Възстановяване на увредената кожна бариера при дерматит



01/09/2017

Нарушената кожна бариера играе основна роля при много дерматози, включително иритативен и алергичен контактен дерматит, атопичен дерматит, суха кожа, старееща кожа, ксероза, розацея и акне, като при много от тях се наблюдават сходни дефекти в кожната бариера - недостатъчност на специфични липиди, рН аберация, възпаление, неправилни калциеви градиенти и склонност към контактна сенсибилизация (1).

Дерматитът е термин, който включва иритативния (ICD) и алергичен контакт дерматит (ACD), атопичния дерматит (AD) и някои други кожни реакции и раздразнения, характеризиращи се с нарушение и дисфункция на кожната бариера, при които често се наблюдава връзка с възпалителни процеси и в много случаи настъпва изостряне при контакт с химични иританти и алергени.

ACD и ICD се асоциират с дефект на кожната бариера, който може да бъде резултат от екзогенни (вид на иританта или алергена, концентрация, продължителност или хроничност на експозицията и други механични фактори) и ендогенни фактори.

При AD има няколко известни вродени нарушения на кожната бариера, включително недостатъчност на специфични липиди и филагринови мутации.

Въпреки че специфичната етиология на ACD, ICD и AD може да варира, и при трите състояния има сходни нарушения, които инициират заболяването - те са резултат от дефекти на кожната бариера, които водят до активиране на възпалителни медиатори като интерлевкин (IL)-1 и тумор некротичен фактор (TNF) алфа.

Тези проинфламаторни медиатори, задействат възпалителни каскади с цел индуциране на репаративните процеси и възстановяване на функцията на кожната бариера. Понякога обаче, възпалението може да надвиши кожните механизми за възстановяване на бариерата и да доведе до суха, лющеща се, възпалена и раздразнена кожа.

Защитната функция на кожата се базира на няколко основни бариери - физическа, биохимична, редукционна и имунна (2).

Епидермисът* представлява физическата бариера, която е първата протективна линия, дължаща се най-вече на защитните ефекти на роговия слой (stratum corneum, SC), който включва липиден двоен слой, киселинна мантия (допринасяща за киселинното рН на епидермиса), калциев градиент, който влияе върху десквамацията и клетъчния turnover и диференциация на епидермиса, както и многото аспекти на кожната имунна система.

Епидермисът е в състояние да осигури защита от твърди вещества, течности и газове в допълнение към протективния ефект спрямо външни патогени - вируси, бактерии, гъбички и други микроорганизми.

Нарушената кожна бариера може да е резултат от много фактори, включително прекомерната загуба на вода, бавна/дефицитна продукция на липиди, дисбаланс в съдържанието и съотношението на кожните липиди, суха кожна бариера, повишаване на рН, податливост на инфекция, възпаление и контактна сенсибилизация.

Има много подходи за индуциране и подобряване на възстановяването на кожната бариера при хроничен дерматит, като различните продукти се фокусират върху осигуряване на защита на бариерата или физиологична подмяна на липидите на кожата. За ефективно възстановяване на кожната бариера, трансепидермалната загуба на вода (TEWL) трябва да бъде сведена до минимум и кожата трябва да е защитена от по-нататъшен контакт с иританти, алергени и инфекциозни причинители.

В идеалния случай, рН на кожата трябва да е оптимално, за да стимулира естественото производство на серамиди и да не допусне растежа на патогени, но да съхрани здравословния кожен микробиом. Модулирането на нарушения калциев градиент може да възстанови подходящите нива на десквамация. Възпалението също трябва да бъде минимизирано, като всички сенсибилизатори, иританти и провъзпалителни медиатори трябва да бъдат избягвани.

Възстановяване на кожната бариера

Роля на липидите. Бариерната функция на епидермиса се дължи в голяма степен на липидите от SC, които са подредени в много организирана структура и в контролирани съотношения. Когато те са нарушени или в дисбаланс, бариерната функция е компрометирана, което позволява неконтролираното навлизане на различни микроби и алергени в по-дълбоките слоеве на кожата, където се задействат редица инфламаторни пътища.

Настоящите терапевтични възможности включват продукти, които възстановяват кожната бариера чрез суплементиране на кожата с липиди във физиологични съотношения, докато други продукти съдържат като част от динамичната система за доставяне на липиди behentrimonium methosulfate - катионна сърфактантна кватернерна амониева сол.

В много форми на хроничен дерматит се наблюдава недостатъчност на някои специфични липиди. Така например, съдържащите фитосфингозин серамиди като серамид 3 (вероятно и самия фитосфингозин) са намалени при състояния като суха, старееща и атопична кожа, като с увеличаването на сухотата на кожата нараства и дефицита на съдържащите фитосфингозин серамиди.

За атопичната кожа е характерно също значителен недостиг на серамид 3 (N-аcyl phytosphingosine), който корелира с повишена TEWL.

В ксеротичната кожа и при sodium dodecyl sulfate (SDS)**-индуцираната суха кожа има нарушено съотношение между холестероловите естери (недостиг) и холестерола. Общото стеролно съдържание е запазено, но съотношението на холестерола към холестероловите естери се увеличава с излишък на относителната концентрация на холестерол. Атопичната кожа също има абнормно повишени стойности на холестерола.

При сравнение, третираната с 1% cholesterol ester base SDS-индуцирана суха кожа е с повишени стойности на проводимостта, а обработената с 1% cholesterol base не показва такова подобрение.

Въз основа на тези проучвания при хронични дерматити, при които съотношението холестерол: холестеролови естери е повишено в сравнение с нормалната кожа, може да се предположи, че ще бъде оптимално да се суплементира кожата с естери на холестерола, а не с холестерол, което традиционно се прави с много физиологични продукти за възстановяване на кожните липиди.

Всъщност, суплементирането на ксеротичната, атопична и SDS-индуцирана суха кожа с неестерифициран холестерол може да не е необходимо или да е по-малко ефикасно. Трябва да се отбележи, обаче, че холестеролът сам по себе си подпомага възстановяването на бариерата при старееща, но не и при млада кожа. Допълнително, болестта на Grover*** - заболяване на стареещата кожа с неизвестна етиология, често се подобрява от приложението на съдържащи холестеролов естер продукти.

Дефицитът на мастни киселини също допринася за нарушената кожна бариера. Известен е недостигът на дълговерижните мастни киселини като палмитинова (С16) и стеаринова (С18), но някои по-скорошни проучвания показват дефицит и на мастните киселини с много дълга верига - церотинова (С26), монтанинова, (С28) и триаконтанова (СЗО) киселини.

Възпаление. Използването на молекули с присъщи противовъзпалителни свойства е доказано ефективно при много форми на нарушена кожна бариера, като глюкокортикостероидите (CS) са най-често предписвани, но някои не-CS молекули също имат антиинфламаторни свойства.

Така например, съдържащите като противовъзпалително средство bisabolol медикаменти - медицински или без рецепта (over the counter, OTC) - на базата на вазелин и ланолин са със сравнима ефикасност. Напоследък обаче се увеличава контактната сенсибилизация към този продукт и свръхчувствителните пациенти трябва да бъдат съветвани да избягват всички bisabolol-съдържащи продукти.

18beta-глициретиновата киселина има CS подобна противовъзпалителна и антиалергична активност, като in vitro проучванията показват, че инхибира ензима 4beta-редуктаза, който конкурентно инактивира стероидните хормони и 11beta-хидроксистероидната дехидрогеназа, който деактивира кортизола.

Инхибирането на метаболизма на естествения кортизол подобрява естествения противовъзпалителен капацитет на организма чрез потенциране на активността на ендогенните (а вероятно дори на екзогенно приложените) кортикостероиди. По този начин, глициретиновата киселина може да увеличи и удължи ефективността на CS, което позволява използването на по-слаби CS и/или по-кратък курс на лечение. Това може да намали общата CS експозиция и асоциираните странични ефекти.

Глициретиновата киселина е бактерицидна за метицилин-резистентения Staphylococcus aureus (MRSA) и има антикандидозни свойства, които са много важни при лечението на увредената кожа, особено податлива на тези микроорганизми. Има още освежаващи и изсветляващи кожата свойства и по този начин може да има допълнителни ползи при свързания с постинфламаторна хиперпигментация дерматит при индивиди със светла и тъмна кожа.

Тази молекула има също и фотозащитни свойства, като след UV експозиция намалява нивата на реактивни кислородни видове (ROS), нуклеарен фактор капа бета (NF-KB), цитохром c и каспаза 3 и инхибира хиалуронидазата, вероятно чрез инхибиция на матриксната металопротеиназа 1 (ММР-1) активирането чрез модулиране на NF-KB сигнализирането. Смята се също, че глициретиновата киселина има потенциал за защита от UVB радиационно увреждане.

Ниацинамид, витамин В и вероятно peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) лигандът са свързани с up-регулация на синтеза на филагрин и инволукрин. Ниацинамидът също така подтиска антиген-индуцираната лимфоцитна трансформация, което може да минимизира контактната сенсибилизация.

Niacinamide инхибира и 3`-5 `цикличната AMP фосфодиестераза и блокира възпалителните действия на йодидите. Увеличава дебелината на епидермиса като индуцира de novo продукция на серамиди чрез up-регулация на експресията на серин палмитоилтрансфераза - ензим ограничаващ скоростта на сфинголипидната синтеза.

От своя страна, серамидите са ефективни за блокиране на намаляването и дори стимулират синтеза на колаген след UV облъчване.

Ниацинамидът подобрява бръчките на лицето и поносимостта в сравнение с третиноин. Допълнително, ниацинамид-съдържащ овлажняващ препарат, прилаган заедно с терапия с третиноин, повишава отговора към третиноина, подобрява stratum corneum и намалява свързаните с третиноин странични ефекти.

Niacinamide се понася добре от кожата и осигурява значително подобрение спрямо контролата по отношение на фини бръчки, хиперпигментационни петна, зачервявания, еластичност и пожълтяване на кожата. Както ниацинамидът, така и 18beta-глициретиновата киселина са оптимални противовъзпалителни молекули за възстановяване на компрометираната кожна бариера.

pH модулация. pH на епидермиса се повишава абнормно при дерматит, инфекция или при контакт с алкални вещества като сапун, белина, разтворители и дори вода от чешмата. Оптималното рН на кожата е между 4.6 и 5.6, което е оптимално за производството на серамиди. Липид продуциращите ензими beta-глюкоцереброзидаза и киселинна сфингомиелиназа имат оптимални нива на активност в този рН диапазон.

Когато кожата е прекалено алкална, настъпва както серин протеаза-медиирано инактивиране, така и блокиране на метаболизма на beta-глюкоцереброзидазните и киселинни сфингомиелиназни ензими. Производството на серамиди и липиди се забавя или спира. Нарушената и алкална кожна бариера не е в състояние да поддържа здравословен микробиом, а Staphylococcus aureus, Candida и Propionibacterium acnes растат по-ефективно в алкална среда.

Естествената кожна флора също е компрометирана при повишено рН, като тази промяна в микробиома може да доведе до цикъл на повишена алкалност, инфекция и нарушена епидермална бариера. Освен това, когато рН достигне и надвиши 5.7, има инхибиране на секрецията на ламеларното тяло и протеините на корнеодесмозомите могат да бъдат разградени.

Ацидификацията и дори свръхкиселинноста на епидермиса намаляват TEWL. Всъщност, честа техника за подкисляване на продуктите за топикална грижа за кожата е добавянето на кисели соли, като например лимонена или млечна киселина. Тези киселини не са чести сенсибилизатори, но са склонни към кристализация, което може да доведе до дразнене на кожата.

Алфа хидроксикиселините (AHA) също се използват за модулиране на pH на кожата и за подобряване на десквамацията на stratum corneum и на външния вид на кожата. Те обаче водят до слънчево изгаряне на клетките (sunburn cell formation)**** и увеличават риска за рак на кожата.

Глюконолактонът (GLU) е естествена полихидрокси киселина и е средство за отстраняване на свободни радикали, като е по-добър TEWL инхибитор в сравнение с някои други киселини. Допълнително, GLU усилва десквамацията на stratum corneum, подобрява външния вид на кожата, профилактира кожните раздразнения и има протективен ефект срещу индуцираната от ултравиолетова радиация еластин промоторна активация.

Лечението с GLU не води до значително увеличаване на sunburn клетките. UV абсорбцията на GLU е ниска, така че UV защитният ефект се дължи на други механизми, като способността му да функционира като хелатообразуващ агент и да отстранява свободните радикали. Освен това, GLU не кристализира толкова лесно, колкото лимонената и млечна киселини, което го прави оптимален епидермален окислител.

Защита на кожната бариера

Ефективно инхибиране на трансепидермалната загуба на вода. Измерването на TEWL може да се използва като маркер за интегритет и хидратация на stratum corneum и на кожната бариера. В допълнение към TEWL понижаващите ефекти на сфинголипид и холестерол естерните фракции, TEWL инхибиторите като вазелин, диметикон и други липидни фракции се използват често за протекция на кожата.

Вазелинът се счита за златен стандарт за TEWL инхибиция поради своите хипоалергенност, хидратация, вкус, вискозитет, температура на топене и неизсушаващите ефекти върху кожата на дланите и устните (тъй като тези области са по-лесно раздразними при изсушаване).

Вазелинът е сложна полутвърда комбинация от парафинов восък, микрокристален восък и бяло минерално масло. Парафиновият восък е още по-непропусклив за водата от вазелина и когато се комбинира с него е също изключително ефективен инхибитор на TEWL.

Диметикон е произведен от човека полимер на естествения елемент силиций, като много често се използва за защита на кожата. Силиконът и диметиконът се произвеждат чрез полимеризация на силиций с въглерод, водород и кислород. Човешкото тяло няма способността да метаболизира тези полимери и при инкубиране на човешки моноцити с диметикон, те секретират променливи нива на IL-1 beta, IL-6 и TNF-alpha.

Освен това, диметиконът има потенциал да предизвиква възпалителна реакция при имплантиране, като се съобщава сенсибилизация чрез контакт с кожата или чрез инжектиране или имплантиране. Реакциите включват алергичен контактен дерматит, грануломи, системна склероза и псориазиформени обриви.

Макар че е трудно обективно да се изследва способността на средствата за защита на кожата за предотвратяване на проникването на алергени, иританти и микроби, има обективни мерки, които могат да бъдат използвани за определяне на ефективността на продукта - хидрофобност, по-ниска водна разтворимост и по-висока точка на топене. Други фактори като пермеабилитет и способност за пенетрация също трябва да бъдат взети под внимание.

Продукти, възстановяващи кожната бариера

Свойствата на физиологичните продукти на базата на липиди се различават от нефизиологичните агенти. Липидите се поемат от кератиноцитите, пакетират се в ламеларните тела и след това отново се секретират, за да образуват двойните ламеларни слоеве. Установено е, че еквимоларното съотношение 1:1:1 на серамид, холестерол и FFA предизвиква възстановяване на бариерата при остро увреждане (3).

Изследванията при AD показват, че адекватната липидна заместителна терапия намалява възпалението и възстановява епидермалната функция сравнимо с приложението на локален флутиказонов крем. Поради това, продуктите с високо съдържание на липидни вещества, намират широко приложение в третирането на сухотата, сърбежа и възпалението на кожата.

Bepanthen® Сенсидерм Крем е формула, която не съдържа кортизон и е ефективна за намаляване и успокояване на сърбежа, като едновременно с това подпомага регенерирането на естествената бариера на кожата, като по този начин осигурява нейното възстановяване.

Bepanthen® Сенсидерм Крем използва специална ламеларна липидна технология - съдържа липиди със структура, сходна с тази на ламелните липиди на кожата (серамидите).

Ламеларно-ориентираните липиди имат способността да се присъединяват към засегнатата липидна бариера на роговия слой и да я възстановяват, което ги прави предпочитани средства за възстановяването на нарушената кожна бариера. Резултатът е намалена загуба на вода и подобрена кожна хидратация. Продължителното хидратиране допринася за възстановяването на кожата, като намалява дразненето и сърбежа.

Bepanthen® Сенсидерм Крем съдържа също физиологични овлажнители, като глицерин, които задържат водата в кожата. Този ефект се подпомага от пантенола (рanthenol), който хидратира кожната бариера и така осигурява оптимални условия за естественото възстановяване на кожата.

Бепантен Сенсидери Крем се състои от три активни съставки: липиди с ламеларна структура, естествени мазнини и 3.5% декспантенол (провитамин B5). За разлика от други кремове, не съдържа емулгатори, които могат да увредят ламелната структура на липидите в кожата или консерванти и парфюм, които могат да имат дразнещ ефект.

Bepanthen® Сенсидерм Крем се препоръчва при атопичен дерматит, екзема, алергични състояния и сухота на кожата за успокояване на сърбежа и дразненето, като се прилага при нужда върху кожа без наранявания както при бебета, така и при деца и възрастни. (ЕП)

* Епидермисът е най-външният слой на кожата, изграден от многослоен плосък вроговяващ епител. Той изпълнява протективни и защитни функции, медиирани от уникалния краен продукт на диференциацията му - роговия слой - stratum corneum (SC). Най-важната от тези функции е пермеабилитетната бариера, която забавя транскутанната загуба на вода чрез изпаряване, като по този начин позволява оцеляването в потенциално изсушаващата външна среда.

SC е най-повърхностния слой на епидермиса - многопластова тъкан, съставена от плоски, безядрени рогови клетки (корнеоцити), с неправилна шестоъгълна или петоъгълна форма, прикрепени помежду си чрез десмозоми - плоски ламеларни листове, богати на серамиди, холестерол и свободни мастни киселини (FFA).

Локализацията на тези силно хидрофобни липиди в екстрацелуларните домени на SC инхибира движението на водата навън. Липидите в роговия слой, наричан и кожна бариера, се секретират в този слой като прекурсори от епидермалното ламеларно тяло. Когато се образува SC, този органел осигурява липидни съставки (холестерол), липидни прекурсори (глюкозилсерамиди и фосфолипиди) и ензими (бета-глюкоцереброзидаза, киселинна сфингомиелиназа и секреторна фосфолипаза А2) за образуването на серамиди (Cer) и FFA, които са необходими за организирането им в зряла мембранна структура.

Успоредно с това, получените от ламеларното тяло протеази и техните инхибитори осигуряват правилното смилане на корнеодесмозомите, преходните междуклетъчни връзки, които постепенно се разграждат, позволявайки на корнеоцитите да достигнат до повърхността на кожата. И накрая, антимикробните пептиди достигат до междуклетъчните домени на SC чрез секреция на съдържанието на ламеларното тяло.

** Sodium dodecyl sulfate (SDS) е синтетично органично съединение - анионен сърфактант, влизащ в състава на много почистващи и хигиенни продукти. Както всички детергентни сърфактанти, SDS отстранява мазнините от кожата, което може да доведе до дразнене на кожата и очите. При продължителна и постоянна експозиция (повече от час) при млади хора, предизвиква раздразване на кожата на лицето. SDS може да влоши кожните проблеми при хора с хронична кожна свръхчувствителност.

*** Болестта на Grover (преходна акантолитична дерматоза) е доброкачествено състояние с неизвестна етиология, като се проявява по-често при пациенти с атопичен дерматит. Мъжете се засягат много по-често от жените. В редки случаи състоянието се свързва с наличие на лимфома.

Сърбежът е основният симптом, като някои пациенти с леко изразено заболяване се оплакват от тежък сърбеж, а при други с наличие на много кожни лезии симптоми може да липсват. Системните симптоми не са характерни. Могат да се развият лезии в устната кухина, които наподобяват афти и са леко болезнени.

Болестта на Grover обикновено започва с обрив по кожата на предната част на гърдите, горната част на гърба или долната част на гръдния кош. При по-тежко засегнатите пациенти се обхващат също шията, раменете, ръцете и краката. В повечето случаи скалпът, дланите и ходилата не се ангажират в процеса. Наблюдават се еритематозни към червено-кафяви кератотични папули, които не проявяват склонност към сливане. Лезиите понякога могат да бъдат везикуларни, пустулозни, дори булозни.

**** Sunburn cell (SBC) formation в епидермиса е характерно следствие от експозицията на ултравиолетови лъчи (UVR) при дози около или над минималната еритемна доза. SBC се идентифицира морфологично и биологично с подложени на апоптоза кератиноцити. Съществуват доказателства, че образуването на SBC е защитен механизъм за елиминиране на клетки с риск за злокачествена трансформация.

За допълнителна информация:

Екзема - поведение при сърбеж и суха кожа. MD, април 2017, бр. 2 www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Eberting C., Coman G., Blickenstaff N. Repairing a compromised skin barrier in dermatitis: leveraging the skin’s ability to heal itself. J Allergy Ther 2014; 5 (5) www.omicsonline.org/open-access/repairing-a-compromised-skin-barrier-in-dermatitis-2155-6121.1000187.pdf

2. Elias P. Skin barrier function. Curr Allergy Asthma Rep. 2008; 8(4): 299-305 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2843412

3. Valdman-Grinshpoun Y., Ben-Amitai D., Zvulunov A. Barrier-restoring therapies in atopic dermatitis: current Approaches and future perspectives. Dermatology Research and PracticeVolume 2012 ; Article ID 923134 www.hindawi.com/journals/drp/2012/923134