Очни прояви при болестта на Уилсън



01/09/2017

Доц. д-р Красимир Коев, д.м.

Катедра по спешна медицина; Медицински университет - София

Имейл: k00007@abv.bg

Болестта на Уилсън (Wilson’s disease - WD) е рядко автозомно рецесивно наследствено нарушение на медния метаболизъм, характеризиращо се с прекомерно отлагане на мед в черния дроб, мозъка, очите и други тъкани (1). WD се дължи на мутация на гена ATP7B в хромозома 13 (13q14.3).

Описани са очните, чернодробните, неврологичните и други признаци и симптомни на WD. Очните признаци на WD са: слънчогледова катаракта и пръстен на Kayser-Fleischer. Идентифицирането на пръстена на Kayser-Fleischer остава най-важният клиничен признак за диагностицирането на WD.

Медикаментозната терапия за WD е за цял живот. Вариантите за лечение включват използване на медикаменти и/или цинкови соли за свързване, улавяне на медта директно в кръвта и тъканите и отделянето й, като цинкът възпрепятства допълнително натрупване на мед. Нелекуваната WD има прогресивни, необратими последствия и причинява смърт.

Болестта на Уилсън засяга около 1 на 30 000 души по света. WD е автозомно-рецесивно разстройство на медния метаболизъм, дължащо се на мутация на гена ATP7B в хромозома 13 (13q14.3) (2). Идентифицирани са повече от 500 ATP7B мутации.

Повечето от тях са неправилни мутации, малки делеции. 50-80% от пациентите в Централна, Източна и Северна Европа с WD носят най-малко един алел H1069Q (3).

Признаците и симптомите на WD варират в широки граници в зависимост от това кой орган е засегнат. Симптомите обикновено започват между 12-ата и 23-ата години.

Очни признаци и симптоми на WD

- Пръстенът на Kayser-Fleischer (KF) е образуван от отлагането на мед в десцеметовата мембрана в областта на лимба на роговицата. Той е описан от немските офталмолози Кайзер през 1902 и Флейшър през 1903 (4).

Пръстенът на KF започва от линията Schwalbe и се простира до 5 mm върху повърхността на роговицата. Той започва в по-горния полюс като дъга от 10 до 2 часа, следвана от подобна дъга в долния полюс и накрая обкръжава роговицата (5). Цветът може да варира от зеленикаво злато до кафяво. Добре очертаните пръстени могат лесно да се видят с просто око или с биомикроскоп.

При болестта на Уилсън пръстенът на KF се наблюдава при 95% от пациентите с неврологични прояви и при 65% от болните с чернодробна дисфункция. Сходни пръстени могат да се появят и при вътреочни медни тела (халкоза) и първична билиарна цироза.

Пръстените на KF не се считат патогномонични за WD, освен ако не са придружени от неврологични прояви, тъй като те могат да се наблюдават и при пациенти с хронични холестатични нарушения.

Плътността на пръстена на Kayser-Fleischer корелира с тежестта на болестта на Уилсън (6). Идентифицирането на пръстена на KF остава най-важният клиничен признак за диагностицирането на WD.

- Слънчогледовата катаракта е описана за първи път от Siemerling и Oloff през 1922 (7). Тя се проявява при един от пет души с болестта на Уилсън. Това се дължи на отлагането на мед в предната капсула или в задната капсула на лещата.

Слънчогледовата катаракта се състои от централен диск със спици, които се излъчват навън. Формата на слънчогледа може да бъде изкривена, ако има зенична аномалия.

Слънчогледовата катаракта настъпва и при други състояния като вътреочни медни чужди тела (халкоза) и първична билиарна цироза и е доказано, че реагира частично или изцяло след лечение с пенициламин.

Чернодробни признаци и симптоми

Следните симптоми могат да показват за медното натрупване в черния дроб (8, 9):

- слабост

- чувство за умора

- отслабване

- гадене

- повръщане

- загуба на апетит

- сърбеж

- жълтеница или пожълтяване на кожата

- оток на краката и корема

- болка или подуване на корема

- мускулни крампи

Много от тези симптоми (като жълтеница и оток) се проявяват и при други състояния като чернодробна и бъбречна недостатъчност и трябва добре да се отдиференцират.

Неврологични признаци и симптоми

Медното натрупване в мозъка може да причини (10):

- нарушение на паметта, говора или нарушение на зрението

- мигрена

- епилепсия

- безсъние

- слабост на ръцете

- промени в личността

- промени в настроението

- депресия

- проблеми в училище или работата

В напредналите етапи, тези симптоми могат да включват мускулни крампи, гърчове и мускулни болки по време на движение.

Други признаци и симптоми

Натрупването на мед в други органи може да причини:

- синкаво оцветяване на ноктите

- камъни в бъбреците

- преждевременна остеопороза или липса на костна плътност

- артрит

- менструални смущения

- ниско артериално налягане

Медта играе ключова роля за развитието на здрави нерви, кости, колаген и на кожния пигмент меланин. Обикновено медта се абсорбира от храната и всеки излишък се отделя чрез жлъчката.

Нелекуваната WD може да причини сериозни усложнения (7-11):

- цироза

- чернодробна недостатъчност (може да настъпи внезапно - остра чернодробна недостатъчност) или да се развие бавно в продължение на много години. Ако се развие чернодробна недостатъчност, чернодробна трансплантация може да бъде терапевтично решение

- неврологични нарушения

- бъбречни проблеми. WD може да увреди бъбреците, да доведе до образуване на бъбречни камъни и необичаен брой аминокиселини, екскретирани в урината

- психологически проблеми - промени в личността, депресия, биполярно разстройство или психоза

Увеличените вътреклетъчни нива на мед водят до оксидативен стрес и образуване на свободни радикали, както и до митохондриална дисфункция, възникваща независимо от оксидативния стрес. Комбинираните ефекти водят до клетъчна смърт в чернодробната и мозъчната тъкан, както и в други органи (12, 13).

Има доказателства за нарушен метаболизъм на мед в общите невродегенеративни заболявания - болест на Алцхаймер (AD) и болест на Паркинсон (PD). Някои неврологични признаци като тремор или невъзможност за ходене поради дистония при WD обикновено започват през второто или третото десетилетие от живота (14).

3.8% от пациентите с WD се проявяват след 40-годишна възраст, като приблизително 2/3 от тях имат неврологични симптомни (15) Късното начало с WD (след 70 години), също е добре документирано (16).

Затова диагнозата на WD никога не трябва да се изключва, защото пациентът е “твърде стар”. WD е диагностицирана и в ранна детска възраст, като най-младият пациент е дете на девет месеца (17).

Всички диагностицирани в ранна детска възраст с генетично потвърдена WD, са с чернодробни симптоми. Все още не е ясно дали WD трябва да се има предвид и при кърмачета с неврологично увреждане в такава млада възраст.

Честотата на отделни неврологични признаци на WD, като дистония или паркинсонизъм, варира. Наличието на класически “треперещ тремор” или “треперещ тремор” в комбинация с дизартрия силно подсказва диагнозата на WD.

Дистонията присъства най-малко при една трета от всички пациенти с неврологично представяне на WD и може да бъде генерализирана, сегментна, мултифокална или фокална (18). Изолираната цервикална дистония обаче е малко вероятно да се дължи на WD (19).

Дизартрията често се комбинира с бавни движения на езика. Слабото движение и други неврологични особености, наблюдавани обикновено при болестта на Паркинсон, като хипомимия, нарушение на походката, нарушени фини движения на пръстите и потупване на краката, са типични особености на WD.

При WD могат да се наблюдават: дистоничен синдром, атаксичен синдром и паркинсонов синдром. Значителното мнозинство от пациентите с WD имат комбинация от тези синдроми (14, 20).

Диагноза

Диагнозата на WD може да бъде предизвикателство, защото признаците и симптомите на болестта са неразличими от тези на други чернодробни заболявания, като например хепатит. Нещо повече, много симптоми могат да се развият с течение на времето, вместо да се появят изведнъж.

Тестовете и процедурите, използвани за диагностициране на WD, включват:

- Тестове за кръв и урина. Кръвните изследвания целят проверяване на чернодробната функция, проверяване на нивото на медта в кръвта. Измерване на количеството мед, отделено в урината в продължение на 24 часа, също е важен тест за диагностициране на WD

- Офталмологично изследване. Наличие на златисто-кафяво оцветяване в областта на лимба (пръстени на Kayser-Fleischer) и наличие на слънчогледова катаракта

- Взимане на проба от чернодробна тъкан за тестване - биопсия

- Генетично тестване. Кръвен тест може да идентифицира генетичните мутации, които причиняват WD. Познаването на мутациите на болестта на Уилсън в семейството позволява да се прегледат братята и сестрите и да се започне лечение преди да настъпят симптоми на инвалидизиране.

Лечение

Вариантите за лечение включват използване на медикаменти и/или на цинкови соли за свързване, улавяне на медта директно в кръвта и тъканите и отделянето й в урината, като цинкът възпрепятства допълнителното натрупване на мед (21).

Най-често използваните средства за лечение на WD са:

- penicillamine

- trientine hydrochloride

- zinc acetate (цинков ацетат)

Терапията със свързващи медта средства (хелатори на медта) при WD е за цял живот.

След първоначалната, по-агресивна, фаза на лечение може да бъде достатъчна последваща поддържаща терапия. Регулирането на дозата за поддържащо лечение помага да се предотврати прекомерното третиране, което може да доведе до недостиг на мед.

Лабораторните тестове трябва да включват серумни параметри на медния метаболизъм, мед в урината, както и чернодробни функционални тестове. Много ниски нива на мед в урината и панцитопения може да показват прекомерно лечение.

Чернодробната трансплантация коригира чернодробния генотип и възстановява способността за отделяне на мед и трябва да се има предвид при пациенти с WD, които имат остра чернодробна недостатъчност или декомпенсирана (хронична) цироза, дължаща се на WD. Ролята на чернодробната трансплантация за лечение на пациенти с тежки неврологични симптоми остава спорна (22-25).

Трябва да се избягват храни, които съдържат големи количества мед: черен дроб, черупчести мекотели, гъби, ядки, шоколад.

Нелекуваната WD има прогресивни, необратими последствия (26).

Използвани източници:

1. Broussolle E., Trocello J., Woimant F. et al. Samuel Alexander Kinnier Wilson. Wilson’s disease, Queen Square and neurology. Revue neurologique. 2013;169(12):927-35

2. Coffey A., Durkie M., Hague S. et al. A genetic study of Wilson’s disease in the United Kingdom. Brain. 2013;136(Pt 5):1476-87

3. Ferenci P. Regional distribution of mutations of the ATP7B gene in patients with Wilson disease: impact on genetic testing. Hum Genet. 2006;120(2):151-9

4. Suvarna J. Kayser-Fleischer ring. J Postgrad Med. 2008;54:238-40

5. Datta S., Datta H. Kayser Fleischer ring. Indian Pediatr. 2004;41:744

6. Rodman R., Burnstine М., Esmaeli В. et al. Wilson’s disease: presymptomatic patients and Kayser-Fleischer rings. Ophthalmic Genet 1997; 18 : 79-85

7. Cairns J., Williams H., Walshe J.. Sunflower cataract in Wilson’s disease. Br Med J. 1969;3:95-6

8. Roberts E., Schilsky M. American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008 Jun. 47(6):2089-111

9. Rodriguez-Castro K., Hevia-Urrutia F., Sturniolo G. Wilson’s disease: A review of what we have learned. World J Hepatol. 2015 Dec 18. 7 (29):2859-70

10. Stapelbroek J., Bollen C., van Amstel J et al. The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta-analysis. J Hepatol. 2004;41(5):758-63

11.Yoshitoshi E., Takada Y., Oike F. et al. Long-term outcomes for 32 cases of Wilson’s disease after living-donor liver transplantation. Transplantation. 2009 Jan 27. 87(2):261-7

12. Gu M., Cooper J., Butler P. et al. Oxidative-phosphorylation defects in liver of patients with Wilson’s disease. Lancet. 2000;356(9228):469-74

13. Zischka H., Lichtmannegger J., Schmitt S. et al. Liver mitochondrial membrane crosslinking and destruction in a rat model of Wilson disease. J Clin Invest. 2011;121(4):1508-8

14. Machado A., Chien H., Deguti M. et al. Neurological manifestations in Wilson’s disease: Report of 119 cases. Mov Disord. 2006;21(12):2192-6

15. Ferenci P., Czlonkowska A., Merle U. et al. Late-onset Wilson’s disease. Gastroenterology. 2007; 132(4):1294-8

16. Ala A., Borjigin J., Rochwarger A., Schilsky M. Wilson disease in septuagenarian siblings: Raising the bar for diagnosis. Hepatology. 2005;41(3):668-70

17. Kim J., Kim J., Seo J. et al. Genetically confirmed Wilson disease in a 9-month old boy with elevations of aminotransferases. World J Hepatol. 2013;5(3):156-9

18. Svetel M., Kozic D., Stefanova E. et al. Dystonia in Wilson’s disease. Mov Disord. 2001;16(4):719-23

19. Risvoll H., Kerty E. To test or not? The value of diagnostic tests in cervical dystonia. Mov Disord. 2001; 16(2):286-9

20. Taly A., Meenakshi-Sundaram S., Sinha S. et al. Wilson disease: description of 282 patients evaluated over 3 decades. Medicine. 2007;86(2):112-21

21. Dastych M., Prochazkova D., Pokorny A., Zdrazil L. Copper and zinc in the serum, urine, and hair of patients with Wilson’s disease treated with penicillamine and zinc. Biol Trace Elem Res. 2010 Mar. 133(3):265-9

22. Medici V., Mirante V., Fassati L. et al. Liver transplantation for Wilson’s disease: The burden of neurological and psychiatric disorders. Liver Transpl. 2005;11(9):1056-63

23. Schilsky M. Transplantation for inherited metabolic disorders of the liver. Transplant Proc. 2013;45(2):455-62

24. Weiss K., Schafer M., Gotthardt D. et al. Outcome and development of symptoms after orthotopic liver transplantation for Wilson disease. Clin Transplant. 2013;27(6):914-22

25.Yoshitoshi E., Takada Y., Oike F. et al. Long-term outcomes for 32 cases of Wilson’s disease after living-donor liver transplantation. Transplantation. 2009 Jan 27. 87(2):261-7

26. Brewer G., Yuzbasiyan-Gurkan V. Wilson’s disease. Medicine 1992; 71 : 139-64