Кортикостероиди за превенция на коронарното засягане при болест на Kawasaki



01/12/2017

Ранното приложение на кортикостероиди (КС) при децата с болест на Кавазаки (Kawasaki disease – KD) помага за превенция на коронарните усложнения, показаха резултатите от мета-анализ на 16 проучвания, сравняващи комбинираното приложение на КС и интравенозни имуноглобулини (IVIG) с монотерапията с IVIG (1, 2).

В мета-анализа е установено понижение от 58% на усложненията от страна на коронарните артерии, което е в сигнификантна корелация с по-кратката продължителност на заболяването преди започването на КС. Ползите са били най-големи при пациентите с предсказан още в началото висок риск за резистентност към IVIG.

„Това подчертава важността на момента на приложение,“ заключават изследователите в публикация в списание JAMA Pediatrics. В съпътстващ коментар се отбелязва, че това не е изненада: „При всички възпалителни заболявания превенцията на усложненията винаги е асоциирана с по-големи ползи, отколкото облекчаването на вече налично увреждане“.

Авторите смятат че „публикуването на тяхното проучване ще помогне да се привлече вниманието и да се приеме важното заключение, че КС трябва да се добавят към първоначалната терапия с IVIG при много случаи на болест на Кавазаки“.

Връзката между КС и болестта на Kawasaki е сложна. Мненията се колебаят между двете крайности – от необходими до напълно отхвърлени, докато ролите на IVIG и ацетилсалицилова киселина (АSA) са дефинирани. Данните от цитирания мета-анализ предоставят известна яснота относно въпроса кога КС могат да бъдат от полза при KD.

В много клинични центрове се смяташе, че КС са противопоказани при KD. Това е базирано предимно на резултатите от обсервационно изследване, които показват по-висока честота на коронарни аневризми при лекуваните с КС, отколкото при пациентите, неполучавали терапия – съответно 11 oт 17 (65%) спрямо 5 oт 25 болни (20%).

Това изпитване, обаче, не е нито сляпо, нито рандомизирано, нито стратифицирано, поради което е възможно подборът на пациентите и изборът на терапията да са оказали влияние върху получените данни. Затова те не могат да се интерпретират.

Интересът към използването на КС при KD намаля в резултат на съобщения за липса на ползи, а дори и за вредни ефекти, както и поради откритието, че IVIG значително понижават продължителността и последствията от болестта.

Установено е, че IVIG намаляват честотата на коронарни аневризми с поне 75%, а смъртността – с повече от 95%.

Нито един протокол за приложение само на IVIG, обаче, не е успял да постигне контрол върху фебрилитета при повече от 90% от пациентите с КD, нито да понижи честотата на коронарно засягане под 4%.

С установяването на факта, че продължителността на активното васкуларно възпаление е единственият най-важен рисков фактор за лош изход от заболяването, вниманието отново се фокусира върху КС като потенциална допълнителна или спасителна терапия при KD.

Аналогично на цитираното по-горе обсервационно проучване, опитите за определяне дали КС могат да понижат честотата на коронарните усложнения често се ограничават от малкия брой на пациентите, липсата на контролна група и различия в дозата и момента на приложение на медикаментите.

Три изпитвания, проведени през последното десетилетие, обаче, помогнаха да се изясни поне една роля на КС при KD: протекция на коронарните артерии, когато се добавят към първоначалната терапия с IVIG при високорискови пациенти.

Inoue и сътр. демонстрираха понижение от 80% на честотата на коронарни аневризми, ако лечението с IVIG е допълнено от 3-4-седмичен курс с КС с постепенно намаляване на дозата.

В проучването Pediatric Heart Network не са установени такива ползи от единичната доза methylprednisolone, приложена като пулс-терапия заедно с IVIG, но данните от post hoc анализа сочат, че децата, които не са отговорили на IVIG, са имали сигнификантно по-нисък риск за настъпване на засягане на коронарните артерии, ако са лекувани и с КС.

В наскоро проведено в Япония проучване беше установено, че при пациентите с повишен риск за липса на терапевтичен отговор към IVIG, честотата на развитие на абнормности на коронарните артерии е била значително по-ниска, ако към първоначалната доза IVIG е добавен 2-3-седмичен курс с prednisolone.

Основното заключение от мета-анализ на Chen и сътр. е, че добавянето на КС към първоначалната терапия с IVIG при високорисковите пациенти води до подобряване на изхода по отношение на коронарните артерии, до по-бързо постигане на контрол върху фебрилитета и до по-ниски разходи за лечението.

Другото заключение на изследователите включва потенциалната роля на КС при децата, които не са отговорили на първоначална доза IVIG. Такива пациенти, с персистиращ фебрилитет след първата доза IVIG, имат поне четири пъти по-висок риск за коронарно засягане, отколкото болните, които са отговорили на първоначалната терапия с имуноглобулини.

Това е най-тежко засегнатата група пациенти, при която има най-малко доказани терапевтични възможности. Докато КС са от полза, когато се приложат заедно с първата доза IVIG, няма данни от качествени проучвания, че друго лекарствено средство – инхибитор на тумор некротичния фактор (anti-TNF), антагонист на интерлевкин-1 (IL-1), cyclosporine или cyclophosphamide, приложено на по-късен етап – след демонстрирането на резистентност към IVIG, може да окаже благоприятен ефект върху засягането на коронарните артерии.

Chen и сътр. подкрепят тезата, че „кортикостероидите най-вероятно имат ползотворен ефект, когато се приложат при поставянето на диагнозата болест на Кавазаки, отколкото след неуспех на първоначалната терапия с IVIG”.

Това заключение е базирано на шест проучвания, включващи 383 пациенти, от които само 167 са лекувани с КС, приложени според различни терапевтични протоколи. Въпросът е дали наистина има достатъчно експериментални данни за избягване на късното лечение с КС, при условие, че няма ясни алтернативи?

Късното приложение на КС със сигурност не е толкова ефективно, колкото ранното, но това не е ново откритие. При всички възпалителни заболявания, превенцията на увреждането е във всички случаи по-ефективна, отколкото лечението на съществуващо увреждане.

Това не изключва, обаче, възможността спасителната терапия с КС да бъде от полза. Също така, болните деца, които не са отговорили на терапията с IVIG, се нуждаят от някакво лечение.

Към настоящия момент, най-добри резултати са демонстрирани в две наскоро проведени терапевтични проучвания с участието на резистентни към IVIG пациенти с KD – установена е по-ниска честота на аневризми при участниците, получавали КС или КС плюс IVIG.

Данните от този мета-анализ подкрепят първоначалното използване на адювантни КС при децата, за които е преценено, че са с повишен риск за липса на терапевтичен ефект от IVIG. (ЗВ)

Използвани източници:

1. Chen S., Dong Y., Kiuchi M. et al. Coronary artery complication in Kawasaki disease and the importance of early intervention: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr. 2016;170(12):1156-1163 http://jamanetwork.com/journals/jamapediatrics/fullarticle/2565679

2. Sundel R. Clarifying the role of corticosteroids in Kawasaki disease. JAMA Pediatr. October 2016