Указания на ESC от 2016 за поведение при СН и указания на ADA от 2017 за терапия на пациенти със ЗДТ2 и установено атеросклеротично ССЗ с цел подобряване на сърдечносъдовата прогноза



01/09/2017

Антидиабетното средство empagliflozin не само, че има добър профил на сърдечносъдова безопасност, но подобрява и сърдечносъдовата прогноза при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) и съществуващо атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ССЗ), показаха резултатите от проучването EMPA-REG OUTCOME (1).

Хората със ЗДТ2 имат повишен риск да развият ССЗ и свързани с това неблагоприятни крайни резултати като миокарден инфаркт (МИ), инсулт и сърдечна недостатъчност (СН).

Наличието на ЗДТ2 удвоява риска за сърдечносъдова (СС) смърт, а едновременното наличие на ЗДТ2 и анамнеза за МИ е свързано с четири пъти по-висок риск за СС смърт в сравнение с наличието само на ЗДТ2 или само на преживян МИ.

Тези факти подчертават колко важни са стратегиите за намаляване на СС риск при болните със ЗДТ2 и особено при случаите с придружаващо ССЗ, като грижите за подобни пациенти трябва да бъдат обща задача на ендокринолози и кардиолози.

Силната зависимост между ССЗ и ЗДТ2 повдигна важния клиничен въпрос относно СС безопасност на антидиабетните лекарствени средства, оценена посредством техните ефекти върху крайни СС резултати като: СС смърт, МИ, инсулт и хоспитализации поради СН.

Съгласно изискването от 2008 година на Американската агенция за храните и лекарствените средства (FDA), всички нови антидиабетни средства трябва да бъдат допълнително изследвани за потенциален СС риск в специално проведени за целта клинични проучвания от типа CVOT (cardiovascular outcome trial).

В тези проучвания, всеки нов глюкозопонижаващ медикамент, преди да бъде одобрен за употреба от FDA, трябва да e доказал, че е поне толкова ефективен (да изпълни критерия за неинфериорност) за намаляване на честотата на предварително заложените СС крайни резултати, колкото е и стандартното лечение.

EMPA-REG OUTCOME е рандомизирано, двойно-сляпо, клинично проучване от типа CVOT, което установи, че инхибиторът на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT2i) empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim) не само, че не е свързан със СС риск при пациенти със ЗДТ2 и съществуващо ССЗ, но постига при тези болни сигнификантна редукция на СС смъртност с 38% (р<0.0001) и на хоспитализациите поради СН - първа или рекурентна - с 35% (p<0.002) в сравнение с плацебо и в допълнение на стандартната кардиологична терапия (1).

Около 50% от участниците в това проучване са били с изходна анамнеза за МИ, 75% - с установена многоклонова исхемична болест на сърцето (ИБС) и 10% - с изявена СН, като 95% са получавали терапия с антихипертензивни средства, над 80% - със статини и почти 90% - антикоагуланти/антиагреганти.

Резултатите от EMPA-REG показват, че при популация със ЗДТ2, в която над 75% са на терапия със статини и над 80% - с АСЕ инхибитори или ангиотензин рецепторни блокери, 39 души трябва да бъдат лекувани за период от три години с empagliflozin, за да бъде избегнат един случай на смърт.

Въз основа на постигнатите благоприятни резултати, FDA разреши през 2016 година empagliflozin да се прилага за намаление на СС смърт при пациенти със ЗДТ2 и ССЗ (2).

Употребата на този медикамент може да доведе до редукция на СС риск с 52% в сравнение с плацебо (съотношение на риска - HR 0.48; доверителен интервал - ДИ 95% 0.27-0.85) (3).

В обновените през 2016 година указания на Европейското кардиологично дружество (ESC) също се подкрепя приложението на empagliflozin при пациенти със ЗДТ2 за превенция или забавяне на появата на СН и удължаване на продължителността на живота им (4).

В публикуваните през 2016 година обединени европейски указания за превенция на ССЗ в клиничната практика се препоръчва при пациенти със ЗДТ2 и установено ССЗ да се има предвид ранното включване на терапия с инхибитор на натриево-глюкозния котранспортер (SGLT2i), тъй като тази терапия, специално с емпаглифлозин, може да редуцира сърдечносъдова (c 38%) и общата смъртност (c 32%), както и хоспитализациите поради СН (c 35%), в сравнение със стандартните грижи, без да води до значими нежелани ефекти (5).

При пациенти със субоптимален контрол на ЗДТ2 и установено атеросклеротично ССЗ, да се използва емпаглифлозин за намаляване на риска за смърт, се подчертава и в ревизираните през тази година стандарти на Американската диабетна асоциация (ADA) (6).

Тази нова препоръка се основава на резултатите от проучването EMPA-REG OUTCOME, проведено при пациенти с по-голяма продължителност на ЗДТ2 (над 10 години при 57%), от които почти всичките са с установено ССЗ (99%).

При тази популация болни, лечението с емпаглифлозин за период от 3.1 години е довело до редукция на комбинирания краен резултат от МИ, инсулт и СС смърт с 14% (10.5 спрямо 12.1% в плацебо-групатa) и на СС смърт с 38% (3.7 спрямо 5.9%).

Доколко други SGLT2 инхибитори имат сходен ефект при пациенти с висок СС риск и дали empagliflozin или друг представител на този клас би имал сходен ефект при диабетно болни с нисък СС риск все още не е напълно уточнено.

Като SGLT2i, empagliflozin намалява хипергликемията, тъй като понижава реабсорбцията на филтрираната глюкоза в проксималните каналчета на бъбречните нефрони и увеличава глюкозурията.

Повишената екскреция на глюкоза в урината е свързана със значима и постоянна загуба на телесно тегло (дневно се екскретират около 60-100 грама глюкоза, като на всеки грам се губят 4 kcal, което означава 240-400 kcal/ден) и до леко увеличение на осмотичната диуреза и натриурезата.

СС ползи от този медикамент по-вероятно се дължат на разно-образни ефекти, които са свързани директно или индиректно с индуцираните от empagliflozin глюкозурия и диуреза като: антихипергликемичен (независимо от функцията на бета-клетките и инсулина понижение на кръвната глюкоза, подобряване на глюкозната токсичност и много нисък риск за хипогликемия като монотерапия или в комбинация с metformin), антихипертензивен (повишена екскреция на натрий в урината), загуба на тегло (негативен калориен баланс) и кардио-ренални хемодинамични ефекти (3, 6, 7).

Други потенциални ползотворни механизми на действие са: редукция на симпатиковия тонус и на съдовата резистентност, намаление на плазмения обем, понижаване на оксидативния стрес и редукция на кислородните нужди на миокарда.

Хемодинамичният ефект на медикамента може да е от полза при пациенти с клинична или субклинична сърдечна дисфункция, което да води до намален риск за поява и влошаване на СН.

SGLT2 са отговорни за над 90% от глюкозната реабсорбция в S1 и S2 сегмента на проксималните каналчета на нефроните, докато SGLT1 са свързани с останалите 10% на глюкозна реабсорбция в S3 сегмента.

От трите SGLT2 инхибитора, еmpagliflozin има най-висока избирателност към глюкозния транспортер SGLT2 спрямо SGLT-1 (>2500 пъти), следван от dapagliflozin (>1200 пъти) и canagliflozin (>250 пъти) (3). (ДЯ)

* EMPA-REG OUTCOME - Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients

Използвани източници:

1. Zinman B., Wanner C., Lachin J. et al. Empaglifozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28 www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1504720

2. FDA approves Jardiance to reduce cardiovascular death in adults with type 2 diabetes. www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm531517.htm. Accessed 15 Dec 2016

3. Ampudia-Blasco F., Romera I., Arino B., Gomis R. Following the results of the EMPA-REG OUTCOME trial with empaglifozin, is it possible to speak of a class efect? Int J Gen Med. 2017;10:23-26 www.dovepress.com/international-journal-of-general-medicine-archive39

4. Ponikowski P., Voors A., Anker S. еt al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016; 37: 2129-2200 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/27/2129/1748921/2016-ESC-Guidelines-for-the-diagnosis-and

5. Piepoli M., Hoes A., Agewall S. et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J. 2016; 37: 2315-2381 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/29/2315/1748952/2016-European-Guidelines-on-cardiovascular-disease

6. Standards of Medical Care in Diabetes - 2017. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017; 40:Suppl.1

7. Sattar N., McLaren J., Kristensen S.et al. SGLT2 inhibition and cardiovascular events: why did EMPA-REG outcomes surprise and and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016;59(7):1333-9 https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-016-3956-x

8. Marx N., McGuire D. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition for the reduction of cardiovascular events in high-risk patients with diabetes mellitus. European Heart Journal 2016; 37, 3192-3200 https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/42/3192/2536380/Sodium-glucose-cotransporter-2-inhibition-for-the