Полиартериитис нодоза на черния дроб



01/09/2017

Д-р Йордан Попов1; проф. д-р Любомир Спасов2; д-р Георги Хинков3; д-р Карина Благоева3; д-р Вася Христова3; д-р Светломир Таков3; д-р Нонка Юрукова3

1Клиника по гастроентерология; Университетска болница Лозенец - София

2Университетска болница Лозенец - София

3Клиника по вътрешни болести; Университетска болница Лозенец - София

Нодозният полиартериит (poly-arteritis nodosa - PAN) е системен възпалителен некротизиращ васкулит, който засяга малките и средните артерии (по-големи от артериолите), като най-често са ангажирани съдовите бифуркации (1). Процесът води до образуването на артериални микроаневризми, аневризмални руптури с кръвоизливи, тромбози и свързани с това исхемия или инфаркти. PAN е най-често срещан при мъже в 5-то до 7-мо десетилетие. 20-30% от пациентите са с положителен HbsAg.

Клинична изява. Пациентите могат да се представят със системни и/или локални симптоми. Неспецифичните системни признаци и симптоми са почти винаги налични и включват втрисане, неразположение и загуба на тегло. Локализираните симптоми се отнасят до исхемия и инфаркт на засегнатите тъкани или органи.

Най-често засегнати са бъбречните артерии, като висцералното засягане също е относително често срещано. Белодробните съдове обикновено не се засягат, въпреки това бронхиалните артерии могат понякога да бъдат включени.

Чести системни съдови засягания:

- Бъбречни съдове: 80-90%, основна причина за смърт

- Сърце и коронарни артерии: ~ 70%

- Стомашночревен тракт: 50-70%

- Чернодробни съдове: 50-60%

- Слезка: 45%

- Панкреас: 25-35%

- Централна нервна система: 20-45%

PAN може да засегне и съдовете на кожата, което води до образуването на подкожни нодули и развитието на некротични улцерации най-често по върха на пръстите.

Патоанатомия. Първоначално се наблюдава трансмурално некротизиращо възпаление на средно големите артерии, което включва предимно интимата, причиняващо отслабване на стената с образуване на микроаневризмални разширения и последващо фокално разкъсване.

Наблюдава се тенденция за засягане на средно големите артериални клонове.

Фибриноидната некроза на съдовете стимулира тромбозата им, последвана от инфаркт на кръвоснабдяваната околна тъкан. Тромбозирането и мононуклеарната инфилтрация се появяват на по-късен етап.

Различните етапи на възпаление и некроза, могат да се наблюдават в съседни зони, което е индикатор, че заболяването се развива в различна степен както в един и същ, така и в различни органи (хетерогенен тип възпаление).

Маркери. рANCA: нивата могат да корелират с активността на заболяването

HBsAg: положителен ~ 30% (поради масовото въвеждане на ваксинацията срещу остра инфекция с HBV, се очаква значително намаление на свързаните с хепатит В случаи на PAN - PAN-HBV).

Рентгенологични признаци:

- Рутинната контрастно усилена компютърна томография (СТ) може да бъде напълно нормална или да покаже фокални области на инфарциране с кръвоизливи в засегнатите органи

- Директната СТ ангиография (CT-A) е много по-чувствителна към промените в малките съдове, въпреки че дори и добре изпълнената CT/СТ-A, също може да покаже интактни съдови структури

Най-често се наблюдават:

- Множество микроаневризми с различна големина в различните органи или с различна големина в един и същи орган

- Аневризмите варират от размер 2-3 мм до 1 см

- В бъбреците, микроаневризмите обикновено засягат лобарните и аркуатните артерии

- Кръвоизливът може да е видим при фокална руптура

- Оклузията на съдовете също може да бъде установена

Лечение и прогноза

Ако не се лекува, нодозният полиаритериит обикновено е фатален поради прогресиращата бъбречна недостатъчност или стомашночревните усложнения (най-често хеморагия в гастроинтестиналния тракт - ГИТ).

Бързият курс на лечение с кортикостероиди и циклофосфамид постига задоволителни резултати - около 50% от пациентите показват клинични и образни данни за ремисия.

Няма специфични лабораторни тестове за доказване на нодозния полиартериит.

Диагнозата обикновено се основава на физикалния преглед и резултатите от лабораторните и образните изследвания, които включват:

- Левкоцитоза

- СУЕ и CRP (повишени)

- Положителни антинеутрофилни цитоплазмени антитела (р-ANCA) - не са патогномонични, но се позитивират на определен етап на заболяването

- TRU-CUT иглена биопсия (хистологично доказване на възпалението на малките артерии)

При нодозния полиартериит, малките аневризми са нанизани като мъниста на броеница или като „цветовете на розариум“, поради което “розарийният маркер” и “синдромът на броеницата“ са с висока диагностична стойност.

За да се приеме диагнозата нодозен полиартериит при даден пациент, той трябва да има поне три от 10-те критерия, зададени през 1990 година от Американския колеж по ревматология (ACR) (2):

- Отслабване на тегло =/>4 кг

- Ливедо ретикуларис (пъстри лилави пигментации на кожата по крайниците и тялото)

- Болка или увеличена чувствителност на тестисите (при диференциално-диагностично затруднение се препоръчва микробиопсия на тестиси)

- Мускулна болка, слабост или увеличена чувствителност на долните крайници

- Неврологично заболяване (моно- или полиневропатия)

- Диастолно артериално налягане >90 mmHg

- Повишени урея, креатинин и креатининов клирънс, които не са свързани с дехидратация или обструкция

- HBsAg положителен (поради все по-масовото ваксиниране срещу HBV**, диагностичната стойност на този критерий ще намалява с течение на времето)

- Рентгенологични данни за аневризмални разширения или възпалително стенозиране на средно големите артерии

- Биопсия с хистологично доказване за възпаление на артериолите (инфилтрати с полиморфоядрени неутрофили)

Критериите на ACR са предназначени само за научни цели. Независимо от това, техните добри дискриминационни показатели и висока предиктивна стойност, дават възможност за приложение в клиничната практика.

Последващите проучвания не потвърждават диагностичната им стойност, което демонстрира тяхната зависимост от разпространението на различните видове системни васкулити в анализираните популации.

Ретроспективно проучване, комбиниращо анализа на повече от 100 елемента, използвани за описание на характеристиките на пациентите в голяма група, с техника за СТ ангиография (предназначена да тества потенциалната диагностична полезност на различните критерии), предложи набор от осем позитивни или дискриминиращи показатели, които да се използват като скринингов метод при пациенти, при които има съмнение за системен васкулит.

Диференциална диагноза - други системни васкулити:

- Микроскопски полиангиит - по-често асоцииран с положителни р-ANCA, засягащ предимно по-малките артериоли, капиляри и венули - CHCC хистологичен критерий (3)

- Ревматоиден васкулит

- Системен лупус еритематозус (SLE)

- Синдром на Churg-Strauss

Клиничен случай

Представяме пациент с чернодробно засягане на базата на нодозен полиартериит. Клиничното манифестиране започва с рекурентно втрисане, полиморфонуклеарна левкоцитоза, високи нива на алкална фосфатаза, повишени трансаминази (ASАT, ALАT) и положителен HBsAg.

Отхвърлен е остър А, В и С хепатит. При полиартериитис нодоза (ПАН) чернодробните съдове могат да бъдат засегнати, но това обикновено се установява на аутопсионен материал.

Засягането на черния дроб, според различни изследователи, е от 42-71% от аутопсираните с ПАН. Поради това е малко вероятно ПАН да бъде подозиран при пациенти с изолирано установени абнормни цитолитични и холестазни ензими.

Описаният пациент е 65-годишен мъж, приет в болница (юни 2016) с анамнеза за диария без патологични примеси в продължение на шест месеца, интермитентни втрисания в продължение на четири седмици и анорексия в продължение на пет седмици с редукция на тегло над пет килограма.

Установява се прогресираща слабост на мускулите, като е отхвърлена неврологична патология. Клиничният преглед показва фебрилитет до 38 градуса С, за който няма очевидна причина.

Установява се болка в десен хипохондриум, без ехографски данни за чернодробно заболяване. Колоноскопията и гастроскопията не установяват патологични промени в горен и долен ГИТ (гастроинтестинален тракт).

Кръвните изследвания показват: хемоглобин 125 g/l; левкоцити 16 900; еозинофили 87; СУЕ (Westergren) 45 mm; урея 6; креатинин 65; пикочна киселина 200; креатининов клирънс 99 ml/min (нормален).

Неколкократните хемокултури и урокултури останаха стерилни. Обзорната рентгенография на гръден кош показа няколко калцификата и генерализиран емфизем.

Първоначалните чернодробни функционални тестове показват: общ билирубин 45; алкална фосфатаза 173; ASAT 254; ALAT 123. Изследванията на изоензима на алкална фосфатаза показа, че е изцяло от чернодробен произход. Общият серумен протеин 65, албумин 25. Протромбиновото време и другите коагулационни тестове не показват отклонения. HBsAg при приемане е 22.3 COI.

HBV-DNA-PCR се изследва двукратно - преди лечението с cyclophosphamide /methylprednisolone и седем дни след приключване на терапията. И двете изследвания показват стойност под лимита на детекция. HBsAg след лечението с cycloph/methpred е 20 COI.

По време на болничния престой се извърши TRU-CUT чернодробна биопсия. Хистологичното изследване показа фибриноидна некроза на туника медия на две средно големи артериоли. Адвентицията и периваскуларните тъкани са обилно инфилтрирани от неутрофили и умерен брой еозинофили, лимфоцити и плазматични клетки с няколко хистиоцити. Диагноза - нодозен полиартериит.

CT ангиография на гръдния кош и корема показва типични промени за ПАН в средната артерия на черния дроб и в двата бъбрека. В черния дроб се установиха редица разпръснати некротични зони.

Терапия

Започнато бе лечение с Сyclo (циклофосфамид) 500 mg i.v. на всеки две седмици, общо шест дози; и Мethpred (метилпреднизолон) 40 mg i.v. в продължение на четири седмици.

След дехоспитализацията пациентът продължи амбулаторно лечение с MPHM (my-cophenolate mofetil) 1 g p.o. и AZA (azathioprine) - 1.5 mg/kg/d/p.o. Към момента пациентът е в добро общо състояние.

Обсъждане

Общите клинични прояви на ПАН са добре известни. Mowrey и Lundberg (1954) установяват, че полиморфонуклеарна левкоцитоза се е проявила при 72% от 607 случая с ПАН, а рекурентна треска (пропорционална на клиничните изяви) - в 68%.

Обратно, клиничните данни за чернодробно засягане са по-рядко срещани: Mowrey и Lundberg (1954) съобщават, че при 21% от случаите се установява хепатомегалия, но само 120 пациента са имали иктер и само в 6% от случаите са установени отклонения в чернодробните функционални тестове. В аутопсионен материал обаче, те са установили чернодробно засягане в 42% от 230 случая.

Патологичните промени в кръвоносните съдове в черния дроб са подобни на тези в други органи (най-често бъбреците). Чернодробните артерии, артериоли, а понякога и порталните съдове, се ангажират от възпалителен инфилтрат от полиморфонуклеарни левкоцити, лимфоцити, еозинофили и плазмени клетки.

Може да възникне фибриноидна некроза на туника медия с последваща фиброза с белези на калцификация на перипорталните съдове. Тези хистологични изяви вероятно са специфични за PAN (Mowrey, Lundberg, 1954).

Могат да възникнат интра- и екстрахепатални артериални аневризми, които могат да руптурират. Основният ефект от тези промени върху чернодробния паренхим е сегментният чернодробен инфаркт, който се установява аутопсионно при 15% от 230 случая от Mowrey и Lundberg (1954).

Parkins и сътр. (1981) съобщават за 54 случая на чернодробен инфаркт, от които 23 се дължат на ПАН. Клиничното манифестиране на ПАН зависи от мястото на възпалението и корелира с размера на засегнатите артериоли.

Описаният от нас пациент с чернодробно заболяване, се манифестира само чрез повишени серумни нива на алкална фосфатаза и повишени цитолитични ензими, без данни за бъбречно засягане, поради което не се предприе биопсия на бъбрека.

Въпреки че пациентът е с рекурентно втрисане и полиморфонуклеарна левкоцитоза, тяхното самостоятелно манифестиране не е специфично за ПАН.

Нодозният полиартериит би могъл да се разглежда като усложнение на инфекцията с хепатит В - PNA-HBV (Martini, Baltzer, 1972; Sestoft, Poulsen, Winkler, 1971). Често се свързва с циркулиращ повърхностен антиген (HBsAg) или анти-HBs антитела (anti-HbsAb), със самия вирус на хепатит В и комплексите антиген/антитяло (Gocke и сътр., 1970; Trepo с сътр., 1974; Rodriguez и сътр., 2015).

Има данни, че комплексите антиген/антитяло са свързани с патогенетичния механизъм при който се отключва възпалителния процес (Trepo и сътр., 1974; Akagamo и сътр., Tokyo J of Med., 2015).

При нашия пациент наблюдавахме METAVIR A1 (лека активност) F2 (портална фиброза с единични септи), което ни дава основание да се изкажем в подкрепа на описаните по-горе патогенетични връзки.

Нашият случай показва диагностичните затруднения при ПАН, когато той се представя като неспецифично чернодробно заболяване без характеристиките на едно от класическите му усложнения.

Диагнозата обикновено зависи от хистологичното изследване, от CT ангиографията и може да бъде поставена според препоръките на Американския колеж по ревматология/Британската асоциация по ревматология (McReed и сътр., New Eng. J Med. 2014 ; Ikeda и сътр., Asia J of Med. 2015; Yoshimoto и сътр., Lancet 2015).

Много е важно да се отбележи, че ако пациентът има остра или хронична инфекция с HBV, стандартното лечение, препоръчвано при идиопатичен генерализиран ПАН, с Cycloph/Aza/Methpre/MPHM е абсолютно противопоказано поради опасност за стимулиране на вирусната репликация (Ikeda и сътр., Asia J of Med. 2015 и Yoshimoto и сътр. Lancet 2015).

За лечение на свързан с HBV нодозен полиартериит Guillevin и сътр. препоръчват кратък курс с prednisone (две седмици), следван от инфузии с антивирусното средство vidarabine (Vira A) два курса в продължение на общо три седмици (алтернативно interferon alpha-2b или lamivudine) и плазмафереза като допълваща терапия (4, 5, 6, 7, 8, 9). Същият изследователски екип съобщава за постигнати положителни резултати и при използването на комбинирана антивирусна терапия с alpha-interferon и lamivudine при пациенти с ПAH-HBV (10, 11).

Описани са и единични клинични случаи, лекувани с famciclovir и фактор, стимулиращ гранулоцитно-макрофагиалните колонии (GM-CSF), при неуспех на предходната антивирусна терапия за постигане на ремисия на заболяването и контрол на инфекцията с HBV (12).

* Заболяването е описано за първи път от Kussmaul и Maier през 1866 година като нодозен периартериит. Аутопсията при пациент с втрисане, загуба на тегло, коремна болка и полиневропатия установява палпиращи се нодули по хода на средните артерии в различни органи и системи, като в областите на засегнатите артерии са наблюдавани възпалителни ексудати. В средата на 90-те години на ХХ век терминът нодозен периартериит е заменен с нодозен полиартериит, тъй като по-точно отразява трансмуралното възпаление на артериите, което се развива при това заболяване.

**В България ваксинацията срещу HBV на всички новородени бе включена в националния имунизационен календар през 1992 година.

Използвани източници:

1. Jacobs-Kosmin D. Diamond H. Polyarteritis nodosa. Medscape Updated: Jan 12, 2016

2. Lightfoot R., Michel B., Bloch D. еt al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 1990; 33(8):1088-1093

3. Jennette J., Falk R., Andrassy K. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum. 1994; 37(2):187-192

4. Guillevin L.., Lhote F., Jarrousse B. et al. Polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus. A retrospective study of 66 patients. Ann Med Interne (Paris) 1992;143 Suppl 1:63-74

5. Guillevin L., Lhote F., Leon A., еt al. Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus with short term steroid therapy associated with antiviral agents and plasma exchanges. A prospective trial in 33 patients. J Rheumatol. 1993;20(2):289-298

6. Guillevin L., Lhote F., Sauvaget F. et al. Treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus with interferon-alpha and plasma exchanges. Ann Rheum Dis. 1994; 53(5):334-337

7. Guillevin L., Mahr A., Cohen P., et al. Short-term corticosteroids then lamivudine and plasma exchanges to treat hepatitis B virus-related polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum. 2004; 51(3):482-487

8. de Menthon M., Mahr A. Treating polyarteritis nodosa: current state of the art. Clin Exp Rheumatol. 2011;29 (1 Suppl 64):S110-116

9. De Virgilio A., Greco A, Magliulo G. et al. Polyarteritis nodosa: A contemporary overview. Autoimmun Rev. 2016;15(6):564-570

10. Erhardt A., Sagir A., Guillevin L. et al. Successful treatment of hepatitis B virus associated polyarteritis nodosa with a combination of prednisolone, alpha-interferon and lamivudine. J Hepatol. 2000; 33(4):677-683

11. Wicki J., Olivieri J., Pizzolato G. еt al. Successful treatment of polyarteritis nodosa related to hepatitis B virus with a combination of lamivudine and interferon alpha. Rheumatology (Oxford). 1999; 38(2):183-185

12. Molloy P., Friedlander L., Van Thiel D. Combined interferon, famciclovir and GM-CSF treatment of HBV infection in an individual with periarteritis nodosa. Hepatogastroenterology 1999; 46 (28):2529-2531