Нови европейски указания за лечение на ревматоиден артрит[SO] VD



01/07/2017

European League Against Rheumatism (EULAR) публикува през март нови указания за лечение на ревматоиден артрит (РА) със синтетични и биологични болест-модифициращи антиревматични лекарства (DMARDs) (1).

Новите стандарти засягат:

- конвенционалните синтетични (cs) DMADRs - methotrexate (MTX), leflumonide, sulfasazine, hydroxychloroquine и глюкокортикоиди (GC)

- биологични (b) DMARDs - инхибитори на TNF-alfa (adalimumab, certolizumab pegol, etarnecept, golimumab, infliximab), abatacept, rituximab (анти-В клетъчна таргетна терапия, насочена срещу CD20 антигена), IL-6 инхибитори (tocilizumab, clazakizumab, sarilumab и sirukumab)

- биоподобни (bs) и таргетно синтетични (ts) DMARDs (инхибитори на Янус киназа; janus kinase; JAK инхибитори - tofacitinib, baricitinib)

Основни препоръки

Основните препоръки са 12, подредени в логическа последователност. Те започват с необходимостта за начална ефективна терапия, непосредствено след поставянето на диагнозата и поставяне на цели на лечението (стратегия treat-to-target):

1. Терапия с DMARDs трябва да се започне веднага след поставянето на диагнозата ревматоиден артрит. Тази препоръка е непроменена от стандартите през 2013 и е основна в лечението на заболяването. Тя постулира:

- необходимост от поставяне на ранна диагноза

- предимство на терапията с DMARDs за превенция на уврежданията при по-голяма част от пациентите. DMARDs са свързани с по-благоприятен дългосрочен краен изход при ранното им приложение, в сравнение с по-късната терапия.

2. Лечението трябва да е насочено за постигане на продължителна ремисия или ниска активност на заболяването при всеки пациент. Това са единствените терапевтични цели, а всяка висока активност трябва да се определя като недостатъчно добър контрол на заболяването и промяна в лечението.

По отношение на ремисията, EULAR препоръчва да се използват дефиницията на Boolean и базирани на индекси дефиниции (Simplified or Clinical Disease Activity Index, SDAI и CDAI).

И двете корелират във висока степен с отсъствието на субклиничен синовиит, установен с магнитно резонансно изобразяване (MRI) и ултразвук, както и с липсата на прогресия на ставното увреждане.

Ниската активност на заболяването трябва да се измери и определи точно. Определянето й чрез стойностите на С-реактивния протеин или скоростта на утаяване на еритроцитите не винаги може да е сигурно, когато се прилагат медикаменти, повлияващи острата фаза на отговора, като IL-6 инхибитори или Jak-инхибитори.

Друг важен момент е да се определи каква е „продължителността” на отговора, тъй като различните проучвания използват различни дефиниции за това. Според експертите, приемлив минимален срок е период от шест месеца.

3. Проследяването на пациентите трябва да е често в активната фаза (на всеки 1-3 месеца); при липса на подобрение до три месеца след началото на лечението или невъзможност за постигане на целите до шестия месец, е необходима промяна в терапията.

Периодичността на проследяване трябва да е според активността на заболяването, като при висока активност тя трябва да е на всеки месец, а при по-слаба - на 6-12 месеца, когато са постигнати поставените цели.

Корекцията на терапията включва оптимизиране на дозировката на MTX (или друго csDMARDs) или пътя на приложение, или интраартикуларно инжектиране на GC при наличието на една или малко резидуално активни стави.

Ако целта на терапията не е напълно постигната до шестия месец, но активността на заболяването е намалена близо до предвиденото, е възможно терапията да бъде продължена за още няколко седмици, преди да се направи преоценка на състоянието. При определяне на лечението трябва да се има предвид промяната в активността на заболяването, спрямо изходното състояние.

4. Methotrexate (MTX) трябва да е първа линия терапия на РА. Приложението му е свързано с редица предимства: ефикасност и безопасност, относително ниска цена, поради което той продължава да е първи избор както за монотерапия, така и като част от комбинираното лечение. MTX намалява честотата на съпътстващи заболявания и смъртност при РА.

При ранни форми, той намалява активността на заболяването в рамките на шест месеца. Обикновено дозировките се повишават бързо (25-30 mg седмично) перорално или подкожно, в комбинация с фолиева киселина. Максималната доза MTX, ако се толерира, трябва да се продължи за 8-12 седмици, за да се определи степента на терапевтичен отговор.

5. При пациенти с противопоказания или ранна липса на толеранс към MTX, като първа линия терапия трябва да се приложи leflunomide или sulfasalazine. Leflunomide се прилага в доза 20 mg дневно (без натоварваща доза), а sulfasalazine - в повишаващи се дозировки до 3 g дневно. От трите медикамента, само sulfasalazine има безопасен профил при бременни жени.

6. Краткосрочен курс с GC трябва да се обмисли при започване или промяна на терапия с csDMARDs, в различни дозировъчни режими и пътища за приложение, като приемът им се преустанови възможно най-рано, когато клиничното състояние позволява. Добавената ефикасност на GC, когато се комбинират със csDMARDs, е добре установена. Всички проучвания, които сравняват комбинациите от GC/csDMARDs с bDMARDs/csDMARDs показват сходна ефикасност.

Терминът „ниски дози” GC е обект на широко обсъждане. Експертите са на мнение, че високи дози не трябва да се прилагат за продължително време. Дневна доза prednisone от 7.5 mg (или по-ниска) e приета за „ниска доза”, макар че някои нови проучвания показват ефикасност на GC при краткосрочно приложение, но в доза >7.5 mg дневно, например 30 mg перорално начална доза, еднократна мускулна инжекция от 120 mg methylprednisolone или еднократна интравенозна пулсова терапия от 250 mg methylprednisolone.

По тази причина, терминът „ниски дози” бе заменен от „краткосрочно приложение”, което дава свобода на избор от страна на лекаря и пациента на дозировъчен режим и път на приложение.

Терминът „да се преустанови възможно най-рано, когато клиниката позволява”, означава дозировката на GC да се намали и спре обикновено в рамките на три месеца и по изключение до шест месеца.

Дългосрочното им приложение, особено в дози >5 mg дневно, трябва да се избягват поради риск за нежелани странични ефекти. Трябва да се има предвид, че невъзможността да се преустанови терапията с GC в посочените периоди, може да означава, че приложението на DMARDs е неуспешно. Интраартикуларното приложение на GC може да се обмисли в случаи на резидуално възпаление или реактивирана става.

7. Ако целите на терапията не са постигнати с първоначалната стратегия с csDMARD, при липсата на лоши прогностични фактори, трябва да се обмисли приложение на друг представител на csDMARDs

8. При невъзможност за постигане на терапевтичните цели с първоначално избраната стратегия с csDMARD и при наличието на лоши прогностични фактори, трябва да се обмисли добавянето на bDMARDs или tsDMARD; текущата практика е да се включи bDMARD. Одобрените за приложение в клиничната практика bDMARDs включват: TNF-инхибиторите (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab и infliximab); abatacept; IL-6 рецепторните блокери (tocilizumab и sarilumab); IL-6 рецепторни инхибитори (clazakizumab и sirukumab) и анти-В клетъчното моноклонално антитяло rituximab

Тази препоръка е разширена в сравнение с по-старата и включва tsDMARDs (Jak-инхибиторите tofacitinib и baricitinib).

Към момента терминът „tsDMARDs” се отнася само до Jak инхибиторите. Tofacitinib и baricitinib са одобрени в ЕС, като в момента регулаторните органи разглеждат друг Jak-инхибитор (filgotinib).

Повечето проучвания с bDMARDs и tsDMARDs включват пациенти с висока активност на заболяването, наличие на антитела или съществуващо ставно увреждане, т.е. такива с лоши прогностични белези. Към момента обаче липсват изследвания, които да сравняват приложението на тези медикаменти при болни с или без лоши прогностични маркери.

От друга страна, няколко post hoc анализи доказват ползата от TNF-инхибиторите при болни с лоши прогностични маркери. Всички bDMARDs са с равностойна ефикасност и безопасност, и изборът на терапия трябва да е на основата на икономическата изгода.

Rituximab е одобрен за приложение след неуспех от терапия с TNF-инхибитори. Налице са голямо количество данни, които доказват неговата ефикасност при болни с ранен РА, които не са получавали bDMARDs. По тази причина той се прилага често след липса на отговор след csDMARDs, особено когато има специфични контраиндикации за други биологични средства (предходен лимфом или демиелинизиращи заболявания).

9. bDMARDs и tsDMARDs трябва да се комбинират с csDMARDs; при пациенти, които не могат да приемат csDMARDs като част от комбинирана терапия, се препоръчват IL-6 инхибитори и tsDMARDs, които имат някои предимства, в сравнение с другите bDMARDs

Актуализираната препоръка е на базата на нови проучвания, които установиха, че всички bDMARDs имат по-значима ефикасност, когато се комбинират с MTX, отколкото като монотерапия. MTX трябва да се прилага в доза 7.5-10 mg за да осигури допълнителна ефикасност на TNF-инхибиторите.

Освен това, биологичните медикаменти могат да се комбинират ефективно и с други csDMARDs. Експертите препоръчват, bDMARDs и tsDMARDs да се комбинират с csDMARDs (като MTX или leflunomide), като се оставя възможност и за монотерапия.

10. Ако има неуспех от терапията с bDMARDs или tsDMARDs, трябва да се обмисли приложение на друго bDMARD или tsDMARD. Ако има неуспех от лечението с TNF-инхибитор, той може да се смени с друг TNF-инхибитор или медикамент с подобно действие. При неуспех от терапията с втори TNF-инхибитор, пациентите трябва да получат медикамент с друг механизъм на действие.

11. Ако пациентът е в постоянна ремисия след постепенно намаляване на дозировката на GC, може да се обмисли намаление и на bDMARD, особено ако се използва комбинирана терапия с csDMARD

12. Ако пациентът е в постоянна ремисия, трябва да се обмисли постепенно намаление на дозировката на csDMARD. Трябва да се има предвид, че това указание означава постепенно намаление на дозировката, а не спиране на csDMARDs. (ИТ)

Използван източник:

1. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update Ann Reum Diseases 2017 http://ard.bmj.com/content/annrheumdis/early/2017/03/06/annrheumdis-2016-210715.full.pdf