Терапия на хепатит С при пациенти с хронично бъбречно заболяване



01/09/2017

Пациентите с хронична хепатит С вирусна (HCV) инфекция имат повишен риск за хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), в сравнение с останалата популация, като тази положителна корелация е независима от другите рискови фактори за ХБЗ, показа мета-анализ върху три милиона пациенти. Хроничната HCV инфекция повишава риска за протеинурия с 51% и честотата на ХБЗ - с 43% (1).

Хроничната HCV инфекция влошава крайния изход при всички болни, независимо от стадия на ХБЗ. Тя ускорява намалението на бъбречната функция при степен 4/5* на ХБЗ, увеличава смъртността при болни с терминално бъбречно заболяване (ESRD*, бъбречна недостатъчност - БН), които имат нужда от хемодиализа или бъбречна трансплантация, и намалява преживяемостта при пациенти, подложени на бъбречна трансплантация.

Указанията на Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) препоръчват скрининг на клирънса на креатинина (CrCl) и на албуминурията при болни с хроничен хепатит С.

Лечението на хроничния хепатит С напредна значително през последните няколко години, като в момента са налице различни комбинации между директнодействащи антивирусни средства (DAAs), които водят до продължителeн вирусологичен отговор след период на лечение от 12 седмици (SVR12) при 90-100% от пациентите, на фона на подобрен толеранс и по-ниска лекарствена експозиция.

Тези комбинации се доказаха като ефективни, включително при трудни за лечение пациенти (случаи с чернодробна цироза или такива с неуспех от предходна терапия). Скорошни проучвания на ефикасността и профила на безопасност на DAAs при наличието на ХБЗ показаха нови възможности при тази популация.

Две големи кохортни проучвания с над 150 000 изследвани с хронична HCV инфекция показаха почти два пъти по-висок риск за прогресия на ХБЗ до ESRD (БН). Наличието на HCV е свързано и с бързо влошаване на бъбречната функция, оценено чрез намаляване на CrCl/изчислената скорост на гломерулна филтрация (eGFR).

Давността на хроничната HCV инфекция е в пряка връзка с риска за развитие на ХБЗ. В друго проучванe, скорошна HCV сероконверсия (<12 месеца) не е била значим рисков фактор на ХБЗ, но наличието на чернодробна цироза е било свързано със значително по-висока честота на ХБЗ при пациенти с хронична HCV инфекция.

Има няколко обяснения за по-високия риск за неблагоприятни бъбречни събития при тази група пациенти. Наличието на криоглобулини или отлагането на HCV-антитяло имунни комплекси могат да са отговорни за бъбречното увреждане в резултат на системен имунен отговор или наличието на директен цитопатологичен ефект на HCV върху бъбречната тъкан.

Освен фактор за развитието на ESRD, хроничната HCV инфекция води до силно повишен риск за чернодробна и обща смъртност.

HCV е доказан причинител на терминално чернодробно заболяване и хепатоцелуларен карцином. Установено е, че честотата на чернодробно заболяване е осем пъти по-висока при HCV-позитивни пациенти, отколкото при негативните.

Трябва да се има предвид, че чернодробната недостатъчност не е единствената причина за смъртност при пациенти с HCV инфекция, с или без ESRD. Скорошен мета-анализ установи относителен риск за смъртност от 1.35 и повишената честота на сърдечносъдови заболявания при тази популация, което поддържа схващането, че HCV е системно заболяване със значими екстрахепатални ефекти.

Болни без данни за HCV инфекция, подложени на хемодиализа поради ESRD, са с повишен риск за придобиване на HCV инфекция. Честотата на хронична HCV инфекция в центровете за хемодиализа варира от 3 до 68% - значително по-висока от тази в общата популация (1.6%). Въпреки усилията за ограничаване на трансмисията на кръвни патогени, рискът за HCV инфекция е един от основните в центровете за хемодиализа.

Необходими са стратегии за ерадикацията на HCV при болни с ХБЗ за подобрение на чернодробната и бъбречната заболеваемост и смъртност. Все повече данни доказват негативния ефект на HCV инфекцията при реципиенти след бъбречна трансплантация (повишена заболеваемост и смъртност), както и увеличен риск за пост-трансплантационен гломерулонефрит и чернодробни усложнения.

Избор на терапия

Доскоро, пациентите с хронична HCV инфекция и напреднало ХБЗ (с eGFR<30 ml/min/1.73 m2 или на диализа) имаха ограничен избор на безопасна и ефективна терапия. Лечението със стандартен интерферон (IFN) или с пегилиран IFN (pegIFN) бе свързано с лоша поносимост и ниска честота на SVR.

Макар че първото поколение DAAs революционализираха лечението на HCV при пациенти с нормална бъбречна функция, при повечето от тези медикаменти се налага допълнителното приложение на ribavirin (RBV), който има редица нежелани странични ефекти, включително намаление на нивата на хемоглобина.

При всички пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се приложи лечение с DAAs за намаление на риска за прогресия на чернодробното заболяване, както и бъбречната заболеваемост и смъртност, особено след трансплантация.

Международните стандарти препоръчват приоритизирано лечение за пациентите с клинично значими екстрахепатални прояви (например свързана с HCV криоглобулинемия) и при пациенти на дългосрочна хемодиализа, поради повишен риск за нозокомиална трансмисия.

Няколко DAAs са одобрени за лечение на HCV, с три различни механизми на действие, насочени към три неструктурни протеини: NS3/4A протеаза, NS5A и NS5B (нуклеозид или не-нуклеозид полимераза).

Sofosbuvir (NS5B нуклеозид полимеразен инхибитор) е единствения DAA със значително бъбречно елиминиране, поради което е противопоказан при пациенти с eGFR <30 ml/min.

Лошият толеранс към RBV винаги е бил проблем при пациенти с ХБЗ, поради влошена бъбречна екскреция и невъзможност за клирънс на медикамента чрез диализа. Поради това, режимите за ерадикация на HCV, които не съдържат RBV, имат предимство при пациенти с ХБЗ.

1. Генотипове 1 и 4 на HCV:

- grazoprevir/elbasvir. Grazo-previr e НС3/4А протеазен инхибитор, който е комбиниран с elbasvir - NS5A протеазен инхибитор. Тази перорална комбинация с фиксирана дозировка за еднократно дневно приложение има висок процент на свързване с протеините, поради което не са отстранява с диализа.

Фаза 3 клиничното проучване C-SURFER изследва този невключващ RBV режим при пациенти с HCV генотип 1 (GT1) инфекция и ХБЗ (стадий 4-5 с или без хемодиализа).

От общо 235 болни, 224 са получили терапия с grazoprevir/elbasvir (n=111) или плацебо (n=112) веднъж дневно за период от 12 седмици.

Останалите 11 пациенти са започнали терапия с grazoprevir/elbasvir, като се преминали през често фармакокинетично изследване, което е установило, че не е необходима корекцията на дозировката при болни на хемодиализа. Около 52% от пациентите са били с GT1а, 80% преди това не са получавали терапия, 6% са били с цироза, а 76% са били на хемодиализа.

Резултатите показват, че SVR12 e постигнат в 93.3% (115/111 болни). След изключването на седемте пациента, които не са постигнали SVR12, шест са преустановили проучването по различни от неуспех от терапията причини, а при един е имало вирусологичен неуспех.

Пациентите в групите с grazoprevir/elbasvir и плацебо са имали сходна честота на нежелани странични ефекти, сериозни нежелани странични ефекти, както и бъбречни и чернодробни лабораторни отклонения.

- ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+dasabuvir. Фиксираната комбинация за двукратно дневно приложение съдържа ombitasvir (NS5A инхибитор) и ritonavir-усилен paritaprevir (NS5B инхибитор), и dasabuvir (не-нуклеозиден NS5B инхибитор). Терапевтичният режим се прилага по схема - сутрин след храна 2 таблетки.

Тази комбинирана терапия се метаболизира в черния дроб, което не налага коригиране на дозировката при пациенти с бъбречни нарушения. За постигането на максимален SVR, при пациенти с GT1а е необходимо да се добави RBV.

Фаза 3 клиничното проучване RUBY-1 изследва ефикасността и профила на безопасност на комбинирания режим при пациенти с HCV инфекция с GT1 и стадий 4/5 на ХБЗ. Обхванати са 20 болни без предходна терапия и без данни за цироза, като 13 (65%) са на хемодиализа. Всички пациенти са завършили 12-седмичния период на лечение, като SVR12 е била 90% (18/20).

Наскоро бяха представени данните за втората кохорта на проучванията RUBY-I и RUBY-II. RUBY-I изследва 48 пациенти, включително такива с цироза. SVR12 е бил 96% при пациенти с ХБЗ стадий 4/5. Режимът на терапия е толериран добре с един тежък нежелан страничен ефект (диария) при DAA. Най-честият нежелан страничен ефект при приложението на RBV е била анемията, която е наложила корекция на дозировка.

В RUBY-II са оценени ефикасността и профилът на безопасност на ombitasvir/paritaprevir/ritonavir +/- dasabuvir без RBV при болни с ХБЗ степен 4/5 (на хемодиализа) с HCV инфекция GT1а или генотип 4 (GT4). Включени са 18 възрастни пациенти без предходна терапия или наличие на цироза. Общият SVR12 e бил 94% (17/18).

При нито един пациент не е отчетен вирусологичен неуспех, като един не е завършил проучването, поради необходимост от планова бъбречна трансплантация. Режимът на терапия е толериран добре, без данни за сериозни нежелани странични ефекти. Данните предполагат, че RBV може да не е необходим при някои инфектирани с GT1а или GT4 пациенти с тежко бъбречно увреждане.

- glecaprevir/pibrentasvir са второ поколение лекарствени средства с пангенотипна (GT 1-6) антивирусна активност и висока бариерна резистентност, които се прилагат перорално, без необходимост от добавянето на RBV.

Комбинираният медикамент има минимална бъбречна екскреция (<1%) и не налага корекция на дозировката при пациенти с ESRD. Glecaprevir е второ поколение NS3/4A протеазен инхибитор, а pibrentasvir е второ поколение NS5A инхибитор.

В скорошно фаза 3 клинично проучване със 104 пациенти с HCV инфекция без предходна терапия и такива с предходна терапия и ХБЗ степен 4/5, с или без компенсирана цироза, разпределението на генотиповете е било: GT1 (50%); GT2 (16%); GT3 (11%); GT4 (19%) и GT5-6 (2%).

SVR 12 е бил 98% с малък брой нежелани странични ефекти. По тази причина се преценява, че този пангенотипен режим без RBV е безопасен и ефективен при болни с тежко бъбречно увреждане или такива на хемодиализа, и е значителен напредък като терапевтичен избор при генотип 3 (GT3) на HCV.

- sofosbuvir блокира HCV-специфичната NS5B РНК-зависимата полимераза (нов полимеразен инхибитор), който е необходим за репликацията на HCV. Този медикамент се фосфорилира от черния дроб до активния метаболит GS-461203, чиято последваща дефосфорилация води до формирането на неактивния метаболит GS-331007. Около 78% от неактивните метаболити се отделят чрез бъбреците.

Прилагането на sofosbuvir 400 mg на доброволци с различно бъбречно увреждане е довело до увеличение на площта под кривата на sofosbuvir и GS-331007 съответно със 171% и 451%.

Макар профилът на безопасност на sofosbuvir да не е изследван системно при болни с клирънс на креатинина <30 ml/min, няколко групи съобщават за опит с базиран на sofosbuvir режим.

HCV-TARGET е многоцентрово, лонгитудинално проучване в реалния живот с DAAs, което дава информация за ефикасността и профила на безопасност на базирани на sofosbuvir комбинации при пациенти с HCV и ХБЗ. Авторите са анализирали кохорта от 1789 пациенти, от които 73 са били с eGFR <45 ml/min - ХБЗ степен 3 (18 пациенти - с eGFR <30 ml/min - ХБЗ степен 4, или на диализа - ХБЗ степен 5).

Всички са получили пълна доза sofosbuvir 400 mg дневно. Резултатите не показват съществена разлика по отношение на SVR12 в групата с eGFR 45 ml/min. Болните с по-напреднало бъбречно увреждане (eGFR <45 ml/min) са имали повече случаи на анемия и влошена бъбречна функция.

Това е първото изследване, което свързва sofosbuvir с прогресия на бъбречното увреждане. Трябва да се има предвид, че съществуват и други фактори, които могат да са повлияли негативно бъбречната функция, независимо от терапията с DAA.

В групата с eGFR <45 ml/min, 57% са били след чернодробна и/или бъбречна трансплантация, 64% - с цироза, а 44% - със захарен диабет, като всичките могат да доведат до влошаване на бъбречната функция.

Друго ретроспективно проучване анализира бъбречната функция при кохорта от 90 пациенти на терапия със sofosbuvir и ledipasvir. Изходни стойности на eGFR <60 ml/min са били сигнификантно свързани с влошаване на бъбречната функция по време на лечението. Не е било ясно до каква степен настъпва възстановяване на бъбречната функция след преустановяване на терапията.

Desnoyer и сътр. описват фармакокинетични и клинични данни за sofosbuvir и неактивния му метаболит GS-331007. Те са изследвали 12 пациенти с HCV инфекция на хемодиализа, които са получили пълната доза sofosbuvir 400 mg дневно или три пъти седмично, в комбинация с друго DAA. Плазмените концентрации са измервани 1.5 часа след апликацията, както преди и четири часа след диализа.

И при двата режима не е наблюдаване плазмена кумулация на sofosbuvir. Плазмените концентрации на GS-311007 са били по-високи при пациенти, които са получавали sofosbuvir всеки ден, отколкото три пъти седмично, макар това да не е било свързано с неблагоприятни събития.

SVR12 е постигнат при 10/12 пациенти, като вирусологичен рецидив е наблюдаван при двама пациенти с цироза, които са получавали sofosbuvir три пъти седмично плюс daclatasvir.

Макар проучването да включва малък брой пациенти, то дава нова информация за приемливо съотношение полза/риск при приложението на пълна доза sofosbuvir при болни на диализа.

Приложението на режими на терапия на основата на sofosbuvir при пациенти с HCV инфекция и ESRD трябва да е на основата на подробна оценка и мониториране, особено при наличието на напреднала цироза.

При болни с напреднала цироза на терапия със sofosbuvir е установена 14% лактатна ацидоза, което според авторите може да се дължи и на митохондриална токсичност.

Лактатната ацидоза може да е вторична след чернодробна декомпенсация по време на терапия с DAA. Рискът за чернодробна декомпенсация е повишен при болни с HCV инфекция, нарушена бъбречна функция и напреднало чернодробно заболяване, които преминават антивирусна терапия.

Скорошните указания на European Association for Study of Liver (EASL) препоръчват при болни с тежко бъбречно увреждане или такива на хемодиализа да не се прилага sofosbuvir.

Обединените стандарти на American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) и Infectious Diseases Society of America (IDSA) не препоръчват базирани на sofosbuvir режими при наличието на ХБЗ степени 4/5.

Към момента точната терапевтична доза на sofosbuvir при тази група пациенти не е установена. При необходимост от неотложно лечение и липса на режим без sofosbuvir, решението за започване на лечение с препарата трябва да е на основата на съотношението полза/риск.

2. Генотипове 2 и 3. В ерата на терапията с IFN, генотипове 2 и 3 (GT 2 и 3) се групират заедно, когато се взема решение за продължителността на лечението или дозата на RBV.

С навлизането на нови терапии, при GT2 е отчетен по-висок SVR след приложение на DAA, отколкото при GT3, който е най-трудния за лечение. Освен това, инфекция с GT3 на HCV се установява при почти 30% от всички случаи в някои европейски страни.

Антивирусната активност на инхибиторите на NS3/4A серинната протеаза са активни основно срещу GT1 и 4 (simeprevir, paritaprevir, grazoprevir и a sunaprevir). Инхибиторите на NS5A (daclatasvir, ledipasvir и ombitasvir) имат ниска генетична бариера за резистентност, но са ефективни срещу GT3.

За да са ефикасни срещу GT 2 и 3, NS5A инхибиторите трябва да се комбинират със sofosbuvir - пангенотипен медикамент с висока генетична бариера за резистентност.

Sofosbuvir е основа на всяка терапия срещу HCV генотипове 2, 3 и 6, но е единственият DAA, който има значителна бъбречна елиминация. При пациенти с бъбречно увреждане и неотложност на терапията, стандартите на EASD препоръчват използването на sofosbuvir в комбинация с velpatasvir (NS5A инхибитор) или daclatasvir без RBV. Лечението трябва да се проследява стриктно, тъй като приложението на sofosbuvir при напреднало ХБЗ е off-label (вън от одобрените показания).

Към момента, няма одобрен режим с DAA за лечение на HCV генотипове 2 и 3 при болни с ХБЗ стадий 4/5. Надежда дава новото поколение терапия с glecaprevir/pibrentasvir, която показа отлични резултати в проучването EXPEDITION-4.

Навлизането на тази пангенотипна комбинация ще запълни празнотата за режим без sofosbuvir при пациенти с тежко бъбречно нарушение при всички генотипове на заболяването.

3. Свързани с криоглобулинемия бъбречни заболявания. Болните с хронична HCV инфекция са с повишен риск за развитие на екстрахепатална патология в резултат на променена функция на имунната система и хронично възпаление.

Най-честите прояви са синдром на смесена криоглобулинемия (MCS) и нарушения в имуноглобулините, характеризиращи се с наличие на единични или смесени имуноглобулини, които преципитират при ниски температури (4 градуса) и се разтварят при 37 градуса С.

Тип I криоглобулинемията се развива при пациенти с В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания. Тип II и тип III, известни заедно като смесена криоглобулинемия, са свързани с В-клетъчни лимфопролиферативни заболявания, автоимунни нарушения и/или хронични инфекции, включително хронична HCV инфекция.

Честотата на криоглобулинемията при инфектирани с HCV пациенти варира от 19 до 50%. В повечето случаи симптоми отсъстват или са леко изразени, като клинично изявена MCS се развива при 10-30% от болните.

Клиничните прояви на MCS варират от лека симптоматика (пурпура и артралгия) до животозастрашаващи усложнения (включително васкулит в резултат на криоглобулинемия и гломерулонефрит).

Васкулитът, свързан с криоглобулинемия, засяга малките кръвоносни съдове на кожата, ставите, периферната нервна система и бъбреците. Повече от една трета от инфектираните с HCV пациенти с MCS развиват бъбречни усложнения, най-често остър или хроничен тип I мембранопролиферативен гломерулонефрит.

Той се проявява с протеинурия, микроскопска хематурия и различна степен на бъбречна недостатъчност. Други бъбречни прояви на MCS включват остър нефротичен синдром, остър нефритен синдром или новопоявила се хипертония.

Целите при лечение на HCV свързания MCS са да се постигне симптоматична ремисия и SVR, като се минимализира използването на имуносупресия.

Исторически, MCS в резултат на хронична HCV инфекция се лекува с pegIFN и RBV, и има по-ниска честота на SVR, в сравнение с пациентите без MCS. Болните с MCS, които са рефрактерни на антивирусна терапия с pegIFN/RBV се нуждаят от терапия с rituximab. Информацията за приложението на режими без IFN, които комбинират нови DAAs, все още е ограничена.

Антивирусна терапия при реципиенти на бъбречна трансплантация

Реципиентите на бъбречна трансплантация с хронична HCV инфекция имат по-лоша преживяемост както като цяло, така и на графта, отколкото трансплантираните болни без HCV инфекция.

Макар ерадикацията на HCV инфекцията да намалява честотата на усложненията, пост-трансплантационна антивирусна терапия не се препоръчваше рутинно в ерата на интерфероните, поради риск за остро отхвърляне на органа, лош толеранс и ниска честота на SVR.

Нови данни показаха, че пост-трансплантационната базирана на DAA антивирусна терапия е ефикасна и с добър профил на безопасност при болни с HCV и бъбречна трансплантация.

Наличните проучвания обхващат общо 270 бъбречно трансплантирани реципиенти с хронична HCV инфекция на DAA терапия. Повечето режими са базирани на sofosbuvir, а в някои случаи - с приложението на RBV.

Болните са имали изходни стойности на eGFR >30 ml/min. Терапията е толерирана добре, без сигнификантни промени в серумния креатинин и отлични резултати на SVR12, със само един епизод на остро отхвърляне на трансплантирания орган.

При приложението на антивирусна терапия при трансплантирани пациенти, трябва да се има предвид:

- потенциален риск за лекарствени взаимодействия. Sofosbuvir влиза в малки взаимодействия със субстратите на често предписваните имуносупресиращи медикаменти (например CYP450 изоензим 3А4/5 или P-гликопротеин), което е свързано с намалени нива на инхибиторите на калцинеурин и налага корекция на дозировката.

- необходими са по-продължителни периоди на наблюдение след ерадикацията на HCV за точна оценка на значителни промени в серумния креатинин и eGFR

- към момента не е напълно ясно оптималното време за започване на терапията срещу HCV инфекцията след извършена бъбречна трансплантация

- към момента не е ясно коя е най-ефективната и безопасна комбинация DAAs при болни с бъбречна трансплантация. Базираните на sofosbuvir режими не се препоръчват при eGFR <30 ml/min

Изводи за клиничната практика:

- исторически, терапевтичните възможности при болни с хронична HCV инфекция и ХБЗ или други форми на бъбречно нарушение са били ограничени поради лош толеранс и ниска честота на SVR

- скорошните проучвания подкрепят прилагането на новите режими с DAAs като ombitasvir/paritaprevir/ritonavir и dasabuvir и grazoprevir/elbasvir при пациенти с ХБЗ степен 4/5, включително такива на хемодиализа. Тези режими обаче са ефикасни за GT 1 и 4

- липсата на достатъчно адекватна терапия при болни с GT3 и ХБЗ най-вероятно скоро ще бъде преодоляна с наличието на пангенотипния режим glecaprevir/pibrentasvir**, който е ефикасен при всички основни генотипове (GT1- GT6) на HCV. Този нов режим ще е от полза и при лечението на болни с тежко ХБЗ, включително на диализа, както и на болни, които не са се повлияли от предходен прием на други DAA.

- комбинациите със sofosbuvir не могат да се прилагат при пациенти с напреднало ХБЗ (ИТ).

* Развитието на ХБЗ преминава през пет степени (в зависимост от промените в еGFR), като бъбречната недостатъчност (БН) е петата, крайна/терминална степен на бъбречното увреждане (kidney failure, end-stage renal disease - ESRD, бъбречна недостатъчност - БН, еGFR<15 ml/min/1.72 m2, която налага диализа или бъбречна транстплантация). Степен 4 на ХБЗ е налице при еGFR<30 ml/min, а степен 3 - еGFR<45 ml/min.

** Европейската комисия издаде официално разрешение за употреба на glecaprevir/pibrentasvir (Maviret на AbbViе) - перорален 8-седмичен, пангенотипен режим за пациенти с хроничен HCV GT 1-6, наивни, без чернодробна цироза {без предходно лечение или с неуспешна предходна интерферонова терапия (peg-IFN+RBV+/-SOF или SOF+/-RBV)}. Разрешението е базирано на положителното становище на ЕМА за одобрение на медикамента през юни www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/004430/WC500229790.pdf

Използван източник:

1. Mendizabal M. et Reddy K. Chronic hepatitis C and chronic kidney disease: advances, limitations and unchartered territories. J Viral Hepat 2017; 24 (6): 442-453 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jvh.12681/full