Предимства на valsartan и valsartan/hydrochlorothiazide в лечението на артериалната хипертония



01/12/2017

Доц. д-р Яна Симова;1 д-р Димитър Симов2; доц. д-р Иво Петров1; проф. д-р Владимир Данов3

1 Аджибадем Сити Клиник Сърдечносъдов център - Университетска болница, София

2 ,,Св. Анна“ - София АД - УМБАЛ

3 ,,Сърце Мозък” - МБАЛ, Плевен

Valsartan осигурява ефективно понижение на артериалното налягане (АН), сравнимо и превъзхождащо антихипертензивната ефективност на други представители на ангиотензин-рецепторните блокери. Приложението на valsartan и valsartan + hydrochlorothiazide (HCT) при пациенти с артериална хипертония (АХ) понижава ефективно и по дозо-зависим начин стойностите на артериалното налягане (АН).

Освен антихипертензивните си ефекти, valsartan намалява честотата на новодиагностициран диабет тип 2 (ДТ2) и стойностите на някои възпалителни маркери.

Епидемиология на АХ

Всеки трети възрастен страда от АХ (1), като тя остава водещ рисков фактор за сърдечно съдови заболявания (ССЗ) и смъртност (2, 3). Абнормно повишеното АН може да доведе до акселериране на атеросклерозата, повишава риска за коронарна болест, сърдечна и бъбречна недостатъчност, както и за хеморагични и исхемични мозъчни инсулти (3).

АХ засяга на практика всички съдови територии. Въпреки липсата на категорични доказателства, множество научни съобщения свързват прогресиращия когнитивен дефицит със съдовата деменция, за която АХ се явява основен рисков фактор (4). Заболяването е с огромно значение от социално-икономическа гледна точка, тъй като усложненията му са свързани със значителни разходи и влошаване качеството на живот на засегнатите (5).

Контрол на АХ - терапевтични стратегии

В последните години все повече болни с АХ са навременно диагностицирани и получават терапия, но контролът на АХ остава далеч от оптимален (6). Въпреки значителния напредък в терапевтичните ни възможности, по-малко от половината от пациентите с АХ приемат антихипертензивна терапия и по-малко от една четвърт от тях постигат прицелните стойности на АН (6, 7).

По данни от популационни проучвания, проведени в САЩ, едва 37% достигат прицелни стойности на АН, а дори при тези с интензифициран терапевтичен режим задоволителен контрол има едва при 57% (значително по-нисък за пациентите с диабет - 38%) (8- 11).

Затова, в настоящото ръководство за поведение при АХ на Европейското кардиологично дружество и Европейското дружество по хипертония се поставя въпросът не дали е необходима или не комбинираната антихипертензивна терапия, а дали има смисъл комбинираната терапия да бъде предхождана от монотерапия (12).

Доказано е, че за постигане на контрол върху АН, при преобладаващата част от пациентите с АХ се налага приложение на комбинирана антихипертензивна терапия за постигане на прицелните стойности на АН (13).

Подходящите терапевтични стратегии в тези случаи са няколко и включват комбинирането на:

- Блокер на ренин ангиотензиновата система (РАС) - инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) или ангиотензин-рецепторен блокер (ARB) и тиазиден диуретик

- Блокер на РАС (ACEi/ARB) и блокер на калциевите канали (ССВ)

- ССВ и тиазиден диуретик

Антихипертензивна ефективност на valsartan и valsartan/hydrochlorothiazide

ARB са един от основните класове антихипертензивни медикаменти, използвани при лечение на АХ, самостоятелно или в комбинация. Те блокират действието на РАС, инхибирайки ангиотензин 1 рецептора за ангиотензин II.

Антихипертензивните комбинации, повлияващи РАС, са от особено значение, поради нейното специфично и важно участие в патофизиологията на сърдечносъдовата и бъбречната патология. Инхибиторите на РАС не само намаляват риска за сърдечносъдова болест, но и предпазват таргетните органи от увреда (14, 15).

Въпреки общия механизъм на действие, медикаментите от този клас се различават по между си по някои фармакологични характеристики, които могат да окажат влияние върху профила на ефективност и безопасност.

Valsartan е високо-селективен рецепторен антагонист, който не изисква биотрансформация за фармакологичната си активност. Поради дългия си ефект, може да се прилага еднократно дневно.

В проучването PROBE* (16) е оценена антихипертензивната ефикасност на два ARB с различни фармакологични профили - valsartan и olmesartan - при пациенти с леко до умерена по степен АХ. Критерий за включване е наличие на диастолно артериално налягане (ДАН) >95 mmHg и <110 mmHg след двуседмичен период на изчистване от терапия.

Общо 114 участници се рандомизират на valsartan 160 mg или на olmesartan 20 mg веднъж дневно и се проследяват осем седмици. Изходно, на края на втората и на осмата седмица от лечението се провежда амбулаторно 24-часово мониториране на АН.

И двата медикамента значително понижават 24-часовите стойности на систолното артериално налягане (САН) и ДАН в сравнение с изходните (p<0.001). На края на втората седмица от лечението, обаче, средните 24-часови и дневните стойности на САН и ДАН показват сигнификантно по-голяма редукция на фона на терапия с валсартан, в сравнение с олмесартан (p<0.001).

Нощните стойности на АН в края на втората седмица са по-ниска в групата с valsartan (p<0.01). Разликата в антихипертензивната ефективност в двете рамена на проучването персистира до осмата седмица от проследяването, макар и не така изразена: средните 24-часови и нощните стойности на ДАН са по-ниски при лечение с valsartan спрямо olmesartan.

И двата варианта на антихипертензивна терапия съществено понижават процента на стойностите на САН и ДАН в денонощието, които са >140 mmHg за САН и >90 mmHg за ДАН. Тук отново се отчита предимство на valsartan в сравнение с olmesartan: в края на втората седмица - процентът над прицелни стойности за 24-часовото САН и ДАН, и дневното САН и ДАН, а в края на осмата седмица - процентът над прицелни показатели за 24-часовото ДАН и нощното САН и ДАН са значително по-ниски.

При провеждане на амбулаторно 24-часово мониториране на АН могат да се изчислят някои специфични показатели, като ефективност на медикамента в края на интервала на дозиране и гладкост (постоянство) на антихипертензивния ефект по време на денонощието. По тези два показателя авторите установяват предимство за valsartan спрямо olmesartan.

Тези показатели са от значение, тъй като показват поддържане на антихипертензивната ефективност и в края на периода на дозиране и персистиране на антихипертензивния ефект дори и при липса на оптимален комплайънс.

Освен амбулаторните стойности на АН, тези, измерени в лекарския кабинет, също показват съществено понижение спрямо изходните стойности в резултат на лечението. Средното понижение на САН и ДАН отново е по-изразено в групата с прием на valsartan 160 mg в сравнение с тази на терапия с olmesartan 20 mg както на втората, така и на осмата седмица от проследяването.

В мета-анализ на 31 рандомизирани клинични проучвания (RCT) сe сравнява ефективността на valsartan с други 5 ARB (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, telmisartan) за понижаване на САН и ДАН - и двата дозови режима 160 и 320 mg показват по-добра ефективност от losartan 100 mg и сравнима с тази на останалите ARB.

Дозови режими и начин на прием на valsartan+/-HCT

Мета-анализ на девет рандомизирани, плацебо-контролирани клинични проучвания с valsartan и valsartan + HCT показа дозо-зависима ефикасност, значително по-висока ефективност за комбинираната в сравнение с монотерапията и минимално повишение на честотата на странични ефекти при по-високи дози (18).

Целта на този анализ е да осигури на клиницистите данни за очакваното понижение на стойностите на АН при използване на различни дози valsartan и valsartan + HCT. Участниците са 4 278, като средната възраст в проучванията варира от 52 до 57 години.

Понижението на САН/ДАН е съответно -14.4/11.1 mmHg при прием на valsartan 160 mg и -11.2/9 mmHg с valsartan 80 mg. Добавянето на НСТ 12.5 и 25 mg осигурява по-голямо понижение на САН: -19.5 и -23.2 mmHg с valsartan/HCT 160/12.5 mg и 160/25 mg, съответно.

Подобен модел на подобряване на отговора на АН с повишаване на дозите, както и с използване на комбинирана терапия, се наблюдава във всички подгрупи, анализирани според пол, възраст, етнос и индекс на телесна маса.

Комбинациите с НСТ 25 mg изглежда имат минимални ползи пред тези с НСТ 12.5 mg при хора в напреднала възраст, обратно на пациентите с обезитет, където ползите от увеличаване на дозата на НСТ са много ясно изразени.

Процентът на болните, които достигат до прицелните стойности на АН (<140/90 mmHg), се увеличава с повишаване на дозата и с използване на комбинирана терапия. Този процент е около 60% при използване на valsartan/HCT 160/12.5-25 mg, 64% за valsartan/HCT 320/12.5 mg, 75% за valsartan/HCT 320/25 mg, в сравнение с 39% за valsartan 160 mg и 17% за плацебо.

АН следва циркаден ритъм с понижение на стойностите през нощта и повишение в ранните сутрешни часове при повечето хора. При пациентите с АХ липсата на нощен спад (non-dipping) на АН и/или значителното покачване на АН в ранните сутрешни часове са свързани с по-висока честота на инсулти и други сърдечносъдови усложнения, което е особено изразено в напреднала възраст (19).

Затова някои изследователи предлагат прием на антихипертензивните медикаменти вечер или преди лягане, за да се съхрани нормалният циркадиален ритъм. Може да се предположи, обаче, че полза от подобен прием би имало при медикаментите с непълна 24-часова ефективност, а идеалното антихипертензивно средство трябва да осигурява 24-часов контрол, като запазва или възстановява нормалните циркадиални вариации.

Проучване в Италия доказва наличието на подобни характеристики за valsartan - 24-часова ефективност, независимо от времето на прием (20). При повече от хиляда участници са сравнени ефикасността и профилът на безопасност на valsartan (сутрешен или вечерен прием) и lisinopril, приложен сутрин, с помощта на 24-часово амбулаторно мониториране на АН - изходно, на 12-а и на 26-та седмица.

Първоначалната доза на valsartan сутрин или вечер е 160 mg, а за lisinopril - 20 mg. На четвъртата седмица дозата се удвоява, а на 12-ата седмица се добавя НСТ, ако АН в лекарския кабинет е >140/90 mmHg или амбулаторното АН е >130/80 mmHg.

Понижението на средните 24-часови стойности на амбулаторното САН на 12-та и на 26-та седмица спрямо изхода е сравнимо в трите групи: 10.6 и 13.3 mmHg за valsartan сутрин, 9.8 и 12.3 mmHg за valsartan вечер, и 10.7 и 13.7 mmHg за lisinopril сутрин.

Нощните и ранните сутрешни стойности на АН не се различават, независимо от времето на прием на valsartan. Вечерният прием на валсартан не намалява процента на non-dippers в сравнение със сутрешния прием. Терапията е добре поносима и в трите рамена на проучването.

В проуването VELOCITY, стартирането на антихипертензивната терапия с комбинацията valsartan + HCT намалява времето до достигане на прицелните стойности на АН: 2.8 седмици са необходими за постигане на АН <140/90 mmHg на фона на комбинираната терапия в сравнение с 3.9 седмици при монотерапия с valsartan 160 mg и 4.3 седмици за valsartan 80 mg (21).

Испанско проучване изследва антихипертензивната ефективност на valsartan 160 mg в зависимост от това дали медикаментът се прилага сутрин или вечер (22). Включени са 90 участници с проведено амбулаторно 48-часово мониториране на АН - изходно и след тримесечно лечение.

АН се понижава съществено и в двете групи, без да се отчита значима разлика във величината на ефекта в зависимост от времето на прием. Приложението на valsartan вечер, обаче, води до сигнификантно повишение с 6% (p<0.001) на съотношението дневни/нощни стойности на АН, което съответства на относително намаление със 73% на броя на пациентите, при които не се изпълняват условията за нормален нощен спад на АН (dipping).

Сърдечносъдова протекция при метаболитен синдром

Метаболитният синдром (МетС), който е съвкупност от рискови фактори, включващи затлъстяване, АХ, инсулинова резистентност и дислипидемия, е свързан с повишен риск за сърдечносъдови усложнения и за развитие на ДТ2.

Поведението и лечението при МетС включват промяна в стила на живот (калорийна рестрикция, редовни физически упражнения, намален прием на наситени мазнини/холестерол и отказ от тютюнопушене), едновременно с фармакологично лечение, насочено към отделните компоненти на МетС (липидопонижаващи и антихипертензивни средства).

Повечето пациенти с МетС са с АХ или високо-нормално АН, което е един от най-важните модифицируеми рискови фактори в тази група. Блокерите на РАС са средство на първи избор при такива болни, тъй като освен антихипертензивния им ефект, те са от полза и за повлияване на други аспекти на МетС, включително атерогенния липиден профил и инсулиновата резистентност.

Проучването VALUE* сравнява, при еднаква степен на контрол на АН, ефектите на валсартан-базираната и амлодипин-базираната терапия върху сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност при пациенти с АХ и висок риск за сърдечносъдово заболяване (ССЗ) (23).

Включени са повече от 15 000 хипертоници над 50-годишна възраст с наличие на комбинация от рискови фактори (ДТ2, тютюнопушене, левокамерна хипертрофия, протеинурия, повишен серумен креатинин) или известно ССЗ.

Сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност не се различават между групите, но при прием на valsartan се наблюдава понижение на риска за новодиагностициран ДТ2 с 23% в сравнение с amlodipine.

По-късно е проведено и още едно проучване - NAVIGATOR* - с 9 306 участници с нарушен глюкозен толеранс, рандомизирани на valsartan или на плацебо и проследени пет години (24). Честотата на развитие на ДТ2 за този период е 33.1% в групата с valsartan, в сравнение с 36.8% в плацебо-групата, което означава 14% относително понижение на риска (р<0.001).

Около 60% от пациентите със захарен диабет (ЗД) имат съпътстваща АХ, което значително увеличава риска за нежелани сърдечносъдови събития, ретинопатия и нефропатия. Прицелните стойности на АН при диабетиците (<140/85 mmHg) са по-ниски в сравнение с останалата част от популацията, но тяхното постигане е значително затруднено и в голяма част от случаите се налага използване на комбинирана антихипертензивна терапия.

Подгрупов анализ на кохортите със или без ЗД в три рандомизирани клинични проучвания (25) - Val-MARC*, VALOR* и VELOCITY*, оценяващи антихипертензивната ефикасност и поносимост на терапията с valsartan, самостоятелно или в комбинация с HCT - демонстрира кога и как е най-подходящо да се инициира комбинирана антихипертензивна терапия при диабетици.

Участниците в тези три проучвания са повече от 3 000. Около 10-12% от тях са със ЗД. Степента на понижение на АН е сходна в подгрупите на диабетиците и останалата част от изследваните. И в трите проучвания комбинираната терапия (valsartan + HCT) е по-ефективна в сравнение с монотерапията с valsartan както при диабетици, така и при не-диабетици.

Вероятността за достигане до таргетните стойности на АН при болните със ЗД е по-висока при използване на комбинирана (valsartan + HCT) в сравнение с монотератия с valsartan и в трите проучвания - около три пъти повече участници постигат прицелното ниво на АН при лечение с valsartan + HCT.

Ефекти на valsartan върху hsCRP

Увеличените нива на високо-чувствителния С-реактивен протеин (hs-CRP) са свързани с повишена честота на инфаркти, инсулти и сърдечносъдова смъртност и съвместно с други рискови фактори, като АХ, водят до допълнително нарастване на риска за нежелани сърдечносъдови събития.

Известно е, че ангиотензин II, повишава АН, като има и проинфламаторен ефект, с което може да се обясни и установения в експериментални и клинични изследвания противовъзпалителен ефект на някои ARB.

Проучването Val-MARC* оценява ефектите на монотерапията с valsartan и на комбинираната терапия valsartan/HCT върху стойностите на hs-CRP и на АН при проследяване от 12 седмици (26).

Участниците са 1 668, с изходно АН >/=160/100 mmHg, рандомизирани на valsartan 160 mg или на valsartan/HCT 160/12.5 mg за две седмици с форсирано титриране до valsartan 320 mg или на valsartan/HCT 320/12.5 mg за останалата част от проследяването.

След шест седмици САН (-25 спрямо -18 mmHg; р<0.001) и ДАН (-14 спрямо -9 mmHg; р<0.001) се понижават в по-голяма степен при пациентите, които приемат valsartan/HCT в сравнение с тези на монотерапия с valsartan. Промяната в стойностите на hsCRP, обаче, е -0.12 mg/l при монотерапия с valsartan спрямо +0.05 mg/l при комбиниране с НСТ. Разликата между групите е 13.3% (р<0.001).

Описаната разлика в начина на повлияване на hsCRP е налична във всички изследвани подгрупи и е независима от факта, че понижението на АН е по-изразено в рамото с комбинирана терапия. Приложението на valsartan води до намаляване на hsCRP дори и при болните на терапия със статин.

Това позволява на авторите да направят заключението, че valsartan понижава нивата на hsCRP по начин, който е независим от понижението на АН (ефект, който се неутрализира при комбиниране на valsartan с НСТ) и потвърждава данните за наличие на противовъзпалителни ефекти на ARB, в допълнение към антихипертензивното им действие.

Изводи за клиничната практика:

- Valsartan е ARB с висока селективност към рецепторите за ангиотензин II и без необходимост от биотрансформация

- Valsartan, самостоятелно или в комбинация с НСТ, понижава значително стойностите на АН, като ефективността е по-голяма при комбинираната терапия и е правопропорционална на използваната доза

- Valsartan и valsartan/HCT имат 24-часова ефикасност, със запазване или възстановяване на нормалния циркадиален ритъм със спад на АН през нощта и предотвратяване на рязкото повишаване на стойностите на АН в ранните сутрешни часове, като описаните ефекти не зависят от това, дали медикаментът се приема сутрин или вечер

- За пациенти, при които липсва нощен dipping, вечерният прием на valsartan може да нормализира циркадната вариабилност на стойностите на АН

- Приложението на valsartan намалява честотата на новодиагностициран ДТ2 при пациентите с повишен риск за ССЗ или с предиабет

- Самостоятелният прием на valsartan води до понижение на стойностите на hs-CRP, независимо от ефектите си върху АН

- Фиксираната комбинация на valsartan и НСТ води до скъсяване на времето за достигане до желаните стойности на АН

* Акроними на клинични проучвания:

NAVIGATOR - Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research

PROBE - prospective, randomized, open-label, blinded endpoint

Val-MARC - Valsartan-Managing Blood Pressure Aggressively and Evaluating Reductions in hsCRP

VALOR - Valsartan uHCTZ Combination Therapy in Patients With Moderate to Severe Systolic Hypertension

VELOCITY - Valsartan Effectiveness in Lowering Blood Pressure Comparative Study

VALUE - Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation

Използвани източници:

1. Fields L., Burt V., Cutler J. et al. The burden of adult hypertension in the United States 1999 to 2000: a rising tide. Hypertension. 2004;44(4):398404. http://hyper.ahajournals.org/content/44/4/398.long

2. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) J Hypertens. 2007;25(6):1105-1187. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=17563527

3. Cushman W. The burden of uncontrolled hypertension: morbidity and mortality associated with disease progression. J Clin Hypertens (Greenwich) 2003;5(3 Suppl 2):14-22. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2003.02464.x/abstract

4. Papademetriou V. Hypertension and cognitive function. Blood pressure regulation and cognitive function: a review of the literature. Geriatrics. 2005;60(1):20-2. 24.

5. Alcocer L., Cueto L. Hypertension, a health economics perspective. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2008;2(3):147-155. http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1753944708090572?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

6. Wolf-Maier K., Cooper R., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada, and the United States. Hypertension 2004; 43:10-17 http://hyper.ahajournals.org/content/43/1/10.full

7. Ong K., Cheung B., Man Y. et al Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension among United States adults 1999-2004. Hypertension. 2007;49(1):69-75. http://hyper.ahajournals.org/content/49/1/69.long

8. Assmann G., Schulte H. The Prospective Cardiovascular Munster (PROCAM) study: prevalence of hyperlipidemia in persons with hypertension and/or diabetes mellitus and the relationship to coronary heart disease. Am Heart J. 1988;116(6 Pt 2):1713-1724.

9. Kannel W. Risk stratification in hypertension: new insights from the Framingham Study. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S.

10. Thomas F., Rudnichi A., Bacri A. et al. Cardiovascular mortality in hypertensive men according to presence of associated risk factors. Hypertension. 2001;37(5):1256-1261. http://hyper.ahajournals.org/content/37/5/1256.long

11. Mancia G., Parati G., Borghi C. et al. Hypertension prevalence, awareness, control and association with metabolic abnormalities in the San Marino population: the SMOOTH study. J Hypertens. 2006;24(5):837-843. https://insights.ovid.com/pubmed?pmid=16612244

12. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal 2013; 34;2159-2219 www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Arterial-Hypertension-Management-of

13. Dahlof B., Sever P., Poulter N. et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366:895-906 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(05)67185-1/abstract

14. Atlas S. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. J Manag Care Pharm. 2007;13(8 Suppl S-b):S9-S20. http://jmcp.org/doi/10.18553/jmcp.2007.13.s8-b.9

15. Weir M. Providing end-organ protection with renin-angiotensin system inhibition: the evidence so far. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006;8(2):99-105. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2005.04648.x/abstract

16. Destro M., Scabrosetti R., Vanasia A. et al. Comparative efficacy of valsartan and olmesartan in mild-to-moderate hypertension: results of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring. Advances in Therapy 2005; 22 (1):32-43 http://link.springer.com/article/10.1007/BF02850182

17. Nixon R, Muller E., Lowy A., Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int J Clin Pract. 2009; 63(5): 766-775 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2779985/pdf/ijcp0063-0766.pdf

18. Weir M., Crikelair N., Levy D. et al. Evaluation of the dose response with valsartan and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with essential hypertension. J Clin Hypertens 2007; 9 (2):103-112 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1524-6175.2007.06415.x/full

19. Kario K. Vascular damage in exaggerated morning surge in blood pressure. Hypertension 2007; 49:771-772 http://hyper.ahajournals.org/content/49/4/771

20. Zappe D., Crikelair N., Kandra A. et al. Time of administration important? Morning versus evening dosing of valsartan. J Hypertens 2015; 33:385-392 http://journals.lww.com/jhypertension/pages/articleviewer.aspx?year=2015&issue=02000&article=00026&type=abstract

21. Jamerson K., Zappe D. et al. The time to blood pressure control by initiating antihypertensive therapy with a higher dose valsartan (160 mg) or valsartan/hydrochlorothiazide compared to low dose valsartan (80 mg) in the treatment of hypertension: the VELOSITY study (Abs P-400). J Clin Hypertens (Greenwich) 2007; 9(Suppl. A):A166-167

22. Hermida R., Calvo C., Ayala D. et al. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects. Hypertension. 2003; 42:283-290 http://hyper.ahajournals.org/content/42/3/283.full.pdf

23. Julius S., Kjeldsen S., Weber M. et al. for the VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet 2004; 363:2022-31 www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(04)16451-9/fulltext

24. The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med 2010; 362:1477-1490 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001121#t=abstract

25. Sowers J., Lastra G., Rocha R. et al. Initial combination therapy compared with monotherapy in diabetic hypertensive patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2008; 10:668-676 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1751-7176.2008.00003.x/full

26. Ridker P., Danielson E., Rifai N. et al. Valsartan, blood pressure reduction, and C-reactive protein: primary report of the Val-MARC trial. Hypertension. 2006; 48:73-79 http://hyper.ahajournals.org/content/48/1/73.long