Хормонална терапия при мъже с CRPC без предходна химиотерапия



01/07/2017

Карциномът на простатата е най-честото онкологично заболяване при мъжете - 14% от всичките нови случаи със злокачествени тумори, като е причина за 5% от всичките смъртни случаи поради рак.

Стандартното ниво на простатно-специфичния антиген (PSA) е 0-4.0 ng/ml. В зависимост от възрастта, нормалните нива на PSA са съответно: 0-2.5 ng/ml в групата 40-49 години; 0-3.5 ng/ml - при 50-59 години; 0-4.5 ng/ml - при 60-69 години и 0-6.5 ng/ml за възрастовата категория 70-79 години.

Повечето от злокачествените тумори на простатата (95%) са аденокарциноми (жлезисти).

Стандартният подход за стадиране на рака на простатата зависи от цифровата скала на Gleason.

Мъжете с кастрационно-резистентен рак на простатата (castration-resistant prostate cancer - CRPC), които не са получавали предходна химиотерапия, трябва да поддържат постоянно или интермитентно кастрационно състояние чрез орхиектомия или фармакологична кастрация, независимо дали си са асимптоматични или симптоматични, според новите указания на American Society of Clinical Oncology (ASCO), публикувани в Journal of Clinical Oncology (1).

Основната цел на терапията на CRPC е палиативното лечение, облекчаване на симптоматиката и удължаване на преживяемостта. Въпреки резистентността към първоначалната андроген-депривационна терапия (ADT), повечето мъже отговарят на втора линия хормонална терапия (например антиандрогени, CYP 17 инхибитори). Тя може да се обмисли при болни с неметастазирал CRPC, но с висок риск за развитието на метастази (бързо удвояване на PSA времето или скоростта).

При пациенти с рентгенологични данни за метастази и минимална симптоматика трябва да се предложи enzalutamide* или abiraterone acetate плюс prednisone, след обсъждане на предимствата и недостатъците на терапията. Като алтернатива могат да се използват радий-233 и sipoleucel-T.

Все още няма достатъчно данни, които да определят оптималната последователност на хормоналното лечение при CRPC след използването на втора линия хормонална терапия.

При пациенти с метастази е разумно изследването на PSA на всеки 4-6 месеца. Рутинни рентгенологични изследвания за преоценка на стадия не се препоръчват, но могат да се обмислят при пациенти с риск за метастази или такива с данни за прогресия на заболяването.

Първа линия хормонална терапия (ADT) се предписва често при мъже с рекурентен, прогресирал или метастастазирал рак на простатата, който е андроген-чувствителен. Много мъже с андроген-чувствително заболяване, които получават ADT, ще развият биохимични, рентгенологични и/или клинични белези на прогресия на заболяването, въпреки постигнатите кастрационни нива на тестостерон (<50 ng/ml). Това състояние се дефинира като „кастрационно-резистентен рак на простатата”.

До 20% от мъжете с биохимичен рецидив и повечето с напреднало заболяване ще развият кастрационна резистентност. По тази причина, пациентите се разделят в две групи: с биохимичен рецидив (рецидив на серумния PSA) и липса на рентгенологични данни за метастази (bCRCP или М0 CRPC), и такива с рентгенологично (или по друг начин установено) метастатично заболяване. Последното обикновено се диференцира като асимптоматично (M1a CRPC) и симптоматично (М1s CRPC) метастатично заболяване.

Въпреки резистентността към първоначалната ADT (първа линия хормонална терапия), повечето мъже отговарят на втора линия хормонална терапия. Има различни варианти за лечение при CRPC със системни терапии, някои от които (като enzalutamide и abiraterone acetate) се определят като хормонални интервенции.

Enzalutamide и abiraterone acetate са одобрени за приложение преди и след терапия с docetaxel. В допълнение, sipuleucel-T (не-хормонално средство) е одобрено за периода преди химиотерапия.

Новите указания се отнасят за лечението на аденокарцином на простатата и не включват други хистологични видове, като дребноклетъчен, невроендокринен или интрадуктален простатен карцином. Също така не е разгледано приложението на имунотерапия, радионуклеотиди и таргетиращи костите агенти.

Основните проблеми, върху които са фокусирани новите препоръки:

1. При мъже, които развиват CRPC независимо от постигнатите кастрационни нива на тестостерон, се препоръчва:

- кастрационното ниво да се поддържа непрекъснато

- кастрационното ниво да се поддържа чрез орхиектомия или фармакологична кастрация (агонисти/антагонисти на LHRH, антиандрогени)

2. Необходимо ли е да се използва втора линия хормонална терапия при пациенти (неполучавали химиотерапия), които развиват CRPC, но нямат рентгенологични данни за метастази (M0 CRPC)?

- при нисък риск за метастази (ниски стойности на PSA и бавно време/скорост на удвояване на PSA), не се препоръчва втора линия хормонална терапия

- при висок риск за метастази (бързо удвояване на PSA или скорост на PSA), може да се приложи втора линия хормонална терапия за намаляване на стойностите и забавяне на нарастването на PSA, след обсъждане на предимствата и недостатъците с пациента

- алтернативното поведение включва наблюдение с поддържане на кастрационното ниво

- химио- или имунотерапия не се препоръчват, освен в рамките на клинично проучване

- няма определен оптимален ред на хормоналната терапия, след втора линия хормонална терапия за високорискови пациенти (без предходна химиотерапия) с М0 CRPC

3. Трябва ли да се прилага втора линия хормонална терапия при пациенти без предходна химиотерапия, които имат рентгенологични данни за метастази, но са с минимална симптоматика (М1а/М1s CRPC)?

- enzalutamide трябва да се предлага, тъй като подобрява сигнификантно периода без прогресия на заболяването и общата преживяемост, както и забавя необходимостта от цитотоксична химиотерапия, риска за първи скелетни събития, времето за прогресия на PSA и времето за влошаване на качеството на живота

- abiraterone acetate плюс prednisone трябва да се предлагат, тъй като подобряват сигнификантно периода без прогресия на заболяването и общата преживяемост, както и забавят необходимостта от химиотерапия, влошаване на състоянието и прогресията на PSA

- алтернативното лечение включва имунотерапия (sipuleucel-T), химиотерапия (docetaxel и prednisone) и радий-223

- ако не е възможно да се приложат тези терапии или те не се толерират от пациента, могат да се използват други антиандрогени, prednisone и ketoconazole/hydrocortisone. Те имат скромни клинични предимства без доказано подобрение на преживяемостта.

- липсват стандарти, които да определят оптималната последователност на хормоналните терапии, след втора линия хормонална терапия при пациенти с М1 CRPC

- при всички болни с M1 CRPC без предходна химиотерапия, трябва да се предложат палиативни грижи, особено при тези с изразена симптоматика и влошено качество на живот

4. Колко често трябва да се извършва мониториране на PSA при пациенти с CRPC?

- няма достатъчно данни, за да се определи оптималната честота на PSA мониторирането преди започването или след началото на втора линия хормонална терапия

- при случаи без рентгенологични данни за метастази и забавено време на удвояване на PSA, се определя оценка на PSA на всеки 4-6 месеца. Ако нивата на PSA са увеличени, е необходимо измерването на серумния тестостерон.

- при пациенти с бързо увеличаване на времето за удвояване на PSA или рентгенологични данни за метастази, оценката на PSA трябва да се извършва на три месеца

5. Кои образни методи са подходящи за пациенти с CRPC?

- при обмислянето на образна диагностика преди и след началото на лечението, се имат предвид скениране на костната система, компютърна томография (СТ) или магнитно резонансно изследване (MRI) на коремната кухина и таза

- образна диагностика с 18F-маркирана позитронна емисионна томография (18F-PET) не се препоръчва, тъй като не навсякъде е одобрена за диагноза на рекурентен рак на простатата при мъже с повишено PSA след проведено лечение. Този метод е ограничен до участници в клинични проучвания.

6. Колко често пациенти с CRPC трябва да преминават през рентгенологично изследване или рутинно рентгенологично рестадиране?

- рентгенологичното изобразяване не е индицирано при мъже с повишаващ се PSA, освен ако това не води до промяна в терапията или ако се развие/влоши симптоматиката (например костна болка)

- рутинно рентгенологично рестадиране не се препоръчва, освен при пациенти, при които PSA не е надежден маркер на заболяването.

Изводи за клиничната практика:

- мъже, които развиват CRPC въпреки постигнатите кастрационни нива на тестостерон, трябва да се поддържат непрекъснато в кастрационно състояние

- няма данни, които да подкрепят приложението на втора линия хормонална терапия при мъже с М0 CRPC без предходна химиотерапия, които са с нисък риск за развитие на метастази (ниският риск се дефинира като нисък PSA или бавно време/скорост на удвояване на PSA)

- при пациенти без предходна химиотерапия с висок риск за развитие на метастази (бързо време за удвояване на PSA), може да се предложи втора линия хормонална терапия, след обсъждане на предимствата и недостатъците с пациента

- enzalutamide или abiterone acetate плюс prednisone трябва да се предлагат като втора линия хормонална терапия след неуспех от първа линия хормонална терапия при мъже без предходна химиотерапия, които развиват CRPC и имат рентгенологични данни за метастази (М1а/М1с CRPC). За тези медикаменти е доказано, че удължават сигнификантно рентгенологично установения период без прогресия на заболяването и общата преживяемост

- изследване на PSA на всеки 4-6 месеца трябва да се извършва при мъже, които развиват CRPC, нямат рентгенологични данни за метастази (М0 CRPC) и бавно време на удвояване на PSA. Ако нивата на PSA се повишават, е необходимо изследването на серумния тестостерон.

- изследване на нивата на PSA на всеки три месеца се препоръчва при мъже, които развиват CRPC с бързо време на удвояване на PSA или рентгенологични данни за метастази (М1 CRPC)

- за образна диагностика на мъже с CRPC, трябва да се приложат скенер на костната система, СТ или MRI на коремната кухина и таза

- палиативни грижи трябва да се осигуряват на всички мъже без предходна химиотерапия с М1 CRPC, и особено на тези, които са симптоматични с влошено качество на живот (ИТ)

* enzalutamide (Xtandi) на Astellas (www.xtandi.com)

Ензалутамид е нестероиден инхибитор на андрогенния рецептор (AR). Той е одобрен за лечение на метастазирал, резистентен на кастрация, рак на простатата при пациенти, които са били на пред ходна терапия с docetaxel , както и при случаи, които не са получавали преди това химиотерапия https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150828132853/anx_132853_en.pdf

За допълнителна информация:

В онлайн базата данни на списанията ни МД, Доктор Д и Кардио Д (www.spisaniemd.bg) има повече от 30 статии за диагнозата и лечението на рака на простатата

Използван източник:

1. Virgo K., Basch E., Loblaw D. еt al. Second-line hormonal therapy for men with chemotherapy-naive, castration-resistant prostate cancer: American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion J Clin Oncol 2017 (35) http://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2017.72.8030