Вирусът Зика е свързан с различни неврологични усложнения



01/09/2017

Освен микроцефалия с атрофия на мозъка при новородените на жени, заразени с вируса Зика по време на бременността, тази инфекция може да бъде асоциирана и с други неврологични усложнения като вродени аномалии на мозъка, засягащи мозъчния ствол и малкия мозък, а също така и със синдрома на Guillain-Barre (GBS) (1, 2, 3).

Zika virus (ZIKV) е от групата на флавивирусите, към която принадлежат вирусите на Западнонилския енцефалит, на жълтата треска и на денгата. Предава се предимно чрез ухапване от комари от групата Aedes, въпреки че инфектиране може да настъпи чрез сексуален контакт или преливане на кръв.

ZIKV е изолиран за първи път в гората Зика в Уганда п рез 1947 година при маймуни от вида Резус, при които са провеждани изследвания за вируса на жълтата треска. Първият голям епидемичен взрив е наблюдаван на острова Яп в Микронезия през 2007 година, последван от взрив във френска Полинезия.

От последния взрив в Бразилия, започнал през април 2015, са докладвани хиляди случаи на микроцефалия и на аномалии в развитието на централната нервна система (ЦНС) при новородени, асоциирани с in utero експозиция на ZIKV, в Южна, Латинска и Северна Америка. Досега за заразени хора се съобщава в 23 държави и територии в тази част на света.

През 2016 година СЗО обяви епидемията от ZIKV като опасност за общественото здраве от международно значение.

При едва 20% (един от пет) от инфектираните е налице клинична изява с фебрилитет, артралгия, макулопапулозен обрив и конюнктивит. Най-тежкото усложнение е потенциалът за възникване на микроцефалия и други аномалии на ЦНС при поколението на жените, заразени със ZIKV по време на бременността.

В представеното проучване на Tanuri и сътр., са оценени малки деца, изложени in utero на ZIKV, с цел да се направи по-пълен анализ на последствията от тази инфекция върху тях.

Участниците са жени със съмнение за инфекция със ZIKV по време на бременността, които са насочени към изследователски център в Бразилия през периода октомври 2015 - февруари 2016. От повече от 150 пациентки, постъпили за наблюдение, 11 са избрани да участват в проучването поради ехографски данни за лезии на феталния мозък.

Изследователите са провели продължителна оценка на бъдещите майки в изследването, която е включвала ехография и магнитно резонансно изобразяване (MRI) на фетуса, както и амниоцентеза. Проби от множество източници са изследвани за вирусна РНК на ZIKV.

Резултатите от обратна транскриптаза-полимеразна верижна реакция (RT-PCR) са потвърдили наличието на РНК на ZIKV в амниотичната течност на 6 от 11 жени.

Три други участнички са били с позитивен резултат от плацентарна тъкан или кръв от пъпна връв, а при две жени резултатът от RT-PCR е бил негативен, но е имало сигурни данни за наличие на специфични за ZIKV антитела.

Средната възраст на майките е била 25 години, като 45% от тях са били бременни за първи път. Всички участнички в проучването са имали обрив през първия триместър на бременността. Средната гестационна възраст към момента на раждането е била 39 седмици.

Най-честата находка от образната диагностика при фетуса е била тежка мозъчна атрофия с микроцефалия. В повечето случаи мозъчният ствол и малкият мозък са били недоразвити. Фетална акинезия или артрогрипоза са наблюдавани при три кърмачета, като всички те са починали след раждането.

При три кърмачета е настъпил летален изход скоро след раждането, като две семейства са дали съгласието си за аутопсия, която е била извършена в първите осем часа след настъпването на летален изход. Патологичното изследване на мозъка е демонстрирало разширени вентрикули и менинги, инфилтрирани с лимфоцити.

Обемът на амниотичната течност е бил нормален при девет пациентки, а инфекцията с вируса Зика не е повлияла плацентарния кръвоток. Преживялите деца са имали различни неврологични аномалии. Основната офталмологична проява е била пареза на очедвигателните мускули.

След раждането са проведени допълнителни образни изследвания и са взети проби от амниотична течност, кръв от пъпната връв и плацентата. По този начин инфекциозното заболяване е потвърдено при всички случаи с изключение на два.

Тези две пациентки са били включени в изпитването поради силно повишен титър на имуноглобулин G (IgG) анти-Зика антитела.

Това означава, че са били налице сигурни доказателства, че всички 11 участнички са били инфектирани със ZIKV, като вниманието на изследователите е било фокусирано върху вида на лезиите, установени на образните изследвания.

Живите новородени са проследени до шестмесечна възраст. Средната обиколка на главата при раждането е била 31 cm, което според авторите е под долната граница на нормата за поставяне на диагнозата микроцефалия. Авторите отбелязват, обаче, че при някои новородени обиколката на главата е съответствала на гестационната възраст.

Изследователите са установили неврологични нарушения при всички пациенти. Наблюдаван е общ модел на атрофия на мозъка и промени, асоциирани с нарушена миграция на невроните.

ZIKV води до настъпването на много специфични лезии, като разликите в тежестта им се определят от това в коя част на мозъка се осъществява вирусната репликация.

"Наблюдавахме два различни модела: един, при който целият мозък е по-малък, а другият - с вентрикуломегалия и хидроцефалия. И двата модела на засягане се причиняват от един и същи вирус."

Ако вирусната репликация се осъществява във важни структури, като например мозъчния ствол или малкия мозък, изходът е много по-лош, отколкото ако тя се извършва в мозъчната кора. При всички новородени, при които е настъпил летален изход, вирусът се е размножавал в мозъчния ствол.

MRI на мозъчния ствол при фетуса може да бъде от полза при предсказването на вероятността за преживяемост при новороденото, добавя той. Не е ясно, обаче, кои фактори определят в коя част на мозъка ще се осъществи вирусната репликация.

Резултатите от изследването на други възможни етиологични фактори за микроцефалия като прием на медикаменти, консумация на алкохол, употреба на наркотици и тютюнопушене са били негативни. Изследването на други арбовируси, включително причиняващия денга, също е било негативно.

Повечето от включените в проучването пациентки са демонстрирали симптоми на инфекция със ZIKV през първия триместър, което може да бъде асоциирано с нарушение на процесите на миграция на невроните и на формиране на невралната тръба, отбелязват авторите. Всички майки с изключение на една са имали кожен обрив в началото на бременността.

За разлика от други автори, д-р Tanuri и сътр. не са наблюдавали промени в умбиликалния и церебралния кръвоток, дори и при най-тежките случаи.

Тъй като микроцефалията не е единствената изява на Зика-вирусната инфекция, по-подходящо е да се използва терминът "конгенитален Зика синдром" вместо "микроцефалия, асоциирана със Зика вирусна инфекция".

Микроцефалията не е единствената находка при новородените от майки със ZIKV инфекция по време на бременността. При част от тези случаи са наблюдавани се също така забавяне на растежа, очни аномалии и вентрикуломегалия.

Д-р Tanuri подчертава важността на ехографската диагностика през третия триместър с цел идентифициране на инфектираните фетуси. "Ако аз проследявам бременна жена, обикновено извършвам ехография в 18-а г.с. и ако тогава са налице лезии, това означава, че ще идентифицирам фетусите, които вече са инфектирани с вируса Зика".

Изследването на амниотична течност е друг ценен метод за пренатална диагноза.

х х х

Инфекцията със ZIKV е асоциирана с възникването на синдрома на Guillain-Barre (GBS), показаха резултатите от проведено в Колумбия проучване, публикувани в New England Journal of Medicine (2).

Участниците са 68 пациенти с GBS, хоспитализирани в шест болници в Колумбия, през периода януари-март 2016 година. При 42-ма от тези болни са извършени вирусологични изследвания, включващи RT-PCR за наличие на ZIKV в кръвта, цереброспиналната течност и урината, както и тестове за наличие на антитела срещу флавивирус.

При 17 (40%) oт участниците, подложени на вирусологично изследване, RT-PCR е била положителна за ZIKV, предимно в проби от урина (n=16). Вирурията е била продължителна, като е персистирала в продължение на дни след преминаването на вирусния синдром.

Средното време между началото на симптомите и получаването на първата положителна уринна проба е било 16.5 дни (до 48 дни при един пациент). Тези резултати сочат, че вирусологичното изследване на урина може да бъде от полза при диагностицирането на инфекция със ZIKV (честотата на детекция на вирусен геном в цереброспиналната течност и в серума е била ниска).

При три проби от цереброспинална течност е получен положителен резултат за ZIKV, изследван чрез RT-PCR. При всички пациенти RT-PCR за вируса на денгата е бил негативна.

Преди началната изява на GBS 66 пациенти (97%) са имали краткотрайно (с продължителност около четири дни) заболяване със симптоми, съответстващи на инфекция със ZIKV, със среден интервал между проявите на инфекцията със ZIKV и изявата на GBS от седем дни.

При 18 (43%) oт 42-ма пациенти с GBS, при които са проведени лабораторни изследвания, клиничните и имунологичните находки са подкрепяли наличието на инфекция със ZIKV. Повечето от изследваните участници са имали имуноглобулин G и/или имуноглобулин M към флавивируси в цереброспиналната течност.

Началото на GBS е било параинфекциозно при 20 (48%) oт 42-ма пациенти, подложени на лабораторни изследвания, с неврологични симптоми по време на или непосредствено след вирусния синдром, асоцииран с инфекцията ZIKV.

Това показва, че моделът на възникване на обусловения от вируса Зика GBS е по-скоро параинфекциозен, за разлика от класическия постинфекциозен модел.

Клинично е установена двустранна парализа на лицевия нерв при половината от 68-те пациенти с GBS; 31% са имали автономна дисфункция. Началните симптоми са били разпространяваща се във възходяща посока слабост на крайниците при 82%, от случаите, парестезии - при 76% и пареза на лицевия нерв - при 32%.

40 болни (59%) са били хоспитализирани в интензивни отделения, а при 31% от всички участници се е наложила апаратна вентилация. Трима души (4%) са починали поради дихателна недостатъчност и сепсис.

Oт 46 пациенти (68%), при които са проведени изследване на нервната проводимост и електромиография, 36 (78%) са имали резултати, съответстващи на остра възпалителна демиелинизираща полиневропатия подтип GBS.

На базата на получените резултати изследователите стигат до извода, че данните за инфекция със ZIKV, документирана чрез RT-PCR, при болните с GBS по време на епидемичния взрив със ZIKV в Колумбия подкрепя ролята на този вирус при развитието на неврологичното усложнение.

Лекарите трябва да бъдат особено предпазливи за потенциалното развитие на GBS и на други неврологични усложнения по време на епидемичните взривове от ZIKV и в ендемичните области и трябва да изследват пациентите с GBS за наличието на инфекция с вируса Зика (3).

Има данни и от предишни епидемиологични проучвания за наличие на връзка между инфекцията със ZIKV и GBS.

GBS често започва като слабост в долните крайници и може да доведе до сериозни усложнения, като засегне респираторните мускули и дихателна недостатъчност. Тъй като е налично лечение - плазмафереза и приложение на имуноглобулини - е важно ранното диагностициране на GBS и започването на терапия.

Друг важен резултат от проведеното изследване е, че за детекция на вируса Зика най-успешно е вирусологичното изследване на проби от урина.

Изследователите са установили също така и серологични, но не и вирусологични, доказателства за предшестващи инфекции с други флавивируси, като например вируса на денга.

"Предшестваща инфекция с вируса на денгата изглежда е рисков фактор за развитието на GBS след инфекция с вируса Zika. GBS се наблюдава рядко след инфекция само с вируса на денгата. Възможно е за възникването на неврологичното усложнение да е необходима предшестваща инфекция с вируса на денгата и последваща със ZIKV. Тези два вируса са тясно свързани" е един от основните изводи (3). (ЗВ)

Използвани източници:

1. Vega C. Zika virus: more than just microcephaly. Medscape Education Clinical Briefs, October 2016 www.medscape.org/viewarticle/870375

2. Parra B., Lizarazo J., Jimenez-Arango J. et al. Guillain-Barre syndrome associated with Zika virus infection in Colombia. N Engl J Med N Engl J Med 2016; 375:1513-1523 www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1605564

3. Barclay L. Zika demonstrates strong link to Guillain-Barre. Medscape Education Clinical Briefs www.medscape.org/viewarticle/870376