мерки, но годишната смъртност надхвърля 3% (3).

Като рефрактерна се определя САП, която персистира въпреки оптималното медикаментозно лечение и се наблюдава в 5-10% от случаите (4). Най-широко предписваните медикаменти при болните със САП: са нитрати, бета блокери (ВВ) и блокери на калциевите канали (ССВ). В последните години някои нови медикаменти показаха добър терапевтичен ефект, особено в рефрактерните случаи на САП.

В клиничните ръководства на Европейското кардиологично дружество (ESC) от 2013 като втора линия за терапия на ИБС, при случаите с рефрактерност или непоносимост към антиангинозните средства на първи избор, са включени ivabradine, nicorandil, ranolazine, trimetazidine и дългодействащите нитрати (5).

Въпреки препоръките, честотата на предписване на нови антистенокардни медикаменти остава ниска (5, 6). Според резултатите от CICD-PILOT само коло 1.4% от болните със САП получават ranolazine и около 4.1% започват лечение с ivabradine (2).

Nicorandil

Nicorandil е медикамент, синтезиран преди около половин век, с известен съдоразширяващ ефект върху коронарните съдове (7). Има двойствен механизъм на действие: увеличава цикличния гуанозин монофосфат и подпомага отварянето на митохондриалните аденозин трифосфат-чувствителни калиеви канали. Това води до венозна и артериална вазодилатация, от една страна, и протективен ефект за исхемичните кардиомиоцити, от друга (8).

Nicorandil се препоръчва като втори избор при пациенти, които не толерират лечение с ВВ или ССВ или когато няма задоволителен отговор на тази терапия. Наскоро проведено проспективно, рандомизирано проучване при 402 болни показва намаляване на исхемичните атаки за 12 седмичен период при добавяне на медикамента към стандартната терапия (8).

Като странични ефекти се срещат гастроинтестинални язви, а също и кожни улцерации, особено когато се прилага в комбинация с ацетил салицилова киселина (ASA) или нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). При изява на такива нежелани реакции приемът на медикамента трябва да се преустанови за постоянно.

Ivabradine

Ivabradine е лекарствен продукт, регистриран в Европа през 2005. Ivabradine блокира If йонния поток в синусовия възел. Това определя и неговото действие – специфично намаление на сърдечната честота (СЧ) при пациентите в синусов ритъм без изява на негативен инотропен ефект или повлияване на камерната релаксация, без коронарна вазоконстрикция, без повлияване на атриовентрикуларното или интравентрикуларното провеждане и без ефект върху артериалното налягане.

Показан е при болни в синусов ритъм със сърдечна честота (СЧ) >= 70 у/мин при непоносимост към ВВ или в комбинация с тях. Проучването SIGNIFY* при болни без сърдечна недостатъчност (СН), не показа намаляване на сърдечносъдовите инциденти при изследвани над 12 000 болни, а е установен повишен риск за нежелани реакции като брадикардия 18% срещу 2.3% при плацебо и поява на предсърдно мъждене 5.3% (ivabradine) срещу 3.8% (плацебо). В това изследване се използва доза от 10 mg два пъти дневно, като при по-ниски дози честотата на странични ефекти намалява (9).

Ranolazine

Ranolazine e одобрен за употреба през 2006 в САЩ и през 2008 в Europe въз основа на резултатите от проучванията MARISA* и CARISA* (10). Медикаментът блокира късния натриев поток в кардиомиоцитите. На фона на миокардна исхемия този късен натриев йонен поток е увеличен, което води до пренатоварване на клетките с натрий.

Чрез въздействие върху натриево-калциевите обменни механизми натриевото обременяване довежда до увеличение на съдържанието на калций в клетките, което от своя страна предизвиква електрическа нестабилност, контрактилна дисфункция и повишена консумация на енергийни ресурси.

Трябва да се отбележи, че ranolazine не променя отговора на АН и СЧ по време на стрес ЕКГ тест, както се наблюдава при останалите антиисхемични медикаменти, въздействащи върху тези параметри, включително и ivabradine. При ranolazine антиангинозната ефективност се постига на фона на хемодинамичен отговор, който не се различава от този при приложение на плацебо.

Ranolazine е добре поносим – по-малко от 5% от пациентите преустановяват терапията поради странични ефекти, като най-често срещаните от тях са световъртеж и гадене. Медикаментът удължава коригирания QT интервал (QTc) с около 5 msec (11).

Наскоро, вторичният анализ на RIVER-PCI* показа, че на шестия месец, наред с антиисхемичния ефект, при пациенти с диабет и перкутанна коронарна интервенция (PCI), третирани с ranolazine, се подобрява временно и гликемичният контрол (12).

Trimetazidine

Въпреки че антиангинозните ефекти на trimetazidine са известни от над 40 години, той бе утвърден за употреба в Европа, едва през 2012. Показан е като допълнителна антиангинозна терапия при болни със САП. Механизмът му на действие се състои в съхраняване на нивата на интрацелуларния аденозинтрифосфат, чрез забавяне на клетъчния метаболизъм в исхемичните зони на миокарда, стимулиране на усвояването на глюкоза и инхибиране на метаболизирането на мастни киселини.

Тrimetazidine показва висока ефективност в купирането на симптоматиката на САП, сравнено с плацебо както самостоятелно, така и в комбинация с други антиангинозни медикаменти. Намалява епизодите на гръдна болка, редуцира дозите на нитро-препаратите и подобрява възможностите за физическо натоварване (12, 13).

Няма съществен ефект върху хемодинамиката, но може да даде неврологични нежелани реакции като паркинсонизъм, поради това болестта на Паркинсон е една от основните контраиндикации за приложението му.

Molsidomine

Molsidomine e директен донор на азотен оксид, артериален и венозен вазодилататор, с висока ефективност при повлияване на стабилна стенокардия и с редица предимства пред нитро-препаратите.

В наше проучване установихме, че приложението на мolsidomine в продължение на три месеца при пациенти с микроваскуларна ангина облекчава стенокардната симптоматика, като повлия положително върху повечето й характеристики.

Molsidomine води до значително подобрение на ендотелната функция на периферните артерии и тенденция към позитивно въздействие върху ендотелната функция на коронарните артерии. Резервът на коронарния кръвоток се повиши съществено в следствие на приема на molsidomine (14).

В последващо проучване, проведено върху 51 болни с ИБС и наличие на хронична оклузия на поне една коронарна артерия, се установи, че molsidomine повлиява благоприятно стенокардната симптоматика – на третия месец 91% са без оплаквания от стенокардия, а при останалите значително е редуцирана симптоматиката.

Тези положителни ефекти върху клиниката на ИБС се отчитат при ниска честота на нежелани лекарствени реакции – само двама (4.3%) съобщават за главоболие, което е отшумяло с времето и при нито един не се е наложило преустановяване на терапията (15).

Други медикаменти

Има още няколко лекарствени средства, които са показали ефективност за подобряване на болковата симптоматика при САП, но не са одобрени за тази индикация (4-6) и не са включени в актуалните ръководства.

Намаляване на стенокардната симптоматика е отчетено с приложението на allopurinol, инхибитор на ксантиноксидазата, използван в лечението на подагра (17). Клиничните данни за антиисхемичните му ефекти са ограничени, но се предполага, че намалява миокардната кислородна консумация и подобрява ендотелната функция. Според данните от едно клинично проучване при болни с подагра, рискът за инфаркт на миокарда при тези на лечение с alopurinol e значимо по-нисък, сравнено с пациентите третирани с colhicine (18).

Друг потенциален антисхемичен медикамент е fasudil. Той е специфичен инхибитор на RhoA киназата, принадлежащ към групата на ССВ със съдоразширяващи свойства (19). Основната му индикация е лечение на мозъчносъдовия спазъм, но има данни че може да има добър ефект върху коронарния кръвоток, в т.ч. и след аорто-коронарна хирургия (20).

Заключение

Медикаментите от втора линия за лечение на ангинозната симптоматика при САП дават възможност за повлияване на онези пациенти, при които стандартното лечение остава без ефект. Те показват ефективност за намаляване на ангинозните епизоди, както като монотерапия, така и в комбинация с други антиисхемични медикаменти.

* Акроними на клинични проучвания и регистри:

CICD-PILOT – the Chronic Ischaemic Cardiovascular Disease Registry: Pilot phase

SIGNIFY – Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure

MARISA – Monotherapy Assessment of Ranolazine In Stable Angina

CARISA – Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina

RIVER-PCI – Ranolazine in patients with incomplete revascularisation after percutaneous coronary intervention

Използвани източници:

1. Benjamin E., Blaha M., Chiuve S. et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2017 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2017 Mar 7;135(10):e146-e603. http://circ.ahajournals.org/content/135/10/e146

2. Komajda M., Weidinger F., Kerneis M. et al. EURObservational Research Programme: the Chronic Ischaemic Cardiovascular Disease Registry: Pilot phase (CICD-PILOT). Eur Heart J. 2016 Jan 7;37 (2):152-60. https://academic.oup.com/eurheartj/article-lookup/doi/10.1093/eurheartj/ehv437

3. Lipinska A., Zielinska M. Prognosis of angina pectoris. E-Journal of Cardiology Practice. 2017;5(4). https://escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-15/Prognosis-of-angina-pectoris

4. Henry T., Satran D., Jolicoeur E. Treatment of refractory angina in patients not suitable for revascularization. Nat Rev Cardiol. 2014 Feb;11(2):78-95. http://nature.com/nrcardio/journal/v11/n2/full/nrcardio.2013.200.html?foxtrotcallback=true

5. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Oct;34(38):2949-3003. https://oup.silverchair-cdn.com/oup/backfile/Content_public/Journal/eurheartj/34/38/10.1093_eurheartj_eht296/1/eht 296.pdf

6. Fihn S., Gardin J., Abrams J. et al. 2012 ACCF/AHA/ACP/AATS/PCNA/SCAI/STS guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association task force on practice guidelines, and the American College of Physicians, American Association for Thoracic Surgery, Preventive Cardiovascular Nurses Association, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Circulation. 2012 Dec18;126(25):e354471. circ.ahajournals.org/content/126/25/e354

7. Uchida Y., Yoshimoto N., Murao S. Effect of 2-nicotinamidethyl nitrate (SG 75) on coronary circulation. Jpn Heart J. 1978 Jan;19(1):112-24. https://jstage.jst.go.jp/article/ihj1960/23/2/23_2_191/_article

8. IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet. 2002 Apr 13;359(9314):1269-75. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736%2802%2908265-X/fulltext

9. Fox K., Ford I., Steg P. et al. Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure N Engl J Med 2014; 371:1091-1099 http://nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1406430#t=article

10. Rosano G., Vitale C., Volterrani M. Pharmacological Management of Chronic Stable Angina: Focus on Ranolazine. Cardiovasc Drugs Ther. 2016 Aug;30(4):393-8. https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10557-016-6674-1

11. Fanaroff A., James S., Weisz G. et al. Ranolazine After Incomplete Percutaneous Coronary Revascularization in Patients With Versus Without Diabetes Mellitus: RIVER-PCI Trial. J Am Coll Cardiol. 2017 May 9;69(18):2304-2313. http://sciencedirect.com/science/article/pii/S073510971736045X

12. McCarthy C., Mullins K., Kerins D. The role of trimetazidine in cardiovascular disease: beyond an anti-anginal agent. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016 Oct;2(4):266-72. https://academic.oup.com/ehjcvp/article-lookup/doi/10.1093/ehjcvp/pvv051

13. Barre J., Ledudal P., Oos terhuis B Pharmacokinetic profile of a modified release formulation of trimetazidine (TMZ MR 35 mg) in the elderly and patients with renal failure. Biopharm Drug Dispos. 2003 May;24(4):159-64. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bdd.350/abstract

14. Симова Я., Кътова Ц., Цонев С. et al. Molsidomine подобрява коронарния резерв и ендотелната функция при пациенти с микроваскуларна ангина. Кардио Д, 2015; 3 (29):17-20 https://spisaniemd.bg/kd-magazine/2015/09/molsidomine-podobryava-koronarniya-rezerv-i-endotelnata-funktsiya-pri-patsienti-s-mikrovaskularna-angina

15. П. Станилов, И. Петров, Я. Симова Приложение на molsidomine при пациенти с хронични коронарни оклузии Кардио Д, 2016; 3 (33):14-16 https://spisaniemd.bg/kd-magazine/2016/09/prilozhenie-na-molsidomine-pri-patsienti-s-hronichni-koronarni-okluzii

16. Barbato E., Herman A., Benit E. et al. Long-term effect of molsidomine, a direct nitric oxide donor, as an add-on treatment, on endothelial dysfunction in patients with stable angina pectoris undergoing percutaneous coronary intervention: results of the MEDCOR trial. Atherosclerosis. 2015 Jun; 240(2):351-4. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/bdd.350/abstract

17. Ambrosio G., Mugelli A., Lopez-Sendon J. et al. Management of stable angina: A commentary on the European Society of Cardiology guidelines. Eur J Prev Cardiol. 2016 Sep; 23(13):1401-12. http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2047487316648475

18. Grimaldi-Bensouda L., Alperovitch A., Aubrun E. et al. Impact of allopurinol on risk of myocardial infarction. Ann Rheum Dis. 2015 May;74(5):836-42. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202972. Epub 2014 Jan 6. http://ard.bmj.com/content/74/5/836?sid=bae73218-6cbc-4d7b-b756-15915474be3a

19. Vicari R., Chaitman B., Keefe D. et al. Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Nov 15;46(10):1803-11. http://sciencedirect.com/science/article/pii/S0735109705019893?via%3Dihub

20. Watanabe G,. Yamaguchi S., Takagi T., Tomita S., Tuan P. Potent vasodilatory effect of fasudil on radial artery graft in coronary artery bypass operations. Ann Thorac Surg. 2014 Mar;97(3):845-50. doi: 10.1016/j.athoracsur.2013.10.027. Epub 2013 Nov 26. http://annalsthoracicsurgery.org/article/S0003-4975(13)02341-2/pdf