Нови препоръки на EULAR/ERA-EDTA за лечение на ANCA-асоциирани васкулити



01/07/2017

Нови препоръки на Европейската лига срещу ревматизма (European League Against Rheumatism - EULAR), Европейската бъбречна асоциация (European Renal Association - ERA) и Европейската асоциация по диализа и трансплантации (European Dialysis and Transplant Association - EDTA) за лечение на свързаните с антинеутрофилни цитоплазмени антитела (ANCA) васкулити - AAV бяха публикувани в списание Annals of the Rheumatic Diseases (1).

AAV* включват: грануломатоза с полиангиит (GPA, грануломатоза на Wegener), микроскопски полиангиит (MPA) и еозинофилна грануломатоза с полиангиит (EGPA, синдром на Churg-Strauss)

Препоръка 1. Пациентите с AAV трябва да се лекуват и проследяват в съответните експертни центрове (или в тясно сътрудничество с тях)

Оценката на пациентите с AAV изисква проследяване от опитен специалист, който да може да различи активност на заболяването от увреждане или инфекция и да познава различните диференциални диагнози. Често се налага участието на мултидисциплинарен екип от имунолози, опитни специалисти в лечението с rituximab при рефрактерно заболяване, радиолози, офталмолози, оториноларинголози и нефролози/трансплантолози.

За пациенти с рефрактерно заболяване, най-добрият вариант може да бъде насочване към центрове, участващи в клинични изпитвания.

AAV може да рецидивира години след постигане на ремисия, дори и в преди това незасегнати органи и системи. Допълнително, пациентите могат да развият усложнения от терапията много години след прекратяване на лечението. Поради това, е необходимо дългосрочно проследяване и бърз достъп до специализирана помощ за всички пациенти с AAV.

Препоръка 2. Положителната биопсия е показателна и в голяма степен поставя диагнозата васкулит, поради което се препоръчва за потвърждаване на новопоставена диагноза и за допълнителна оценка за пациенти с подозрение за рецидив

Хистопатологичните данни за васкулит, като гломерулонефрит с негативна имунофлуоресцентна находка (pauci-immune) или некротизиращ васкулит, в който и да е орган, остават златен диагностичен стандарт. Прицелният за биопсиране орган зависи от симптомите, така например при пациентите с GPA с бъбречно засягане диагностичната стойност на бъбречната биопсия може да бъде до 91.5%.

Оториноларингологичен преглед при пациентите с GPA често разкрива абнормни промени и биопсиите от тези области може да бъдат положителни за възпалителни промени в до 68.4%.

Голямо проучване на биопсии - 60 назални, 27 параназални, 17 ларингеални, 5 периорбитални, 5 орални, 4 от средното ухо, 3 мастоидни, 2 от външно ухо и 3 от слюнчената жлеза разкри, че често се наблюдава неспецифично хронично възпаление, а по-характерните находки - грануломи и васкулит - се срещат по-рядко, отколкото в другите тъканни биопсии.

Белодробните биопсии се различават по диагностичната си чувствителност, като само 12% от трансбронхиалните биопсии на алвеоларна тъкан са били положителни за GPA и 66.7% за EGPA в едно проучване. Отворените пулмонални биопсии, макар и по-инвазивни, са с много по-висока диагностична стойност.

Перкутанната бъбречна биопсия трябва да се извършва при възможност под ултразвуков контрол, като е доказано, че е свързана с нисък риск за усложнения, включително хеморагия. Рискът за кървене след перкутанна бъбречна биопсия е по-висок при пациентите, лекувани с плазмен обмен (PLEX). Генетичните фактори, свързани с повишен риск за кървене, налагащо кръвопреливане, включват напреднала възраст, повишено систолно артериално налягане и увредена бъбречна функция.

Препоръка 3. За индуциране на ремисия при новодиагностициран орган-застрашаващ или животозастрашаващ AAV се препоръчва лечение с комбинация от кортикостероид (КС) и cyclophosphamide (CYC) ИЛИ rituximab (RTX)

Комбинацията от КС (1 mg/kg/ден - максимална дневна доза 80 mg) и CYC (2 mg/kg/ден - максимално 200 mg/ден) се използва за индуциране на ремисия при AAV още от 70-те години на миналия век, но поради риск за висока кумулативна доза на CYC, са проучени интравенозни пулсови схеми, като най-мащабно е рандомизираното проучване CYCLOPS (изследва пероралния дневен срещу пулс CYC като терапия на ANCA-свързан системен васкулит).

Проучването използва данните от мета-анализ на три проучвания, включващи 143 пациенти, които показват, че с пулсово интравенозно приложение на CYC е по-вероятно да се постигне ремисия и то се асоциира с по-малко странични ефекти, отколкото пероралното дозиране.

Въпреки че процентът на пациентите с поне един рецидив е по-висок при лекуваните с пулсова терапия, липсва разлика по отношение на преживяемост, бъбречна функция в края на проучването и нежелани реакции между двете рамена, показва дългосрочното проследяване на участниците в CYCLOPS.

Пулсовите схеми се предпочитат поради намалената обща доза CYC, както и по-нисък риск за усложнения на пикочния мехур.

Няма публикувани рандомизирани контролирани проучвания (RCT) за лечение на EGPA с CYC (за разлика от GPA/MPA). Едно изследване сравнява различни дози CYC - CYC (0.6 mg/m2) се прилага първоначално на всеки две седмици в продължение на един месец, след което на всеки четири седмици. Така, активното рамо получава общо шест, а контролната група - 12 пулса. Пълна ремисия е постигната и в двете групи с подобна скорост (21/23 и 21/25, съответно за активното и контролното рамо).

Заедно с интравенозния CYC трябва да се прилага рутинно и антиеметична терапия. Допълнително, метаболитите на CYC са токсични за уротелиума и могат да доведат до развитието на хеморагичен цистит в краткосрочен и злокачествени заболявания в дългосрочен план. Затова, пациентите трябва да бъдат насърчавани да пият много течности или да получат интравенозно течности в деня на инфузията за разреждане на метаболитите в урината.

Пациентите на пулсова терапия с CYC могат да получат също перорален или венозен 2-mercaptoethanesulfonate sodium (MESNA), който се свързва с акролеина (токсичен метаболит на CYC), превръщайки го в нетоксичен. MESNA също забавя разграждането на 4-hydroxymetabolites, което води до намаляване на токсичните акролеинови продукти в урината. MESNA може да бъде от полза и за пациентите на дългосрочно лечение с перорален CYC.

Пациентите на терапия с CYC подлежат на строго мониториране, като и при двете схеми на приложение може да се наложи промяна на дозата или прекъсване на лечението в случай на остра или постепенна левкопения. При стабилна левкопения, може да е възможно да се поддържа имуносупресията при строг контрол на кръвната картина.

Препоръчва се профилактика срещу инфекция с Pneumocystis jirovecii с trimethoprim/sulfa-methoxazole (800/160 mg през ден или 400/80 mg всеки ден) при всички пациенти на CYC без контраиндикации, а при нежелани реакции, може да се използва месечно приложение на инхалаторен pentamidine (не е икономически ефективно и не се препоръчва рутинно). Другите алтернативи са dapsone и atovaquone.

Rituximab при AAV е изследван в две RCT - RAVE (Rituximab за лечение на грануломатоза на Вегенер и микроскопски полиангиит) и RITUXVAS (международно, рандомизирано проучване, което сравнява RTX със стандартна схема cyclophosphamide/azathioprine за лечение на активен, “генерализиран” ANCA-асоцииран васкулит).

И в двете проучвания, пациентите първоначално са получавали високи дози КС с последващо титриране, а дозата на RTX е 375 mg/m2 телесна повърхностна, веднъж седмично в продължение на четири инфузии. И в двете RCT, RTX е не по-малко ефективен от CYC, като ефектът му при рецидивиращо заболяване е по-голям в RAVE.

Отново, доказателствата за използването на RTX при пациенти с EGPA са по-малко, отколкото за GPA/MPA. Въпреки това, ретроспективен анализ на 41 пациенти с EGPA, които са получили различни схеми на RTX, показва, че 34% са постигнали пълна ремисия след шест и 49% след 12 месеца.

Поради високата си цена, приложението на RTX е ограничено. Въпреки това, има случаи, когато се предпочита пред CYC, като например при необходимост от запазване на репродуктивния потенциал (CYC се свързва с намален яйчников резерв, яйчникова недостатъчност и безплодие при мъжа). Дългосрочните ефекти на RTX върху фертилитета не са изследвани, но не са докладвани подобни случаи.

Работната група определя таргетни дози от 7.5-10 mg prednisolone (или еквивалент) след 12 седмици лечение, като в някои случаи може да са нужни и пет месеца за достигането им.

Препоръка 4. За индуциране на ремисия при орган-незастрашаващ AAV, се препоръчва лечение с комбинация от КС и methotrexate (MTX) или mycophenolate mofetil (MM)

MTX и MM не трябва да се използват за индуциране на ремисия при:

- Менингеално ангажиране

- Ретроорбитално заболяване

- Засягане на сърцето

- Мезентериално ангажиране

- Mononeuritis multiplex с остро начало

- Белодробен кръвоизлив без значение на тежеста

MTX (20-25 mg/седмица, перорално или парентерално) може да бъде алтернатива на CYC при пациенти с по-лека степен на заболяването и при тези с нормална бъбречна функция. Данните от проучванията показват, че пероралният MTX 20-25 mg/седмица е не по-малко ефективен от пероралния CYC на шестия месец, но при дългосрочно проследяване, пациентите на MTX са били с по-лош контрол на заболяването, в сравнение с тези на CYC.

MTX следователно трябва да влиза в съображение само при орган-незастрашаващо заболяване (при липса на бъбречно засягане):

- Назално и параназално заболяване без засягане на коста (ерозия) или хрущяла или обонятелна дисфункция или глухота

- Засягане на кожата, без улцерации

- Миозит (само скелетната мускулатура)

- Некавитиращи белодробни възли/инфилтрат без хемоптиза

- Когато CYC или RTX не са достъпни или са противопоказани или това е избор на пациента

Към момента има две RCT с ММ, основно при пациенти с MPA (MPA засяга често бъбречната функция и MTX не е показан). Проучванията не включват пациенти с белодробен кръвоизлив или засягане на централната нервна система (ЦНС) и следователно ММ не трябва редовно да се предпочита при пациенти с животозастрашаващо състояние.

Препоръка 5. При сериозен рецидив на орган-застрашаващ или животозастрашаващ AAV, се препоръчва лечение, както при новодиагностицирано заболяване с комбинация от КС и CYC ИЛИ RTX

Препоръката се основава на факта, че повечето проучвания за индуциране на ремисия при AAV не правят разлика между пациенти с ново заболяване или с рецидив. Все пак, RAVE стратифицира участниците на такива с ново или с рецидивиращо заболяване, като данните показват, че болните с рецидив, на лечение с RTX е по-вероятно да са с ремисия на шести и 12-и месец, но не и на 18-и месец от проследяването.

Кумулативната доза CYC е свързана с токсичност, особено при продължително перорално приложение, поради което работната група отдава предпочитание на RTX пред CYC при рецидив на заболяването.

Лечението на по-леките рецидиви на AAV с временно увеличение на КС доза възстановява ремисията при повечето пациенти, но честотата на нови рецидиви след относително кратък период от време е висока. Поради това, се препоръчва лечение с интензификация или модификация на имуносупресивната терапия за поддържане на ремисията.

Препоръка 6. Плазмен обмен трябва да влезе в съображение при пациенти с AAV и серумен креатинин >500 mcmol/l (5.7 mg/dl) в резултат на бързопрогресиращ гломерулонефрит при ново или рецидивиращо заболяване. Плазмен обмен (PLEX) може да се обмисли и при тежка, дифузна, алвеоларна хеморагия.

Най-голямото до този момент проучване MEPEX включва пациенти със серумен креатинин >500 mcmol/l (5.7 mg/dl) или такива на диализа. Резултатите показват, че PLEX е от полза за предотвратяване на краен стадий на бъбречно заболяване или смърт на третия месец, но дългосрочното проследяване не показва статистически значима полза.

Едно RCT с дългосрочно проследяване изследва болни със серумен креатинин <500 mcmol/l, като резултатите показват, че след един месец никой от участниците с PLEX не е с влошаване на бъбречната функция или с нужда от хемодиализа (HD), в сравнение с шест с намалена ренална функция и пет на HD в референтната група (р<0.05). Въпреки по-добрите бъбречни резултати в групата на PLEX, няма разлика в общата смъртност в сравнение с контролите при петгодишното проследяване.

PEXIVAS (плазмен обмен и КС за лечение на ANCA-асоцииран васкулит) е мащабно проучване, което изследва ползите от PLEX при AAV и в момента набира пациенти с умерено бъбречно увреждане (гломерулна филтрация - eGFR <50 ml/min).

Има потенциална полза от PLEX и при пациенти с AAV, които са положителни за антитела срещу гломеруларната базална мембрана (GBM), особено при тези с линейно отлагане на IgG върху GBM, като PLEX трябва да се извършва още в ранните стадии, за да се подобри прогнозата.

Препоръка 7. За поддържане на ремисията на AAV, се препоръчва лечение с комбинация от ниски дози КС и azathioprine (AZA), rituximab, methotrexate (MTX) или mycophenolate mofetil (MM).

AZA (2 mg/kg/ден) е по-безопасен от пероралния CYC, но със същата ефективност на 18-и месец за профилактика на рецидивите. MTX (20-25 mg/kg/седмица) се използва ефикасно за поддържаща терапия след постигната с CYC ремисия при серумен креатинин <130 mcmol/l (1.5 mg/dl).

Leflunomide (20-30 mg/ден) може да бъде по-ефективен от MTX за поддържане на ремисия, но е свързан с повече нежелани ефекти, затова се счита за втора линия на лечение в случаи на непоносимост към AZA, MTX, MM или rituximab. Ранното спиране на лечението е свързано с повишен риск за рецидив.

Проучването MAINRITSAN (за ефикасността на две терапии за постигане на ремисия на васкулит) сравнява ниски дози RTX при GPA/MPA (фиксирана доза 500 mg) с лечение с титриране на AZA за поддържане на ремисията след индукция с пулс CYC. На 28-и месец са настъпили значителни рецидиви: 17 в групата на AZA (8 бъбречни) и 3 в тази на RTX (без бъбречни рецидиви).

AZA се предпочита пред ММ за поддържане на ремисия, в резултат на данните от проучването IMPROVE (ММ срещу AZA за поддържаща терапия при ANCA-асоцииран системен васкулит). И в двете групи медикаментът за поддържане на ремисия е намален след 12 и след 18 месеца и е спрян след 42-и месец. Рецидиви има при 42 участници на ММ и при 30 в групата на AZA (р<0.01).

Добавянето на trimethoprim/sulfamethoxazole (800/160 mg два пъти дневно) към стандартната поддържаща терапия може да намали риска за рецидив при GPA.

При пациентите с назално засягане, локалното лечение с антибиотици като mupirocin може да се използва при хронично носителство на Staphylococcus aureus.

Препоръка 8. Препоръчва се поддържащата ремисия терапия за AAV да продължи най-малко 24 месеца след индукция на трайна ремисия.

Като цяло, опитите за намаляване на КС трябва да бъдат преди титрирането на имуносупресивния агент. Мета-анализ на 13 проучвания (983 участници - 8 RCT и 5 обсервационни), изследващи влиянието на продължителността на КС върху честотата на рецидивите, показва, че продължаването на КС е свързано с по-малко рецидиви.

При пациенти с AAV с бъбречно засягане, наличието на MPO-ANCA се свързва с по-лоша прогноза, по-тежко тубулоинтерстициално възпаление, като CD3(+) Т-клетъчният тубулит и тубуларната атрофия са независимо свързани с промяната в eGFR на 12-ия месец.

Допълнително, установената с бъбречна биопсия склероза също са свързва с по-лоша прогноза при AAV, а болните с PR3-ANCA или сърдечносъдово/белодробно засягане са по-предразположени към рецидиви.

Препоръка 9. За пациентите с AAV, които са рефрактерни на терапията за индуциране на ремисия, се препоръчва преминаване от CYC на RTX или от RTX на CYC. Тези пациенти трябва да бъдат насочени към експертни центрове за допълнителна оценка и потенциално включване в клинични проучвания.

EULAR определя рефрактерно заболяване като:

- Непроменена или повишена активност при остър AAV след 4 седмици лечение със стандартна терапия или

- Липса на отговор - <50% намаление на скора за активност на заболяването (Birmingham Vasculitis Activity Score - BVAS или BVAS/wegener’s granulomatosis) след 6 седмици на лечение или

- Хронично, упорито заболяване, определено чрез наличие на поне един основен или три второстепенни показатели на скора за активност на заболяването след >12 седмици лечение

Важно е да се преценят възможните причини за рефрактерно заболяване чрез:

- Ревизия на първичната диагноза

- Оптимизиране на лечението с достигане на таргетните дози

- Преценка дали става въпрос за активност на заболяването или за настъпило увреждане

- Касае се за AAV или инфекция/коморбидност/злокачествено заболяване?

RTX е с доказана ефективност при рефрактерни пациенти, особено при лекувани преди това с CYC (болните с бъбречно заболяване имат по-голям шанс за подобрение, от тези с ретроорбитално засягане).

Въз основа на резултатите от допълнителния анализ на проучването WEGENT (сравняващо MTX и AZA като поддържаща терапия при ANCA-асоциирани васкулити), работната група препоръчва като потенциална стратегия преминаване от пулс на перорален CYC, в случай че RTX не е достъпен.

При проследяване на пациентите от RAVE, при които не е достигната първичната крайна точка, лечението със заслепено прекръстосване или според медицинската преценка на изследователя е довело до контрол на болестта при повечето болни.

RTX може да бъде по-ефективен от CYC за PR3-ANCA позитивните болни.

При пациентите без постигната ремисия и с постоянна ниска активност, може да влезе в съображение адювантна терапия с интравенозен имуноглобулин (IVIG). Преди лечението, серумните нива на IG трябва да бъдат измерени, тъй като пациентите със селективен дефицит на IgA може да развият анафилактична реакция или предварително съществуващата хиперглобулинемия да се влоши до състояние на хипервискозитет.

Препоръка 10. Препоръчва се решението за промяна на лечението на AAV да се основава на задълбочена клинична оценка, а не на изследването на ANCA

Проследяването на ANCA за прогнозиране на бъдещ рецидив е спорно, като отрицателният резултат не изключва AAV при данни за активно заболяване. Някои проучвания показват, че пациентите, при които титрите на ANCA персистират, повишават се четирикратно или се позитивират имат по-висока честота на рецидив, докато други изследвания не потвърждават тази асоциация.

Като цяло, настоящите препоръки са, че тези фактори не трябва да водят до промяна в терапията, а по-скоро до по-често клинично мониториране.

Мултиорганното засягане е често при AAV, поради което е задължителна задълбочена клинична оценка при всички пациенти, при всяка визита (за откриване на ново органно засягане) с различни клинични инструменти като BVAS Vasculitis Damage Index, BVAS/WG, Disease Extent Index и Five Factor Score.

Изследване на урина трябва да се извършва на всеки пациент при всяко посещение за откриване на инфекция, бъбречен рецидив или оценка на отговора, както и засягане на пикочния мехур. По време на проследяването, възпалителните маркери и бъбречната функция трябва да се изследват периодично (на всеки 1-3 месеца).

Пълна кръвна картина и проследяване на чернодробната функция трябва да се извършват на подобни интервали за откриване на лекарствена токсичност, като острият спад в броя на левкоцитите или прогресивна левкопения, както и влошаването на бъбречната функция може да изискват намаляване или прекратяване на имуносупресивното лечение.

Периодично трябва да се проследява и нивото на кръвната глюкоза на фона на лечение с КС.

Препоръка 11. Препоръчва се задълбоченото изследване на причините за персистираща необяснима хематурия при пациенти с предшестваща експозиция на CYC

CYC се свързва с повишен риск за рак на пикочния мехур. Използването на MESNA като уропротективно средство намалява риска за хеморагичен цистит, но не и за неоплазия на пикочния мехур. Пушачите са особено застрашени, като при тях може да се развие рак с по-ниски дози и по-рано, отколкото при непушачите. Затова, на всички пациенти трабва периодично да бъде изследвана урината по време на проследяването.

Препоръка 12. След лечение с RTX може да настъпи хипо-имуноглобулинемия, поради което се препоръчва изследване на серумните нива на имуноглобулин преди всеки курс с RTX и при пациентите с рекурентни инфекции

Хипоимуноглобулинемията се свързва с многократното приложение на CYC и RTX и зависи от кумулативна доза, като не всички пациенти развиват инфекциозни усложнения.

По отношение на имунизациите се смята, че ваксинирането срещу грип не се свързва с рецидив при пациентите с AAV. Трябва да влезе в съображение и ваксинирането срещу херпес зостер и пневмококи. Въпреки това, живите атенюирани ваксини трябва да се избягват при възможност.

Препоръка 13. Препоръчва се периодична оценка на сърдечносъдовия риск при пациентите с AAV

Пациентите с AAV са с повишен риск за усложнения, както от самото заболяване, така и от лечението, като е установено, че бъбречните, отоларингологични и свързаните с лечението компликации (сърдечносъдови заболявания, диабет, остеопороза и неоплазии) нарастват с течение на времето.

Препоръка 14. Препоръчва се на пациентите с AAV да бъде внимателно разяснено естеството на заболяването, възможностите за лечение, страничните ефекти, както и краткосрочната и дългосрочна прогнози (например чрез образователни програми, групи за самопомощ...)

Препоръка 15. Препоръчва се след терапевтичните фази на индукция и ремисия, пациентите с AAV да бъдат оценявани за степента и влиянието на съпътстващите състояния, свързани с диагнозата

Като системно заболяване AAV е с потенциал да засегне почти всеки орган - пациентите могат да получат трайно увреждане на бъбреците, белите дробове и дихателните пътища, сърцето, периферната и централна нервна система, пълна или частична загуба на зрение или слух, да се оплакват от тежка умора, мускулна слабост и хронични болки. (ЕП)

* GPA, MPA и EGPA имат годишна честота на разпространение от 2.1-14.4, 2.4-10.1 и 0.5-3.7 на милион в Европа, а разпространението на AAV е 46-184 на милион. Петгодишната преживяемост за GPA, MPA и EGPA е съответно 74-91%, 45-76% и 60-97%.

Използван източник:

1. Yates M., Watts R., Bajema M. et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann Rheum Dis 2016, doi:10.1136/annrheumdis-2016-209133 http://ard.bmj.com/content/annrheumdis/early/2016/06/23/annrheumdis-2016-209133.full.pdf