Продължителното лечение с metformin намалява калциевите отлагания в коронарните артерии



01/09/2017

Както честотата, така и тежестта на калциевите отлагания в стената на коронарните артерии (coronary artery calcium - CAC)* след 14-годишно приложение на терапия с metformin са значимо по-ниски при мъжете и понижени при жените, показаха резултатите от лонгитудинално кохорно проучване при пациенти с предиабет, получавали дългосрочно бигванидина.

Данните от новия анализ, публикувани в списание Circulation (1), са базирани на резултатите при над 2000 участници в интервенционалното проучване Diabetes Prevention Program (DPP) и неговото продължение DPP Outcomes Study (DPPOS). При тези пациенти е било измерено изходно повишено ниво на калций в коронарните плаки (Ca score, калциум скор >0).

Калциевите натрупвания в стената на коронарните артерии водят до стеноза на съдовете и повишават риска за остри коронарни събития. Поради това, калциум скорът се използва като индиректен показател за наличието на коронарна атеросклероза. Медикаменти, които могат да понижават САС, като статините, се свързват с антисклеротичен и сърдечносъдов протективен ефект.

Данните от това проучване показват, че metformin също може да понижава значимо САС при мъже с предиабет и вероятно да ги предпазва от развитието на коронарна атеросклероза. При жените не е установена сигнификантна промяна в САС в резултат на терапията с метформин, но според авторите това може би се дължи на по-малкото натрупване на САС в сравнение с мъжете.

Друг важен резултат от настоящето проучване е, че дългосрочното приложение на метформин може да забавя отлагането на САС, независимо от прилаганата терапия със статини и антихипертензивни средства при пациенти с предиабет и ранна атеросклероза (установен повишен калциум скор с помощта на образно изследване).

Публикуваните преди 15 години резултати от DPP при 3234 пациенти с предиабет, показваха, че лекуваните с метформин участници имат 31% по-нисък риск за прогресия на метаболитното нарушение до изявен захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) за период от средно 3.2 години проследяване. В групата с интервенция за промяна в нездравословния начин на живот е установена редукция на този риск с 58% за същия период от време.

Допълнително, 2776 участници в DPP, с данни за субклинична атеросклероза, установена чрез сканиране на коронарните артерии за натрупване на калций, са включени в последвалото проучване DPPOS, като отново са разделени в две групи - на терапия с метформин или на нефармакологична промяна в начина на живот. Метаболитните и клиничните показатели, както и калциум скоровете - като показател за прогресия на коронарната атеросклероза, са проследени на годишна база при участниците, като в настоящия анализ са включени 10-годишните резултати при 2029 пациенти (74% от изходната кохорта).

Промяната в САС е наблюдавана в продължение на средно 13.7 години след рандомизацията на пациентите. Изходната възраст на участниците е 67 години за мъжете и 63 години за жените.

В DPPOS метформин е прилаган в продължение на средно 9.6 години в групата, рандомизирана първоначално на този медикамент, 1.7 години в плацебо-групата и 1.3 години в групата, рандомизирана първоначално на промяна с начина на живот. ЗДТ2 до края на проучването са развили съответно 54%, 59% и 51% от участниците в посочените три групи.

Крайните резултати не показват разлика между плацебо-групата и групата с активна промяна в начина на живот по отношение на тежестта и честотата на калциевите натрупвания в коронарните плаки при участниците и от двата пола.

При мъжете в групата на метформин, в сравнение с контролите на плацебо от същия пол, е установен значимо по-нисък Са скор след изключване на влиянието на възрастта - Agatston единици (AU) 39.5 спрямо съответно 66.9 AU (p=0.04). Ефектът на метформин да повлиява този показател за ранна атеросклероза е бил най-изразен в групата на възраст от 25 до 44 години - съответно 3.0 AU спрямо 17.6 AU (p<0.05).

Допълнително, при мъжете на терапия с метформин е установена значимо по-ниска честота на прогресия на тежестта на CAC в сравнение с мъжете в другите две групи - 75% спрямо съответно 84% в плацебо-групата (p=0.02) и 84% в групата с промяна в начина на живот (р<0.05).

В мултивариантния анализ, ползотворният ефект на метформин не е зависел нито от демографски, антропометрични и метаболитни фактори, нито от честотата на прогресия към ЗДТ2, нито от терапията със статини.

Хората с предиабет и изявен ЗДТ2 имат повишен риск за исхемична болест на сърцето (ИБС) в сравнение с популацията без тези метаболитни нарушения.

При мъже с предиабет или ранен стадий на ЗДТ2, metformin може да осигури протекция срещу коронарна атеросклероза, като този ползотворен ефект е независим от терапията със статини, е основният извод на авторите на проучването.

Мetformin намалява чернодробната продукция на глюкоза, понижава чревната абсорбция на глюкоза и подобрява инсулиновата чувствителност, посредством подобряване на поемането и оползотворяването на глюкозата от периферните тъкани. За разлика от сулфонилурейните препарати (СУП), metformin не причинява хипогликемия или хиперинсулинемия, тъй като не променя секрецията на инсулин и не повишава нивата на инсулин на гладно. В резултат на този механизъм на действие, той не води до увеличение на телесното тегло и дори помага за лека загуба на тегло.

Като монотерапия, metformin има равностойна или по-добра глюкозо-понижаваща ефикасност от тази на тиазолидиндионите (TZD), СУП, exenatide с удължено освобождаване и инхибиторите на дипептидил-пептидаза-4 (DPP-4i) в краткосрочни проучвания (26-52 седмици), като е сравним в това отношение с TZD и превъзхожда СУП в дългосрочни проучвания (5 години).

Допълнително, проспективни рандомизирани проучвания, мета-анализи и обсервационни проучвания показват, че този медикамент може да понижава риска за СС събития, включително за миокарден инфаркт, инсулт, предсърдно мъждене, сърдечна недостатъчност (СН), обща и свързана със СН смъртност (2).

Metformin е препоръчваното и най-често използваното средство за начална фармакологична терапия на новодиагностициран ЗДТ2 поради неговите доказани предимства като: добра глюкозо-понижаваща ефикасност, благоприятен ефект върху риска за сърдечносъдови събития и смърт, евтин и достъпен поради наличието на генерични аналози (3).

Други три антидиабетни средства като рецепторните агонисти на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1 RA) liraglutide (Victoza, Novo Nordisk) и semaglutide (Novo Nordisk) и инхибиторът на натриево-глюкозния ко-транспортер-2 (SGLT-2i) empagliflozin (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly) специфично бяха свързани в публикувани наскоро резултати от клинични проучвания (съответно LEADER, SUSTAIN-6 и EMPA-REG OUTCOME) с понижена честота на значими неблагоприятни сърдечносъдови събития при пациенти със ЗДТ2 и съществуващо атеросклеротично сърдечносъдово заболяване (ССЗ).

Това показва, че тези три глюкозо-понижаващи медикамента имат директни ползотворни ефекти върху развитието на ССЗ и атеросклерозата при пациенти със ЗДТ2 и висок СС риск. Доколко те осигуряват сходна протекция на пациенти със ЗДТ2 и нисък СС риск (без изявено атеросклеротично ССЗ**) все още не е установено.

На настоящия етап не е ясно дали метформин има по-благоприятен СС профил на безопасност в сравнение с лираглутид и емпаглифлозин поради липсата на данни от директни сравнения и особено на резултати от по-продължителни проучвания.

Изводите за клиничната практика са, че началната терапия с метформин при пациенти с новодиагностициран ЗДТ2 и комбинацията му с емпаглифлозин или с лираглутид (семаглутид се намира все още във фаза 3 на клинични проучвания) е най-подходящата стратегия за подобряване на гликемичния контрол, тъй като се предполага, че може да осигури и дългосрочно понижаване на риска за поява и прогресия на клинично значимо атеросклеротично ССЗ (допълнителни ползи). (ДЯ)

* В коронарните артерии, калцият се отлага в атеросклеротичната плака при нейното нарастване посредством механизми, наподобяващи на костното изграждане. Методите за образна диагностика показват значителна корелация между тежестта на САС, измерена с помощта на компютърна томография (cardiac computer tomography - CCT), и размера на атеросклеротичната плака.

САС се определя чрез калциев индекс (Ca score), изчислен с помощта на специализирана компютърна програма въз основа на размерите и плътността на плаката или като обем на калциралата зона в плаката. Основната цел на САС скрининга е да докаже преди всичко наличието на плака, а не да идентифицира пациентите с ИБС. Тъй като голяма част от съдовите инциденти възникват при болни, при които липсва тотална обструкция на коронарна артерия, то оценяването на тежестта на стенозата също се явява проблем с голяма клинична значимост.

САС е независим показател, предсказващ висока вероятност за остри коронарни събития, който допълва информацията, осигурена от традиционните рискови фактори в общата популация.

В ретроспективно проучване е изследвана прогностичната значимост на САС за предсказване на риска за остър миокарден инфаркт (ОМИ) при 157 пациенти със ЗДТ2 и 1153 контроли. Изходните стойности на САС са били сходни в двете групи. Резултатите от сравнителния анализ са показали, че диабетът е единственият най-важен рисков фактор за прогресията на САС (ОR 3.1, р<0.001).

В допълнение, при по-голям брой пациенти със ЗДТ2, при които изходно е липсвало отлагане на калций в стената на коронарните артерии, е било визуализирано по-често натрупване на Са в хода на проследяването (42 спрямо 25% при контролите, р=0.046). Нарастването на САС е било средно с 24% за година при диабетно болните, получавали статини, и средно с 51% при тези, които не са били лекувани с тях (р<0.001).

Подобно на данните в общата популация, нарастването на САС е било свързано с по-висока честота на съдови събития. При пациентите със ЗДТ2, преживели ОМИ по време на проучването, е установено четири пъти по-голямо увеличаване на САС (р=0.001) в сравнение с недиабетиците, получавали статини, и 2.5 пъти, съпоставени с контролите, които не са приемали статини (р=0.001).

Измерването на САС представлява надежден метод, който дава възможност за оценка на риска за наличието на субклинична атеросклероза в общата популация. Данните от това проучване показват, че и при пациенти със ЗДТ2 този показател има прогностична стойност по отношение на скоростта и тежестта на прогресията на атеросклеротичния процес и свързаната с това заболевамеост и смъртност.

** Атеросклеротичното ССЗ (АССЗ) се дефинира като остър коронарен синдром, миокарден инфаркт (МИ), стенокардия, коронарна или друга артериална реваскуларизация, инсулт или транзиторна исхемична атака, или периферна артериална болест с атеросклеротичен произход

Допълнителна информация:

Metformin - доказан лидер за начална и комбинирана терапия на диабет тип 2. Доктор Д, 2006 бр.4/зима www.spisaniemd.bg

Използвани източници:

1. Goldberg R., Aroda V., Bluemke D. et al. Effect of long-term metformin and lifestyle in the diabetes prevention program and its outcome study on coronary artery calcium. Circulation 2017. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025483 http://circ.ahajournals.org/content/early/2017/05/05/CIRCULATIONAHA.116.025483

2. Anabtawi A., Miles J. Metformin: nonglycemic effects and potential novel indications. Endocr Pract. 2016;22(8):999-1007 http://journals.aace.com/doi/pdf/10.4158/EP151145.RA

3. Chamberlain J, Herman W., Leal S, et al. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes: Synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes. Ann Intern Med. 2017;doi:10.7326/M16-2937 http://annals.org/aim/article/2609290/pharmacologic-therapy-type-2-diabetes-synopsis-2017-american-diabetes-association