Нови препоръки на ERS/ATS за поведение по време на изостряне на ХОББ



01/12/2017

Актуални клинични препоръки на Европейското респираторно дружество и Американско торакално дружество (ERS/ATS)* за лечение на екзацербации на хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), с акцент върху кортикостероидната и антибиотичната терапия, неинвазивната механична вентилация, поведението в домашни условия и ранна белодробна рехабилитация при пациенти с остра екзацербация на ХОББ, бяха публикувани в European Respiratory Journal (1).

Екзацербациите на ХОББ се дефинират клинично като епизоди на увеличаващи се респираторни симптоми, по-специално диспнея, кашлица и продукция на спутум и повишена спутумна пурулентност. Изострянията на ХОББ имат отрицателно въздействие върху качеството на живот, ускоряват прогресията на заболяването и може да доведат до хоспитализация и смърт.

Препоръка 1. При амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ се предлага приложение на кратък курс (</=14 дни) перорални кортикостероиди (ОКС) (условна препоръка, много ниска степен на доказателственост).

Авторите на препоръките са открили три проучвания, които оценяват ефектите на ОКС при амбулаторни болни (общо 204 пациенти) с екзацербация на ХОББ.

Първото проучване включва 27 амбулаторни пациенти, които са имали изостряне на симптомите на заболяването, определено като субективно влошаване на кашлицата или диспнея за >24 часа, изискващо посещение в болница, и най-малко едно от следните: 25% увеличение на употребата на бета-агонист, повишена продукция или пурулентност на спутума.

Пациентите са разпределени на случаен принцип да получават перорално prednisone или плацебо по схема в титриращи доза за 9 дни и са проследени 14 дни след завършване на приема.

Второто проучване включва 147 пациенти, които са изписани от спешното отделение, след като са били приети поради екзацербация на ХОББ, определена чрез наличие на поне две от следните: увеличаване на задуха, обема или пурулентността на спутума.

Пациентите са разпределени на случаен принцип да получават 40 mg ОКС или плацебо за 10 дни и са проследени за 30 дни от началото на лечението.

В третотото проучване на случаен принцип са разпределени 30 амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ да получават 30 mg ОКС или плацебо за 14 дни и след това са проследени само по време на курса на лечение.

Мета-анализът на данните показва, че при ОКС се наблюдава тенденция към по-малко хоспитализации (7.9 срещу 17%, RR 0.49, 95% CI 0.23-1.06 ). Няма значителна разлика по отношение на неуспеха на лечението (26.5 срещу 42.4%, RR 0.69, 95% CI 0.22-2.19) или смъртността (1.1 срещу 1.1%; RR 0.99, 95% CI 0.06-15.48).

Пациентите на ОКС са с по-добра белодробна функция, оценена чрез сравняване на форсирания експираторен обем за една секунда - ФЕО1 (средна разлика с 0.16 L, 95% CI 0.04-0.28 L), но няма значителна разлика в качеството на живот, измерено с Chronic Respiratory Questionnaire (средна разлика 0.38 по-високо, 95% CI 0.09-0.85) или сериозните нежелани ефекти (2.2 срещу 1.1%; RR 1.97, 95% CI 0.18-21.29).

Резултатите от анализа показват, че ползите от ОКС са подобряване на белодробната функция при амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ, като има и тенденция към по-малко хоспитализации. По отношение на рисковете, в проучванията са докладвани различни нежелани ефекти като безсъние, повишаване на теглото, безпокойство, депресивни симптоми и хипергликемия.

Не е ясно, обаче, дали методите, използвани за оценка на вредите от лечението с ОКС, са били сходни в проучванията, като има твърде малко съобщени сериозни нежелани реакции, за да се оцени адекватно разликата в риска при прием на ОКС спрямо плацебо при пациенти с екзацербации на ХОББ, лекувани в амбулаторни условия.

За цел на бъдещи проучвания е определено фенотипното идентифициране на пациентите, които отговарят добре на лечението с ОКС. Има данни, че пациентите с повишен брой на еозинофилите в кръвта реагират по-добре на ОКС, отколкото тези с ниска кръвна еозинофилия.

Така например, едно рандомизирано проучване показва, че пациентите с кръвна еозинофилия >/=2% имат по-голямо подобрение в качеството на живот и по-бързо възстановяване след прием на ОКС в сравнение с плацебо. Обратно, при пациенти с еозинофили в кръвта <2%, има значително по-голямо подобрение в качеството на живот при тези, които са получавали плацебо.

Друго изследване обобщава данните от три рандомизирани проучвания на пациенти с екзацербация на ХОББ и установява, че при пациентите, лекувани с ОКС, с еозинофили в кръвта >/=2% неуспехът от лечението е само 11% в сравнение с 66% от приемалите плацебо. От друга страна, при пациентите с кръвна еозинофилия <2% степента на неуспех е 26% с prednisone и само 20% с плацебо.

Няколко проучвания показват, че дори по-кратките курсове на системно лечение с КС (3, 5 или 7 дни) могат да бъдат толкова ефективни, колкото по-дългите курсове при хоспитализирани пациенти с екзацербации на ХОББ, като подобни проучвания трябва да се извършват и при амбулаторни пациенти.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE** от 2010 година препоръчват при липса на значими противопоказания, ОКС да се прилагат заедно с другите терапии при всички пациенти, които са приети в болница с изостряне на ХОББ, и да се имат предвид при амбулаторните пациенти, които имат екзацербация със значително увеличаване на задуха, което пречи на всекидневните им активности.

В стратегическия документ на GOLD*** от 2014 г. се посочва, че системните КС са от полза при лечението на ХОББ. Те съкращават времето за възстановяване, подобряват белодробната функция и хипоксемията и могат да намалят риска за ранно повторно изостряне, неуспех на лечението и продължителност на болничния престой. Препоръчва се доза от 30-40 mg prednisone дневно за пет дни.

Препоръка 2. При амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ се препоръчва приложение на антибиотици (АБ) (условна препоръка, умерена доказателственост). Изборът на антибиотик трябва да се основава на характерната за местните условия микробна чувствителност.

Идентифицирани са пет проучвания, но препоръката се базира на мета-анализ на двете най-подходящи изследвания, включващи 483 болни, които оценяват АБ терапията при амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ. В тях, 310 амбулаторни пациенти с изостряне на ХОББ са разпределени на случаен принцип да получават плацебо или amoxicillin/clavulanate за 8 дни, докато другите 116 подобни пациенти са получавали плацебо или trimethoprim/sulfamethoxazole, amoxicillin или doxycycline за 7-10 дни.

Резултатите показват, че АБ терапия е намалила неуспеха на лечението (27.9% срещу 42.2%, RR 0.67, 95% CI 0.51-0.87), като този ефект се дължи изцяло на липсата на влошаване, като не са съобщени смъртни случаи. Наблюдава се също удължаване на времето до следващото изостряне (разлика в медианите 73 дни, p =0.015). Има повече нежелани събития при пациентите на АБ (14.6% срещу 7.9%; RR 1.84, 95% CI 0.95-3.57), въпреки че повечето са описани като леки.

Резултатите от анализа показват, че ползите от АБ са намаляване на риска за неуспех на лечението и увеличаване на времето между екзацербациите на ХОББ. По отношение на негативите, пациентите, които са били на антибиотична терапия, са имали тенденция към по-чести нежелани реакции, повечето от които са леки стомашночревни странични ефекти (диария).

За цел на бъдещи проучвания е определено провеждането на изследвания в реалната практика, за да се оцени ефективността на АБ терапия и да се потвърдят резултатите. При повечето пациенти в клиничните проучвания не е наблюдаван неуспех на лечението дори в групата на плацебо (58%), което предполага, че не всички екзацербации изискват лечение с антибиотици.

Изследванията показват, че при екзацербациите с пурулентен спутум е по-вероятно да се наблюдава полза от антибиотичното лечение, но може да има и други фактори (например тежестта на заболяването), които да определят нуждата от предписване или не на антибиотик. Идентифицирането на биомаркери на бактериална инфекция може да позволи дефинирането на пациентите, които категорично имат нужда от АБ терапия.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE от 2010 г. препоръчват АБ да се използват за лечение на изострянията на ХОББ, свързани с пурулентен спутум. Препоръката, обаче, не е специфична за амбулаторните пациенти с екзацербация на ХОББ.

В стратегическия документ на GOLD от 2014 г. се посочва, че АБ трябва да се прилагат при пациенти с екзацербации на ХОББ, които изпълняват определени критерии (тежки екзацербации и други рискови фактори)или предиктори, които се свързват с по-лоша прогноза (придружаващи заболявания, чести екзацербации или предходна употреба на антибиотици), като препоръката също не е специфична за амбулаторните пациенти.

Препоръка 3. За пациенти, които са хоспитализирани по повод на екзацербация на ХОББ, се препоръчва приложение на ОКС, а не интравенозни КС в случаите когато стомашночревния достъп и функция са интактни (условна препоръка, ниска доказателственост).

Има доказателства в подкрепа на използването на системни КС при пациенти с тежки екзацербации на ХОББ, лекувани в болница. Въпреки това, високите дози интравенозни КС при хоспитализирани пациенти може да нямат по-висока ефикасност от ОКС, но потенциално да бъдат свързани с по-висок риск за нежелани реакции.

Систематичният преглед идентифицира две проучвания при общо 250 пациенти, хоспитализирани за екзацербация на ХОББ. Едното проучване включва 210 хоспитализирани болни с изостряне на ХОББ, разпределени на случаен принцип да получават 60 mg интравенозен prednisolone плюс перорално плацебо или 60 mg перорален prednisolone плюс интравенозно плацебо за 5 дни. И двете групи получават титриран перорален prednisolone след петте дни на пълна доза (общо за 10 дни).

В другото проучване 40 пациенти получават 32 mg на ден перорален methylprednisolone за 7 дни или 1 mg/kg на ден интравенозен methylprednisolone за 4 дни, последвани от 0.5 mg/kg на ден интравенозен methylprednisolone за 3 дни (обща продължителност 10 дни).

Резултатите показват, че няма значителни разлики по отношение на следните показатели: неуспех на лечението (53.5 при интравенозни спрямо 49.6% при ОКС, RR 1.09, 95% CI 0.87-1.37), смъртност (5.5 за интравенозно спрямо 1.7% за ОКС, RR 2.78, 95% CI 0.67-11.51), рехоспитализация (14.2 за интравенозно спрямо 12.4% за ОКС, RR 1.13, 95% CI 0.60-2.13) и продължителност на болничния престой (средна разлика от 0.71 повече дни с интравенозни в сравнение с ОКС, 95% CI варира от 1.35 по-малко до 2.78 повече дни).

Едно проучване показва повишен риск за леки нежелани реакции в групата с интравенозни КС (70 срещу 20%, RR 3.50, 95% CI 1.39-8.8), които са повлияни лесно с подходящи лекарства. Трябва да се отбележи, че интравенозното рамо използва по-висока доза КС от пероралното и следователно не е известно дали повишената честота на нежеланите реакции се дължи на начина на приложение или на дозата. Нито едно от изпитванията не съобщава за сериозни нежелани ефекти.

Резултатите от анализа показват, че по отношение на крайните резултати за ефикасност, за които е известно, че се повлияват позитивно от КС, като намаляване на риска за неуспех на лечението, няма разлика между пероралната и интравенозната терапия с КС.

По отношение на негативите, само едно проучване (с общо 40 участници) съобщава числено по-висока честота на нежелани реакции в групата на интравенозни КС, отколкото с ОКС (11 срещу 4 с хипергликемия и 3 срещу 0 с влошаване на артериалната хипертония). Тези данни, обаче, са недостатъчни, за да се направят окончателни заключения за относителния риск за нежелани реакции при двете терапии.

Голямо обсервационно проучване на 80 000 пациенти, хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, предполага, че >90% от лекарите в САЩ предпочитат употребата на интравенозни пред ОКС при тази популация. Интересно е, че пациентите на интравенозни КС са имали по-голяма продължителност на престоя и по-високи разходи в сравнение с тези, лекувани с ОКС, без ясни доказателства за ползите (оценени чрез смъртност, необходимост от механична вентилация или 30-дневна рехоспитализация).

За цел на бъдещи проучвания е определено провеждането на изследвания за не по-малка ефективност, сравняващи относителните вреди и ползи от интравенозните спрямо ОКС при тази популация, особено като се има предвид потенциалът за увеличаване на продължителността на престоя и разходите за здравеопазване с интравенозната терапия, както се наблюдава в посоченото обсервационно проучване. Интравенозните КС трябва да се прилагат при пациенти, които не понасят ОКС.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE от 2010 г. не сравняват пероралните и интравенозните КС.

В стратегическия документ на GOLD от 2014 г. се посочва, че пероралният prednisolone е за предпочитане.

Препоръка 4. При хоспитализирани пациенти с остра или остра върху хронична хиперкапнична респираторна недостатъчност поради екзацербация на ХОББ се препоръчва използване на неинвазивна вентилация (NIV) (силна препоръка, ниска доказателственост).

Идентифицирани са 21 рандомизирани проучвания, които оценяват ефекта на NIV при пациенти с остра респираторна недостатъчност поради екзацербация на ХОББ. Много от проучванията изключват пациенти с неспособност за сътрудничество, тежко нарушено съзнание, деформация на лицето, висок риск за аспирация или скорошна езофагеална стеноза.

Мета-анализът показва, че пациентите на NIV са с по-ниска смъртност (7.1 срещу 13.9%; RR 0.54, 95% CI 0.38-0.76), по-рядко са интубирани (12 срещу 30.6%; RR 0.43, 95% CI 0.35-0.53), с по-кратка продължителност на хоспитализации (средна разлика 2.88 дни по-малко, 95% CI, 1.17-4.59 дни по-малко), престой в интензивен сектор (средна разлика 4.99 дни по-малко, 95% CI 0-9.99 дни по-малко) и по-малко усложнения от лечението (15.7 срещу 42%, RR 0.39, 95% CI 0.26-0.59).

Няма промяна в рН след един час (средна разлика 0.02, 95% CI 0.01-0.06). При повторение на анализа само при проучванията с остра или остра върху хронична хиперкапнична респираторна недостатъчност, резултатите са практически еднакви.

Резултатите от анализа показват, че ползите от NIV включват намаляване на необходимостта от интубация, смъртността, усложненията на терапията и продължителността както на болничния, така и на престоя в звено за интензивно лечение, при пациентите с остра или остра върху хронична респираторна недостатъчност поради екзацербация на ХОББ.

По отношение на негативите, няма съобщения за нежелани последствия, напротив - усложненията на терапията са намалени при пациентите, които са били на NIV. Честотата на нозокомиална пневмония не е оценена, поради липса на достатъчно докладвани случаи.

Бъдещите проучвания трябва да определят стратегии за оптимизиране на приложението на NIV, включително оптимална техника, за титриране и спиране на вентилацията и за по-добро определяне на физиологичните ефекти, които трябва да се очакват по време на прилагането на NIV и които прогнозират успеха или неуспеха на лечението.

Ефикасността на NIV в домашни условия при пациенти след свързана с ХОББ хоспитализация, когато NIV е била използвана за лечение на остра върху хронична респираторна недостатъчност, също изисква допълнително проучване. Необходими са изследвания и относно това дали или кога да се интубират пациентите, както и за използването на NIV от лекарите, пациентите и членовете на семейството.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE от 2010 г. не обсъждат употребата на NIV при екзацербации на ХОББ. В тези от 2004 г., обаче, се посочва, че NIV трябва да се използва като лечение на избор за персистираща хиперкапнична вентилаторна недостатъчност при екзацербации въпреки оптималната медицинска терапия.

В стратегическия документ на GOLD от 2014 г. се посочва, че при пациенти с остра респираторна недостатъчност поради екзацербация на ХОББ, NIV подобрява респираторната ацидоза и намалява честотата на интубация, смъртността, дихателната честота, тежестта на задух, усложненията (пневмония) и продължителността на болничния престой.

Ръководството на GOLD препоръчва използването на NIV при пациенти с респираторна ацидоза или тежка диспнея с клинични признаци, които насочват към умора на респираторната мускулатура, повишена дихателна работа или и двете, като включване на допълнителни респираторни мускули, парадоксално движение на корема или притискане на интеркосталните пространства.

Препоръка 5. За пациенти с екзацербация на ХОББ, които постъпват в спешно отделение или в болница, се предлага програма за поведение в домашни условия („болница в дома“, условна препоръка, умерена доказателственост).

Програмата за поведение в домашни условия, включваща медицински сестри и други здравни специалисти (лекари, социални работници и физиотерапевти), позната също като „болница в дома“, предлага възможност за ранна асистирана дехоспитализация или алтернатива на хоспитализацията при пациенти, посещаващи спешното отделение по повод на изостряне на ХОББ.

Подходящо подбраните пациенти включват тези без остра или с остра върху хронична дихателна недостатъчност, респираторен дистрес, хипоксемия и нужда от подаване на кислород с висока скорост, нарушено ниво на съзнание, cor pulmonale, необходимост от грижи през цялото време, други причини за хоспитализация (миокардна исхемия), лоша социална подкрепа или злоупотреба с активни вещества.

Клиничните проучвания сравняват домашното лечение с обичайната грижа при пациенти с екзацербации на ХОББ, които отговарят на други допълнителни критерии, като липса на нарушение на съзнанието, декомпенсирана сърдечна недостатъчност или друго остро състояние или нужда от механична вентилация). Систематичният преглед, на който се базира тази препоръка, включва 9 идентифицирани проучвания.

Мета-анализът показва, че домашното лечение намалява рехоспитализациите (26.8 спрямо 34.2%, RR 0.78, 95% CI 0.62-0.99) и показва тенденция към по-ниска смъртност (5.6 спрямо 8.5%, RR 0.66, 95% CI 0.41-1.05). Няма разлика във времето до първата рехоспитализация (средна разлика от 8 дни по-дълго сред пациентите в домашни условия, 95% CI с 19.7 дни по-дълго до 3.7 дни по-кратко). Няма данни за придобитите в болница инфекции или за качеството на живот.

Повдигнат е въпросът за възможността домашното лечение да има различен ефект сред пациентите, които са изписани от спешното отделение, в сравнение с пациентите, които са изписани след първоначална хоспитализация. Post hoc анализът, обаче, не дава убедителни доказателства за съществуването на подобни различия.

Резултатите показват, че ползите на лечението в домашни условия включват намален брой на рехоспитализациите и вероятно на смъртността при пациентите с екзацербация на ХОББ. По отношение на рисковете, липсват данни за потенциалните вреди на тази стратегия за поведение в домашни условия.

За цел на бъдещи проучвания е определено разработването на алгоритми за скриниране на пациентите, подходящи за домашна грижа. Някои проучвания предполагат, че домашното лечение на екзацербациите на ХОББ трябва да се има предвид при всички пациенти без промени в психическото състояние, объркване, хиперкарбия, рефрактерна хипоксемия, сериозни коморбидни състояния или неадекватна социална подкрепа.

Лечението в домашни условия по време на екзацербации на ХОББ (системни КС, АБ, небулизирани бронходилататори и кислород) може да варира според характеристиките на пациента (способност за извършване на всекидневни дейности и ниво на социална подкрепа) и капацитета на здравната система. Необходими са проучвания за определяне на критериите за избор на пациент и състава на професионалистите в домашната програма.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE от 2010 г. не включват раздел за домашно лечение на пациенти с екзацербации на ХОББ, но накратко го описват в задълженията на респираторните сестри.

В стратегическия документ на GOLD от 2014 г. се посочва, че болницата у дома представлява ефективна и практична алтернатива на хоспитализацията при избрани пациенти с екзацербация на ХОББ без ацидозна дихателна недостатъчност. Въпреки това, точните критерии за този подход остават несигурни и варират според условията. Препоръките за лечение са еднакви за хоспитализираните пациенти.

Препоръка 6. За пациенти, които са хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, се препоръчва иницииране на белодробна рехабилитация в рамките на 3 седмици след дехоспитализация. Не се препоръчва започване на белодробна рехабилитация по време на хоспитализацията (условни препоръки, много ниска доказателственост).

Идентифицирани са 14 клинични изпитвания с хоспитализирани пациенти, оценяващи ранната белодробна рехабилитация. Всяко от тях определя пулмоналната рехабилитация по различен начин: здравно образование и обучение; обучение на дихателни техники и физически упражнения; силови и аеробни упражнения, физиотерапия на гръдния кош за освобождаване на секрети, хранене и психосоциална подкрепа...

Мета-анализът показва, че белодробната рехабилитация след изписване може да доведе до намаляване на рехоспитализациите (45.0 срещу 50.8%; RR 0.65, 95% CI 0.42-1.00), подобрено качество на живот според скора от St George`s Respiratory Questionnaire (средна разлика -11.75, 95% CI -19.76 до -3.75) и подобрен физически капацитет, измерен чрез 6-минутния тест с ходене (средна разлика +88.89 m, 95% CI + 26.67 m до +151.11 m).

По отношение на смъртността, няма значителна разлика между тези със спрямо тези без белодробна рехабилитация (19.6 срещу 14.1%; RR 1.44, 95% CI 0.97-2.13).

Post hoc анализът показва, че пациентите, които са започнали белодробна рехабилитация по време на хоспитализацията, са с повишена смъртност (23.8 спрямо 15.6%; RR 1.54, 95% CI 1.03-2.29), повишен капацитет за физически упражнения (средна разлика 107.92 m, 95% CI +17.57 m to +198.27 m), без разлика по отношение на рехоспитализациите (52.2%; RR 0.88, 95% CI 0.56-1.37).

Ефектът на белодробната рехабилитация, започната след изписване от болницата (до 3 седмици след това), е несигурен поради широкия доверителен интервал (2.0 срещу 7.8%; RR 0.37, 95% CI 0.06-2.29). Въпреки това, тя намалява рехоспитализациите (21.5 спрямо 46.8%; RR 0.37, 95% CI 0.14-0.97) и подобрява качеството на живот (средна разлика -11,75, 95% CI -19.76 до -3.75) и физическия капацитет (средна разлика +57.47 m, 95% CI +20.04 m до +94.89 m).

Резултатите от анализа показват, че позитивите на белодробната рехабилитация, започнала по време на хоспитализацията, включват увеличаване на физическия капацитет. Белодробната рехабилитация, започната в рамките на 3 седмици след изписване, намалява рехоспитализациите и подобрява качеството на живот, а тази, стартирана в рамките на 8 седмици след дехоспитализация, увеличава физическия капацитет.

По отношение на негативите, белодробната рехабилитация, започнала по време на хоспитализацията, се свързва с увеличаване на смъртността. Други сериозни нежелани реакции, са редки.

Целите на бъдещи проучвания трябва да включват определяне на интервенциите, които осигуряват най-голяма полза, като се предполага, че е най-добра комбинацията от редовни тренировки и дихателни техники.

Сравнение с останалите препоръки

Насоките на NICE от 2010 г. посочват, че белодробната рехабилитация трябва да се провежда при всички подходящи пациенти с ХОББ, включително тези, които са били наскоро хоспитализирани поради остра екзацербация.

Изводи за клиничната практика:

- При амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ се препоръчва кратък курс (</= 14 дни) с перорални кортикостероиди

- При амбулаторни пациенти с екзацербация на ХОББ се препоръчва приложението на антибиотици

- При пациенти, които са хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, се препоръчва да се прилагат перорални, а не интравенозни кортикостероиди, при условие, че е възможен прием през устата

- За пациенти, които са хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, свързана с остра или остра върху хронична респираторна недостатъчност, се препоръчва използването на неинвазивна вентилация

- За пациенти с екзацербация на ХОББ, които посещават спешно отделение или болница, се предлага програма за домашно лечение (болница у дома)

- За пациенти, които са хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, се препоръчва иницииране на белодробна рехабилитация в рамките на 3 седмици след дехоспитализация

- За пациенти, които са хоспитализирани с екзацербация на ХОББ, не се препоръчва започване на белодробна рехабилитация по време на хоспитализацията. (EП)

* ERS - European Respiratory Society www.ersnet.org

ATS - American Thoracic Society www.thoracic.org

** NICE - National Institute for Health and Care Excellence www.nice.org.uk

*** GOLD - The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease http://goldcopd.org/

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 100 статии, свързани с ХОББ и нейното лечение

Използван източник:

1. Wedzicha J., Miravitlles M., Hurst J. et al. Management of COPD exacerbations: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline. Eur Respir J 2017; 49: 1600791 http://erj.ersjournals.com/content/49/3/1600791.long