Актуализирани европейски препоръки за лечение на HIV инфекция



01/12/2017

Предлагаме ви в обобщен вид основните моменти от последните препоръки на Европейското клинично дружество по СПИН (European AIDS Clinical Society – EACS) (1, 2).

Указанията са от пет основни части, включващи:

1. преглед на водещите проблеми при инфекция с човешкия вирус на имунна недостатъчност (човешкия имунодефицитен вирус – HIV)

2. препоръки за антиретровирусно лечение (antiretroviral therapy – ART)

3. диагноза, наблюдение и лечение на съпътстващите заболявания

4. коинфекции с вируса на хепатит B (HBV) и C (HCV)

5. опортюнистични инфекции

В препоръките са включени само медикаменти, одобрени от Европейската агенция по лекарствата (EMA).

Препоръки за ART

За възрастните и подрастващите, към настоящия момент ART се препоръчва за всички HIV-позитивни болни, независимо от броя на CD4+ (cluster of differentiation) лимфоцитите.

Основната причина за тази промяна са резултатите от проучванията START и TEMPRANO, които показаха по-благоприятен клиничен изход сред HIV-позитивните хора, при които се започва АRT при висок брой на CD4+ клетките, в сравнение с тези, при които се започва ART при нисък брой на CD4+.

В изпитването START са включени 4685 участници със CD4+ брой >500 клетки/mm3, които са рандомизирани да започнат ART незабавно или да я отложат до появата на синдрома на придобита имунна недостатъчност (AIDS, СПИН) или друго състояние, изискващо приложението на ART.

Първичният комбиниран краен показател е бил каквото и да било AIDS-свързано събитие, сериозно, несвързано с AIDS събитие, или смърт от всякаква причина.

Първичният краен показател е настъпил при 1.8% (0.6 събития на 100 пациенто-години) от пациентите, започнали незабавно ART, и при 4.1% (1.38 събития на 100 пациенто-години) при болните, при които тази терапия е започната по-късно (hazard ratio (HR) 0.43, р<0.001).

В изпитването TEMPRANO са включени 2056 болни със CD4+ <800 клетки/mm3 без други показания за ART, рандомизирани да започнат ART незабавно или да я отложат до развитието на AIDS или на друго състояние, изискващо приложението й.

Рискът за летален изход или за тежко, обусловено от HIV, заболяване е бил по-нисък при ранната, отколкото при отложената ART (адаптирано HR 0.56; адаптирано HR 0.56 сред пациентите с изходен CD4+ брой=500 клетки/mm3).

Препоръката за започване на ART при HIV-позитивните хора е още по-силна, ако CD4+ лимфоцитният брой е <350 клетки/mm3.

Препоръчаните режими на първи избор са намалени от 13 на 6, от които – четири са базирани на интегразен инхибитор (INSTI). Един режим съдържа протеазен инхибитор – DRV, бустиран с ritonavir (PI/r), и един режим е базиран на не-нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза (NNRTI) – RPV (Tаблица 2).

Предоставен е и дълъг списък на алтернативни режими, като изборът на определена терапевтична схема зависи от индивидуалните особености на дадения пациент.

Пре- и постекспозиционна профилактика

На базата на резултатите от изпитването PARTNER, указанията за постекспозиционна профилактика (postexposure prophylaxis – PEP) след сексуален контакт с HIV-позитивен са преразгледани, като се отбелязва, че ако при HIV-позитивния човек са документирани неустановими нива на HIV-RNA в плазмата, PEP вече не се препоръчва.

В PARTNER са включени двойки, при които единият партньор е HIV-позитивен, а другият е HIV-негативен. Тези двойки не са използвали редовно презервативи при започване на проучването.

Резултатите са показали, че не е настъпило предаване на вируса от HIV-позитивен партньор с недетектируем вирусен товар. TDF/FTC + raltegravir или фармакологично подсилен (boosted) DRV сега също се препоръчва като възможен PEP режим.

В препоръките е добавена нова част за преекспозиционната профилактика (pre-exposure prophylaxis – PrEP), като тя е базирана на резултатите от проучванията iPreX и Partners PrEP.

В изпитването iPreX 2499 HIV-серонегативни транссексуални жени или мъже, които са имали сексуални контакти с мъже (MSM) са рандомизирани да получават PrEP (TDF/FTC). Настъпило е понижение с 44% на честотата на HIV (р=0.005) в PrEP групата.

В проучването Partners PrEP са включени 4758 HIV-1 серодискордантни хетеросексуални двойки от Кения и Уганда. HIV-1-серонегативният партньор във всяка двойка е рандомизиран да получава TDF или TDF-FTC, или плацебо. Наблюдавана е редукция от 67% на честотата на HIV-1 инфекцията при приложение на TDF (р<0.001) и от 75% при лечение с TDF-FTC (р<0.001).

PrEP (TDF/FTC) трябва да се препоръчва на високорисковите MSM и транссексуални хора и трябва да влиза в съображение при вискорисковите хетеросексуални мъже и жени. Както продължителният прием, така и приложението при необходимост (on demand) са обсъдени като възможни подходи.

PrEP е медицинска интервенция, която не е лишена от потенциални странични ефекти и не осигурява превенция на други сексуално трансмисивни заболявания, различни от инфекцията с HIV.

По отношение на застаряването и съпътстващите заболявания, трябва да се обърне по-специално внимание на HIV-позитивните хора, попадащи в тази група, които биха имали полза от мултидисциплинарна оценка.

Препоръчва се интензивно мониториране на бъбречната функция при случаите със скорост на гломерулна филтрация (estimated glomerular filtration rate – eGFR) <90 ml/min/1.73 m2 и с понижаваща се eGFR. Насърчава се и провеждането на скрининг за депресия поради високата й честота.

Има препоръки за спиране на тютюнопушенето, както и за редовна оценка на чернодробната функция при пациентите с коинфекция с вирусен хепатит. При тези случаи е показано използването на ехография и стадиране на хепаталната фиброза.

В таблиците за междулекарствени взаимодействия са включени различни медикаменти, включително и инструкции за адаптиране на дозата при пациентите с бъбречна/чернодробна недостатъчност.

Освен това, има две нови таблици за междулекарствени взаимодействия с кортикостероиди и контрацептиви при приложението на ART, като те са включени в последната версия на препоръките (www.eacsociety.org/files/ddicard.pdf).

В указанията е обърнато внимание на сърдечносъдовите рискови фактори.

Препоръчва се избягване на полизахаридните ваксини, но в същото време ваксинацията срещу грип и Streptococcus pneumoniae е показана при всички HIV-позитивни.

По отношение на коинфекциите с HBV и HCV се насърчава започване на ART в случаите с HBV коинфекция, независимо от CD4+ лимфоцитния брой. ART трябва да съдържа TDF като двойно активно средство срещу инфекция с HIV и HBV.

Аналогично на ситуацията с HBV, в текста и в таблиците на указанията е отразена общата препоръка за започване на ART при наличие на коинфекция с HCV, независимо от CD4+ клетъчния брой.

Препоръките включват шест комбинации от антивирусни медикаменти с директно действие за генотипове 1, 4 и 6 на HCV, три комбинации за генотип 3, две за генотип 2 и една за генотип 5. Това се дължи на факта, че някои медикаменти имат ефект само при определен вид генотипове на HCV.

Лечение на HCV при HIV-1-коинфекция сега се препоръчва при всички пациенти с чернодробна фиброза стадий F2, но влиза в съображение и при стадиите F0 или F1 (ранна фиброза), особено при наличието на някои рискови фактори.

Вниманието се фокусира в частност върху несъдържащите интерферон (interferon, IFN-free) терапевтични режими и върху по-ранното започване на лечението с директно действащи противовирусни средства (direct-acting antiviral agents – DAA) при хората с повишен риск за прогресия на чернодробното заболяване.

Подробните указания за съдържащите IFN режими са премахнати от основната част за лечение на HCV. Имайки предвид, че тези режими все още се прилагат в някои държави, препоръките за съдържащите IFN терапии са отделени в приложение, което е достъпно онлайн.

Препоръките са осъвременени след лицензирането на sofosbuvir (SOF)/ledipasvir(LDV) и комбинираната терапия ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir.

Ефикасността на LDV-SOF с или без RBV е демонстрирана в проучването ION-1, включващо пациенти с нелекувана преди това инфекция, причинена от HCV генотип 1.

Тези резултати бяха потвърдени и в изпитването ION-3 – комбинацията от LDV и SOF, приложена в продължение на осем седмици, е свързана с висока степен на траен вирусологичен отговор при нелекувани преди това пациенти с HCV генотип 1 инфекция без цироза. В това изпитване не са наблюдавани допълнителни предимства от добавянето на RBV.

Таблицата за междулекраствените взаимодействия между DAAs и антивирусните средства също е осъвременена. Поради липсата на данни от рандомизирани, контролирани проучвания за използването на DAA в условията на остра HCV коинфекция, лечението с пегилиран IFN и RBV трябва да се базира на индивидуално решение.

Целта е да се постигне баланс между известните токсични ефекти на продължителното лечение и желанието на пациента за ранно излекуване на инфекцията с HCV, особено при HIV-позитивните MSM с по-висок риск за трансмисия на HCV, както и в държавите, в които DAAs се реимбурсират само при хронична HCV инфекция с напреднала фиброза.

Добавени са важни промени в частта за опортюнистичните инфекции (ОИ). В предишните версии на препоръките, указанията за опортюнистичните заболявания бяха разделени в три таблици за първична профилактика, терапия и вторична профилактика/поддържащо лечение.

Във версията от 2015, препоръките са структурирани според индивидуалните патогени/заболявания с цел по-голяма прегледност. Във всяка част е включен кратък преглед на диагностиката на всяка ОИ.

Допълнително има и таблица с граничните стойности на CD4 като индикация за различни първични профилактики. Добавени са и таблици с препоръки за лечението на характерните за HIV-инфектираните паразитни инфекции.

Диагнозата и лечението на HIV-инфекцията и на свързаните с нея придружаващи заболявания, коинфекции и опортюнистични заболявания продължават да изискват мултидисциплинарни усилия. (ЗВ)

* Първата версия на указанията е публикувана през 2005 година и е насочена предимно към европейските лекари; версия 8.0 беше представена на 15-ата конференция на EACS в Барселона през октомври 2015 година и може свободно да се свали в PDF формат от уебсайта на EACS (www.eacsociety.org).

Тя е налична и като приложение за iPhone и Android. Електронната версия се осъвременява поне веднъж годишно или по-често, ако това е необходимо. Препоръките са разработени от повече от 60 европейски експерти. Те са базирани на научни данни и на експертен консенсус.

** Triumeq на GSK (www.ema.europa.eu/docs/bg_BG/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002754/WC500175596.pdf)

*** Truvada на Gilead

**** Tivicay на GSK

***** Stribild на Gilead

****** Isentress на MSD

******* Eviplera на Gilead

******** Prezista на Janssen-Cilag (Джонсън & Джонсън България)

********* Norvir на AbbVie

Акроними на клиничните проучвания:

START – Strategic Timing of AntiRetroviral Treatment

iPreX – Pre-exposure Prophylaxis Initiative

PartnersPrEP – Partners Preexposure Prophylaxis

ION – Safety and Efficacy of Ledipasvir/Sofosbuvir Fixed-Dose Combination ± Ribavirin for the Treatment of HCV

Използвани източници:

1. Gatell J. HIV Management: an update on the latest EACS guidelines. Medscape CME, June 2016 http://www.medscape.org/viewarticle/856064_3

2. European AIDS Clinical Society. Guidelines, Version 8.0. October 2015 h http://www.eacsociety.org/files/guidelines_8.0-english-revised_20160610.pdf