Фамилна аденоматозна полипоза – форми, профилактика, поведение. Профилактична колектомия



01/12/2017

Цветелина Пайчева 1; доц. д-р Свилен Маслянков, дм 2

1 Медицински Факултет, СУ Кл. Охридски, студент по медицина 5 курс

2 Клиника по хирургия, УМБАЛ Александровска, МУ - София, главен асистент

e-mail: sovulq@gmail.com

Фамилната аденоматозна полипоза (ФАП, FAP) и атенюираните й форми са автозомно-доминантни генетични заболявания. Свързани са с многобройни полипи на дебелото черво, екстраколонични прояви и повишен риск от развитие на колоректален карцином и тумори на други органи и тъкани (щитовидна жлеза, нервна система, кожа, яйчници, пикочен мехур, ендометриум).

Алгоритъмът за контрол на тези пациенти включва редовен годишен мониторинг, консервативен и хирургичен подход, с цел намаляване на риска за други неоплазми. Обичайната хирургична процедура е профилактична реконструктивна проктоколектомия, проведена в ранна възраст. Тя осигурява на пациентите с ФАП по-добро качество и по-дълга продължителност на живот.

ФАП e група от сходни синдроми, характеризиращи се с над 100, а често и с хиляди полипи в дебелото черво. Заболяването е обусловено генетично, като са налице също разнообразни екстраколични прояви.

Хирургичното лечение има повече профилактичен характер поради факта, че 3/4 от пациентите ще развият ко лоректален карцином (КРК) между трето и четвърто десетилетие от живота си. Средната смъртност при тях е на 42 години (1).

Атенюираната ФАП (aФАП) и MUTYH-асоциираната полипоза (МАП)* се проявяват 10-15 години по-късно, като при тях има значително по-малко полипи - 10, 30, 100. Въпреки това, пожизненият риск за рак на дебелото черво също е висок (от 43% до 100% при липса на системен мониторинг).

Цел: Целта на проучването е преглед на съвременните препоръки за профилактична проктоколектомия, при пациенти с доказан ФАП. Разглеждат се също алтернативни консервативни и хирургични подходи за превенция на КРК.

Методи: Използвани бяха консенсусите на ESMO, ACG, ACS за диагностично-терапевтичен алгоритъм при ФАП. Анализирани се данни за различните подходи в диагностичен и терапевтичен план, при пациенти с наследствена аденоматозна полипоза, при такива с мутация в гените APC и MUTYH, съответно в класическа и атенюирана форма.

Допълнителни критерии, по които се разглеждаха пациентите, са: възраст; тежест на полипозата - хистологична оценка, количество на аденомите, засягане на ректума; желание за репродукция; комплайънс за последващо следене. Направи се обзор на литературата, свързана с осъществяването на профилактична колектомия при ФАП**.

Поведение: При пациенти с ФАП, алгоритъмът на действие включва активно следене и профилактична хирургия, при първа възможност. Тя е в обем съответно прокто-колектомия, с дефинитивна илеостома или IPAA.

Друга възможност е субтоталната колектомия с IRA. Пациентите с аФАП или МАП с дясна локализация на полипите, могат да се подложат на дясна хемиколектомия.

И трите вида колектомия имат своите предимства и недостатъци, но най-издържана от онкологична гледна точка е проктоколектомията с ръчно съшита IPAA, поради възможността за пълна мукозектомия.

Пациентите с повишен риск за дезмоидни тумори, в хода на ФАП, не се оперират профилактично. Те се следят активно с горни и долни ендоскопии, УЗ на щитовидната жлеза, компютърна томография и магнитно резонансно изобразяване (МРИ).

Това се прави и след операция за да се открият навреме усложненията и екстраколичните прояви на ФАП. Разработват се методи за медикаментозна профилактика, но няма ясно становище за ползите от нея.

Генетика и проявление: Класическата ФАП, се дължи на герминативна (nonsence или frameshift) мутация в APC-гена на 5q21-22, отговорен за синтезата на белтъци, участващи в клетъчната сигнална трансдукция и адхезия (1, 2).

Освен това се инхибира апоптозата, което позволява да се получат още мутации (KRAS, p53), в дефектните клетки и последваща малигнизация. Мутации в гени, отговорни за клетъчната репарация, водят до микросателитна нестабилност (MSI), с ключова роля в патогенезата на колоректалния аденокарцином, при ФАП.

Унаследява се автозомно-доминантно, с пенетрантност почти 100% до 40-годишна възраст, но в 10-30% от случаите на ФАП, това е де ново мутация (2).Честотата е приблизително 1 на 10 000 раждания и е многократно по-висока в семействата с наследствена мутация (3).

Броят на полипите и малигненият им потенциал са в пряка зависимост от мястото на мутацията в гена, но винаги са над 100 (4-8). Екстраколична изява на FAP са други аденоми в ГИТ, особено в дуоденума, където се развиват перипапиларно и могат да предизвикат обструкция.

При 15% от пациентите се наблюдават локално инвазивни дезмоидни тумори***, най-често в мезентериума и абдоминалната стена, които са втората най-честа причина за смъртта им (1).

Между второ и трето десетилетие значително се увеличава рискът за папиларен тиреоиден карцином - 6.1%, според Markowitz и сътр., и до 12% за бенигнени заболявания на щитовидната жлеза (9).

Ролята на APC гена е доказана за първи път, при пациенти със синдром на Gardner (10).Той е вариант на ФАП, асоцииран с тежка полипоза в ГИТ, който може да се прояви още с хепатобластом, папиларен тиреоиден карцином, остеоми, периампуларни аденоми, дезмоидни и епидермални тумори, кожни липоми, полиодонтия.

Има пряка корелация, в наличието на екстраколични прояви на ФАП, с мястото на мутацията в APC гена - най-висока е честотата между 976-1,067 и 1,310-2,011 кодони (11).

Друг вариант е синдромът на Turcot - освен значителен брой аденоматозни полипи на колона, включва и тумори на нервната система -медулобластом, глиобластом.

Характерна е ранна малигнизация на полипите (преди 30-годишна възраст), вероятно дължаща се на синхронни мутации в други гени - MLH1 в 3p21.3 и PMS2 в 7p22, за тип 1, които се унаследяват автозомно-рецисивно.

При тип 2, мутацията е в същия ген, като при ФАП, унаследява се автозомно-доминантно. Тип 1 се означава като „истински“ синдром на Turcot, докато тип 2 е много по-близо до класическата FAP (12, 13, 14).

аФАП може да се развие на базата на APC мутации, с доминантно унаследяване и специфична локализация в APC-гена - 1 до 5 екзон, между 3 и 1596 кодон и в 9 екзон (15).

Друга възможност е герминативни миссенс мутации в MUTYH- гена - Y165C и G382D, обозначавана като МAP (16). MAP се унаследява автозомно-рецисивно и хетерозиготните носители имат слабо повишен риск за КРК, спрямо здравите хора (около 1%).

При нея броят на полипите е между 10 и 100 и се развива на по-късна възраст (50-60 години). Те са разположени предилекционно проксимално от лявата флексура на колона (17, 18).

Поради късната клинична изява, когато се открият полипите, често те вече са малигнизирали. Това донякъде е пречка за идентифицирането на МАP, особено при малък брой на полипите, защото случаите се третират като аденокарцином и не винаги се изследват генетично.

За генетично тестване за MUTYH-мутация са показани всички пациенти с над 10 аденома в дебелото черво, с между 10 и 100 хиперпластични полипа на дебелото черво, преди 40-годишна възраст, с фамилна анамнеза за полипозен синдром и негативни за APC-мутация.

За генетично изследване на APC гена, са показани всички пациенти с над 10 аденома в дебелото черво, фамилна обремененост, екстраколични прояви на ФАП, в комбинация с медицинска история за полипи в дебелото черво.

За секвениране на гените се използват левкоцити от периферна кръв (19). Ако се потвърди диагнозата FAP или MAP, всички роднини подлежат на генетичен скрининг. Ако тестуването не потвърди диагноза, не се изключва възможността пациентът да има ФАП, свързан с мутации в други гени или Lynch-синдром (20-23).

Хистопатология: Дебелочревните аденоми са най-честите бенигнени новообразувания. Макроскопски се разделят на тубуларни, вилозни и тубуловилозни. Тубуларните са гладки, на широка основа, а вилозните са розово-червени, налобени, често единични. Тубуловилозните имат характеристиките и на двата вида. Най-често малигнизират вилозните аденоми. При ФАП, по-голяма част от аденомите са тубуларни.

Хистологично, аденомите се разделят в зависимост от степента на диспластични промени в епитела:

- При високо диференцираните, епителът и жлезите наподобяват тези на нормалната чревна мукоза, но може да има по-чести митози или по-слаба слузна секреция.

- При умерено диференцираните, жлезиститият епител се дедиференцира и се наблюдава слаба дезорганизация в структурата на подреждане на клетките в няколко реда. С отдалечаване от базалната ламина се увеличава дезорганизацията. Ядрата показват признаци на хиперактивност. Има много клетки в митоза.

- При ниско диференцираните, слузообразуващият епител липсва и е заменен от недиференцирани клетки, с тъмна цитоплазма. Има значително количество делящи се клетки и се наблюдават атипични митози. Освен клетъчен, се наблюдава и структурен атипизъм, но няма прояви на инфилтративен растеж в субмукозата. Това се асоциира с типичния микроскопски вид на in situ карцинома (24, 25).

Диагноза и профилактика: Диагнозата и проследяването на пациентите с новооткрита или фамилна колоректална полипоза (без усложнения) се осъществяват в условията на гастроентерологична клиника. Ако има симптоми, клиничната картина може да е първата крачка към диагнозата.

Анамнестични данни са: изхождане на кръв, слуз или диарични изпражнения; тенезми; метеоризъм; коремна колика или болка; гадене и повръщане; прояви на метаболитен и/или електролитен дисбаланс; фамилна анамнеза.

Лабораторно могат да се установят анемия, хипопротеинемия, хипокалиемия. При физикалния преглед може да се установи усилена или вяла перисталтика, при туширането да се палпират полипи в ректума, да се види кръв или слуз по ръкавицата.

Тази симптоматика е неспецифична, което налага използването на образни и инструментални изследвания. При рентгенография с бариев контраст или иригография може да се видят по-големите полипи. Диагностична стойност има „виртуалната колоноскопия“, като неинвазивно изследване.

„Златен стандарт“ е фиброколоноскопията. Тя позволява пълно и високо информативно оглеждане на целия колон и терминалния илеум, с хистоморфологична оценка на състоянието на мукозата.

Откриването на повече от 10 полипа поставя пациентите в група с висок риск, налагаща повторна колоноскопия в рамките на една година. Препоръките са за сигмоидо- и колоноскопии на всеки две години, след 12-14-годишна възраст, за FAP и след 18-20-а година, за MAP.

След 25-годишна възраст да се прави ултрасонография на щитовидната жлеза, както и горна ендоскопия. При клинична симптоматика и фамилна история за дезмоидни тумори и тумори на нервната система, да се правят скринингови скенер и МРИ (20, 26).

Показания за оперативно лечение и избор на подходящата процедура: Всички пациенти с ФАП са изложени на сериозен риск за развитие на КРК. За класическата форма, свързана с APC-гена, средната възраст е 40 години, като за Gardner и Turcot вариантите е дори по-ниска - под 30 години.

Тези пациенти са показани за профилактична колектомия, преди развитието на карцином, но остават въпросите: какъв да е обемът на операцията; на каква възраст да се предприеме; дали ще се постигне желаният ефект?

Трябва да се отбележи, че независимо от обема на операцията, рискът за развитието на аденокарцином на анастомозата остава, както и рискът спрямо екстраколичните прояви на ФАП - дезмоидни тумори, тиреоидна патология, тумори в други отдели на ГИТ, тумори в ЦНС…

Целта на профилактичната хирургия при ФАП, е да се елиминира или да се намали рискът за малигнизация на полипите, да се постигне колон, свободен от полипи.

Обемът на колектомията зависи от тежестта на полипозата и степента на дисплазия в полипите. При засягане на ректума от над 20 полипа, наличието на големи ректални полипи, над 10 mm, при наличието на високостепенна дисплазия, е показано да се направи ресторативна прокто-колектомия, с извеждане на илеостома или илео-анална анастомоза с J-pouch (IPAA).

Резервоарът се прави с голяма дължина (15-16 cm), което улеснява достигане на сегмента дистално и подобрява следоперативното качество на живот. Радикална колектомия с извеждане на илеостома е рядка алтернатива за профилактична хирургия. Тя може да се предприеме, при пациенти с дисфункция на аналния сфинктер, техническа невъзможност за изпълнение на IPAA, нисък ректален рак.

При по-слабо засягане на ректума, желание за съдействие на пациента в последващото следене, при млади нераждали жени може да се направи колектомия с илео-ректална аностомоза (IRA) (20, 26).

И двата типа хирургична намеса имат своите плюсове и минуси: при първата основен проблем е чревната инконтиненция, психологическото бреме за пациента, усложненията от страна на мезоректалната ексцизия (сексуална и уринарна дисфункция).

Дори да се направи IPAA, в повечето случаи е необходимо извеждането на протективна илеостома, за няколко месеца, с оглед запазване на анастомозата до пълното и заздравяване (27).

За сметка на по-малкото усложнения и по-ниския морбидитет, при IRA остава рискът за развитие на неоплазма в остатъчния ректум, което да наложи тоталната проктектомия на втори етап.

За да се предотврати малигнизацията е необходимо строго следене на тези пациенти, с чести ректоскопии, биопсии на мукозата и ендоскопско отстраняване на по-големите ректални полипи.

Фактор, който наклонява везните в полза на IPAA, спрямо IRA, е генотипът на мутацията, при фенотипно проявена полипоза - между кодони 1250-1464 на APC-гена тя е свързана с дифузна тежка полипоза (28).

Друг фактор е ниският комплайънс на пациентите за последващо следене. Обикновено профилактичната колектомия се планира за възрастта между 15 и 25 години, като от значение са желанието на пациента, възрастта и психическото му състояние.

Докато асимптомната полипоза търпи отлагане до след второто десетилетие от живота, то при клинично проявената (кървене, диария, малабсорбция, забавяне в растежа, тежък електролитен и метаболитен дисбаланс) операцията трябва да се осъществи в най-кратки срокове. Така също и когато се открият над 1000 полипа, тежка дисплазия или карцином - монолокуларен или синхронен.

В случаите, когато пациентът има голям риск за развитие на дезмоидни тумори, операцията трябва да се отложи максимално във времето, докато стане неизбежна. Установено е, че локалната травма може да провокира появата им, затова в тези случаи профилактична колектомия не е показана (28, 29).

аФАП се развива 10-20 години по-късно от класическата и позволява по-дълъг период на следене, без предприемане на оперативно лечение. Тя е и по-подходяща за органосъхраняващо лечение: колектомия с IRA или дясна хемиколектомия (при дясна локализация на полипите) (15).

Независимо от по-леката форма на полипоза и липсата на екстраколични прояви, при тези пациенти има повишен риск за КРК на базата на дисплазия в полипите. Ето защо е необходимо доживотното следене с планови ендоскопии (30, 31).

Макар и да има установен алгоритъм на поведение при пациентите с ФАП, аФАП и МАП, не винаги се постигат желаните резултати. Причината за това е, че дори при радикална операция, генетичният дефект остава, което запазва и риска за ректален рак, при пациенти със съхранен ректум (31, 32).

Може да се развие също рак на кожно-аналната линия, при пациенти колектомирани с IPAA (31, 33, 34, 35, 41) или при такива с дефинитивна илеостома (36-38).

IPAA по същество е илеостома и за нея са характерни същите усложнения, каквито при илео-кутанните стоми. В резултат на химичното и механичното дразнене могат да доведат до дебелочревна метаплазия на мукозата, на чиято база да се развие и аденокарцином (36).

Мукозектомията до зъбчатата линия донякъде намалява риска за рак на IPAA, но не напълно. Възможността за мукозектомия е и основното предимство на ръчно зашитите илео-анални анастомози пред механично зашитите с циркулярен стаплер (39, 40).

Медикаментозна профилактика: При пациенти с аФАП, както и при тези, които са противопоказани за профилактична колектомия, се изпробват различни методи за медикаментозна профилактика с противовъзпалителни препарати - ацетилсалицилова киселина, sulindac, piroxicam, celecoxibe и други селективни COX-2 инхибитори (42-45).

Клинични проучвания показаха, че нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВC) намаляват тежестта на наличната полипоза и до някаква степен появата на нови полипи. Не е доказана превантивната им роля за КРК, с изключение на COX-2 инхибиторите, в частност celecoxibe (46, 47).

* синоними: мултиплена колоректална аденоматоза; автозомно рецесивна; MYH-свързана полипоза

** използвани са онлайн търсачките: https://scholar.google.bg, www.ncbi.nlm.nih.gov, www.springeropen.com, https://hccpjournal.biomedcentral.com. Използвани се следните ключови думи при търсенето: FAP, familial adenomatous polyposis, prophylactic surgery, guidelines, colectomy, procto-colectomy, IPAA (Илео-Пауч Анална Анастомоза), IRA (Илео ректо анастомоза), attenuated FAP.

*** ФАП-свързани десмоидни тумори (DTs), известни още като агресивна фиброматоза, са фибробластни абдоминални или екстра-абдоминални неоплазми, които могат да протичат асимптомно или по-често локално инвазивно, но имат нисък потенциал за метастазиране.

Използвани източници:

1. Leoz M., Carballal S., Moreira L. et al. The genetic basis of familial adenomatous polyposis and its implications for clinical practice and risk management. The Application of Clinical Genetics 2015;8:95-107

2. Waller A., Findeis S., Lee M. Familial adenomatous polyposis. Journal of Pediatric Genetics 2016;5(2):78-83

3. Scott R. Familial adenomatous polyposis (FAP) and other polyposis syndromes hereditary cancer in clinical practice 2003 1:19 https://doi.org/10.1186/1897-4287-1-1-19

4. Wehbi M., Carethers J., Yang V. Familial adenomatous polyposis updated: October 2016 http://emedicine.medscape.com/article/175377-overview

5. Talseth-Palmer B. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2017;15:5 doi:10.1186/s13053-017-0065-x

6. Jasperson K., Patel S., Ahnen D. APC-associated polyposis conditions. December 1998 (updated February 2017). In: Pagon R., Adam M., Ardinger H. et al., editors. GeneReviews. University of Washington, Seattle; 1993-2017

7. Esplin E., Snyder M. Genomic era diagnosis and management of hereditary and sporadic colon cancer. World Journal of Clinical Oncology 2014;5(5):1036-1047

8. Half E., Bercovich D., Rozen P. Familial adenomatous polyposis. Orphanet Journal of Rare Diseases 2009;4:22

9. Markowitz A., Chang G., Cortina L. et al. Thyroid cancer and benign thyroid disease in patients with familial adenomatous polyposis (FAP): Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) registry experience. Hereditary Cancer in Clinical Practice 2011; 9(Suppl 1):P24

10. Gardner E. A genetic and clinical study of intestinal polyposis, a predisposing factor for carcinoma of the colon and rectum. American Journal of Human Genetics 1951;3(2):167-176

11. Groen E., Roos A., Muntinghe F. et al. Extra-intestinal manifestations of familial adenomatous polyposis. Annals of Surgical Oncology 2008;15(9):2439-2450

12. Hegde M., Chong B., Blazo M. A homozygous mutation in MSH6 causes Turcot syndrome. Clinical Cancer Research 2005; 11 (13): 4689-4693

12. De Rosa M., Fasano C., Panariello L. Evidence for a recessive inheritance of Turcot’s syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene. Oncogene 2000; 19 (13):1719-1723

13. Hamilton S., Liu B., Parsons R. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995; 332:839-847

14. Neklason D., Stevens J., Boucher K. et al. American founder mutation for attenuated familial adenomatous polyposis. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2008;6(1):46-52

15. Venesio T., Sara Molatore S., Cattaneo F. et al. High frequency of MYH gene mutations in a subset of patients with familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004; 126 (7):1681-1685

16. Burt R., Leppert M., Slattery M., et al. Genetic testing and phenotype in a large kindred with attenuated familial adenomatous polyposis. Gastroenterology 2004; 127 (2): 444 - 451

17. Papp J., Kovacs M., Matrai Z. et al. Contribution of APC and MUTYH mutations to familial adenomatous polyposis susceptibility in Hungary. Familial Cancer 2016;15:85-97

18. Bolocan A., Ion D., Stoian R., Serban M. Map syndrome (MYH Associated Polyposis) colorectal cancer, etiopathological connections. Journal of Medic ine and Life 2011;4(1):109-111

19. Syngal S., Brand R., Church J. et al., American College of Gastroenterology. ACG clinical guideline: Genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol 2015; 110 (2):223-262 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/pdf/nihms-737785.pdf

20. Jasperson K., Patel S., Ahnen D. Associated polyposis conditions. GeneReviews December 1998; last update: February 2017

21. Aihara H., Kumar N., Thompson C. Diagnosis, surveillance, and treatment strategies for familial adenomatous polyposis: rationale and update. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2014;26(3):255-262

22. Aretz S. The differential diagnosis and surveillance of hereditary gastrointestinal polyposis syndromes. Deutsches Arzteblatt International 2010;107(10):163-173

23. Учебник по клинична патология, под редакцията на проф. д-р Г. Велев и доц. д-р М. Каменова, трето издание

24. Shussman N., Wexner S. Colorectal polyps and polyposis syndromes. Gastroenterology Report 2014;2(1):1-15

25. Balmana J., Balaguer F., Cervantes A., Arnold D. Familial risk-colorectal cancer: ESMO clinical practice guidelines. Annals of Oncology 2013; 24 (6):vi73-vi80

26. Campos F. Surgical treatment of familial adenomatous polyposis: Dilemmas and current recommendations. World Journal of Gastroenterology:WJG 2014;20(44):16620-16629

27. Ellis C. Colonic adenomatous polyposis syndromes: Clinical Management. Clinics in Colon and Rectal Surgery 2008;21(4):256-262

28. Calvert G., Monument M., Burt R. et al. Extra-abdominal desmoid tumors associated with familial adenomatous polyposis. Sarcoma 2012:726537

29. Gentner B., Kraus C., Schwab D. A case of attenuated familial adenomatous polyposis coli (AFAP). Z Gastroenterol 2005;43(6):591-5

30. Beveridge I., Swain D., Groves C. Large villous adenomas arising in ileal pouches in familial adenomatous polyposis: report of two cases. Dis Colon Rectum. 2004;47(1):123-6

31. Bjork J., Akerbrant H., Iselius L. Risk factors for rectal cancer morbidity and mortality in patients with familial adenomatous polyposis after colectomy and ileorectal anastomosis. Dis Colon Rectum 2000; 43(12):1719-25

32. Tajika M., Niwa Y., Bhatia V. et al. Risk of ileal pouch neoplasms in patients with familial adenomatous polyposis. World Journal of Gastroenterology:WJG 2013;19(40):6774-6783

33. van Duijvendijk P., Vasen H., Bertario L. Cumulative risk of developing polyps or malignancy at the ileal pouch-anal anastomosis in patients with familial adenomatous polyposis. J Gastrointest Surg 1999; 3(3):325-30

34. Lee S., Ahn B., Chang H., Baek S. Adenocarcinoma in ileal pouch after proctocolectomy for familial adenomatous polyposis: Report of a case. Journal of Korean Medical Science 2009;24(5):985-988

35. Quah H., Samad A., Maw A. Ileostomy carcinomas a review: the latent risk after colectomy for ulcerative colitis and familial adenomatous polyposis. Colorectal Dis. 2005;7(6):538-44

36. Hammad A., Tayyem R., Milewski P., Gunasekaran S. Primary adenocarcinoma in the ileostomy of a woman with familial adenomatous polyposis: a case report and literature review. Journal of Medical Case Reports. 2011;5:556

37. Procaccino L., Rehman S., Abdurakhmanov A. et al. Adenocarcinoma arising at ileostomy sites: Two cases and a review of the literature. World Journal of Gastrointestinal Surgery 2015;7(6):94-97

38. Linehan G., Cahill R., Kalimuthu S. et al. Adenocarcinoma arising in the ileoanal pouch after restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis. Int J Colorectal Dis 2008;23:329-30

39. Vuilleumier H, Halkic N, Ksontini R, Gillet M. Columnar cuff cancer after restorative proctocolectomy for familial adenomatous polyposis. Gut. 2000;47(5):732-734

40. Church J. Ileoanal pouch neoplasia in familial adenomatous polyposis: an underestimated threat. Dis Colon Rectum. 2005;48(9):1708-13

41. Steinbach G., Lynch P., Phillips R. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med. 2000; 29;342(26):1946-52

42. Kanik E., Canbaz H., Colak T. Chemopreventive effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the development of a new colorectal polyp or adenoma in a high-risk population: a meta-analysis. Curr Ther Res Clin Exp. 2004;65(4):345-52

43. Asano T., McLeod R. Non steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and Aspirin for preventing colorectal adenomas and carcinomas. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD004079

44. Calaluce R., Earnest D., Heddens D. Effects of piroxicam on prostaglandin E2 levels in rectal mucosa of adenomatous polyp patients: a randomized phase IIb trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2000; 9(12):1287-92

45. Gill S., Sinicrope F. Colorectal cancer prevention: Is an ounce of prevention worth a pound of cure? Seminars in Oncology 2005;32 (1):24-34

46. Cooper K., Squires H., Carroll C. Chemoprevention of colorectal cancer: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2010; 14(32):1-206