Актуализирани препоръки на GINA за лечение на бронхиална астма



01/07/2017

Представяме ви актуализираните препоръки за диагностика, лечение и профилактика на бронхиална астма* - Глобална стратегия за поведение и превенция на астма (Global Strategy for Asthma Management and Prevention), които са базирани на прегледа на научната литература от международен панел от експерти на научния комитет на Глобалната инициатива за астма (GINA). (1)

Основните нови ключови промени, допълнения и пояснения са:

- Припокриване на астма-хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) (asthma-COPD overlap - ACO) е съвременният термин, който се препоръчва понастоящем от GINA и GOLD** за пациентите, които имат едновременно признаци на астма и ХОББ. Думата „синдром” е премахната от предишния термин, който често е използван неправилно за обозначаване на отделна болест - синдром на припокриване на астма-ХОББ (ACOS)”.

Съвременното разбиране е, че ACO не трябва да се разглежда като самостоятелно заболяване, а по-скоро като различни фенотипове на астма и ХОББ, с различни вероятни подлежащи патомеханизми. В клиничната практика се срещат често такива пациенти, но те обикновено са изключвани от терапевтичните клинични проучвания.

Разграничаването на астма от ХОББ може да бъде проблемно, особено при пушачи и по-възрастни хора, като някои пациенти могат да имат клинични признаци и на астма и на ХОББ. Описателният термин ACO е полезен за поддържане на осведомеността на клиницистите, изследователите и регулаторните органи за нуждите на тези пациенти, тъй като повечето насоки и клинични изпитвания са само за астма или само за ХОББ.

- Пояснение относно честотата на измерване на белодробната функция след поставяне на диагнозата. Тя трябва да бъде оценявана при диагностициране или в началото на лечението, след 3-6 месеца контролираща терапия за оценка на най-добрия форсиран експираторен обем за една секунда (ФЕО1) на пациента, след което периодично - при повечето възрастни най-малко на всеки 1-2 години, по-често при пациенти с по-висок риск и деца въз основа на тежестта и клиничния ход.

- Добавена е допълнителна информация относно факторите, които могат да окажат влияние върху концентрацията на издишан азотен оксид (FeNO), връзката с еозинофилното възпаление и предиктивната стойност на изследването.

FENO не може да се използва за потвърждаване или отхвърляне на астма, а резултатите от единичното измерване в конкретен момент трябва да се интерпретират внимателно. Повишеното FENO при алергични пациенти е добавено към списъка на независимите предиктори за екзацербации.

Предвид липсата на проучвания за дългосрочна безопасност, FENO не може да бъде препоръчано за вземане на решение срещу лечението с инхалаторни кортикостероиди (ICS) при пациенти с поставена или подозирана диагноза астма. Въз основа на настоящите данни, GINA препоръчва лечение с ниски дози ICS за повечето пациенти с астма, дори при тези с редки симптоми, за да се намали рискът за сериозни екзацербации.

- Промените в терапевтичното поведение включват добавянето на стъпка 3 и 4 от лечението на астма на сублингвална имунотерапия (SLIT) при възрастни пациенти с алергичен ринит и астма, с ФЕО1 >70% от предвидения и сенсибилизирани към микрокърлежите в домашния прах, които имат екзацербации въпреки лечението с ICS.

На стъпка 5 за лечение на тежка еозинофилна астма е добавен анти-интерлевкин 5 (IL5) медикамента reslizumab (IV) към вече одобрения mepolizumab (SC).

При опит за step down на терапията от ниска доза ICS, може да се добави левкотриен рецепторен антагонист (LTRA) за титриране на дозата на ICS, като липсват достатъчно доказателство за step down до ICS при нужда с бързодействащи бета2 агонисти (SABA).

Пациентите трябва да бъдат предупреждавани за често срещаните странични ефекти на пероралните кортикостероиди (OCS) - нарушения на съня, повишен апетит, рефлукс, промени в настроението... Допълнително, при деца на възраст 6-11 години се препоръчва да се проследява височината поне веднъж годишно, тъй като при лошо контролирана астма скоростта на растеж може да бъде по-ниска през първите 1-2 години от лечението с ICS, но този ефект не е прогресивен или кумулативен.

Едно проучване, изследващо дългосрочните резултати, показва разлика от само 0.7% във височината при възрастни пациенти. От друга страна, лошо контролираната астма сама по себе си засяга неблагоприятно височината.

Към момента няма доказателства, че добавянето на витамин D води до подобрен контрол на астмата или по-малко екзацербации. При пациентите с хроничен риносинуит лечението с назални кортикостероиди подобрява синоназалните симптоми, но не и прогнозата на астмата.

- Продължителната кашлица в ранна детска възраст и кашлицата без данни за респираторно заболяване се свързват със съобщена в по-късна възраст от майката и диагностицирана от лекаря астма, независимо от свиренето в гърдите на бебето

- По отношение на първичната профилактика на астмата, липсват данни за ефективност на приема на риба или дълговерижни полиненаситени мастни киселини по време на бременността върху риска за епизоди на свирене в гърдите, астма или атопия при детето (въз основа на рандомизирани клинични проучвания и епидемиологични изследвания)

Част 1. Определение, характеристика и диагноза на астмата

- Определение за астма. Астмата е хетерогенно заболяване, което се характеризира с хронично възпаление на дихателните пътища и се определя от анамнеза за непостоянни във времето и по тежест респираторни симптоми (свирене в гърдите, задух, стягане в гърдите и кашлица) и варираща/непостоянна бронхиална обструкция (експираторна диспнея).

- Фенотипове на астмата. По-честите фенотипове, разгледани в документа, са: алергична, неалергична астма, астма с късно начало, астма с фиксирана обструкция, астма и обезитет. Те не корелират задължително със специфични патологични процеси и терапевтичния отговор.

- Диагностициране на астмата. Диагнозата трябва да бъде базирана на характерната анамнеза и данни за обратима бронхиална обструкция (документирана с необходимите тестове).

Наличието на следните симптоми от анамнезата на пациента увеличават вероятността за поставяне на диагноза астма - повече от един симптом (свирене/стягане в гърдите, задух, кашлица), особено при възрастни; влошаване на симптомите през нощта или рано сутрин; вариабилни във времето и по тежест симптоми; характерни тригери за екзацербация на симптомите (вирусни инфекции и неспецифични фактори от околната среда).

Обратно, нехарактерни за астма симптоми, които могат да насочат към друга диагноза, са: изолирана кашлица без други респираторни симптоми; хронична продукция на спутум; задух, асоцииран със световъртеж, прилошаване или парестезии; болка в гърдите; предизвикана от физическо усилие диспнея с шумно вдишване.

Доказване на обратима бронхиална обструкция. Необходимо условие е наличието на документирана значителна вариабилност на белодробната функция и документирана бронхиална обструкция. При ниски стойности на ФЕО1, поне един път по време на диагностичния процес трябва да се потвърди, че ФЕО1/форсиран витален капацитет(ФВК) е намалено (нормално >0.75-0.80 при възрастни, >0.90 при деца).

Диагностични тестове

- Положителен бронходилататорен тест (БДТ) - при възрастни повишаване на ФЕО1 10-15 минути след инхалиране на 200-400 mcg salbutamol с >12% и >200 ml от изходния (по-сигурно при ФЕО1>15% и >400 ml); при деца >12% от предвидения

- Значителна вариабилност на двукратните дневни измервания (сутрин и вечер) на върховия експираторен дебит (ВЕД) в рамките на две седмици - при възрастни >10%; при деца >13%)

- Значително подобрение на белодробната функция след 4-седмично противовъзпалително лечение - за възрастни: повишаване на ФЕО1 >12% и >200 ml или ВЕД >20% извън респираторна инфекция

- Положителен провокационен тест с физическо усилие - възрастни: спадане на ФЕО1 >10% и >200 ml от изходния; деца: спадане на ФЕО1>12% от предвидения или ВЕД >15%

- Положителен бронхопровокационен тест (обикновено само при възрастни) - спадане на ФЕО1 >/=20% от изходния с метахолин/хистамин или >/=15% със стандартизирана хипервентилация, хипертоничен физиологичен рaзтвор или манитол

- Значителни вариации на белодробната функция между отделните визити - възрастни: ФЕО1 >12% и >200 ml (извън респираторна инфекция); деца: ФЕО1 >12% или ВЕД>15% (може и по време на инфекция).

Диагностициране на определени популации

- Пациенти само с кашлица (трябва да се направи диференциална диагноза между кашлична форма на астма, кашлица от АСЕ-инхибитори, ГЕРБ, синдром на задно носно стичане, хроничен синуит, ларингеална дисфункция)

- Професионална астма и влошаваща се в работната среда астма

- Атлети

- Бременни жени (не се провеждат бронхопровокационни тестове и не се намалява контролиращата терапия)

- Пациенти в напреднала възраст (трябва да се направи диференциална диагноза със сърдечносъдово заболяване, левостранна сърдечна недостатъчност, ACO)

- Пушачи и бивши пушачи (диференциална диагноза с ACO)

- Затлъстяване

- Диагностициране на пациенти, започнали контролираща терапия - при 25-35% от пациентите с диагностицирана в първичната помощ астма, диагнозата не се потвърждава. Потвърждаването или отхвърлянето на диагнозата при тези болни зависи от симптомите и белодробната функция.

Насоки за провеждане на step-down на контролиращата терапия с диагностична цел

1. Assess (прецени)

- Оценка на обективното състояние (ниво на контрол, белодробна функция), при рискови фактори за екзацербация - наблюдение отблизо

- Избор на подходящо време (да не се прилага при бременност, инфекция, ваканция)

- Осигуряване на писмен план за действие и необходимите медикаменти при нужда

2. Adjust (нагласи)

- Намаляване на дозата на ICS с 25-50% или спиране на допълнителния контролиращ медикамент (LABA, LTRA)

- Контролен преглед след 2-4 седмици

3. Review response (оцени)

- Нова оценка на контрола на астмата и белодробната функция след 2-4 седмици

- При засилване на симптомите и доказване на бронхиална обструкция - потвърдена диагноза. Връщане на контролиращата терапия до предишната най-ниска ефективна доза

- При липса на влошаване на симптомите и липса на бронхиална обструкция - да се обсъди спиране на контролиращото лечение с нова оценка на контрола на астмата и белодробната функция след 2-3 седмици; наблюдение поне 12 месеца

Част 2. Оценка на астмата

По отношение на контрола на астмата***, двата компонента, които винаги трябва да бъдат оценявани, са контрол на симптомите и бъдещ риск за неблагоприятни последствия.

Белодробната функция е важна част от оценката на бъдещия риск и трябва да бъде измервана в началото на терапията, след 3-6 месечно лечение (за идентифициране на най-добрия резултат на пациента), след което периодично - при повечето възрастни най-малко на всеки 1-2 години, по-често при пациенти с по-висок риск и деца въз основа на тежестта и клиничния ход.

Роля на белодробната функция за оценка на контрола на астмата. Белодробната функция не корелира тясно със симптомите на астма при деца и възрастни. Тя трябва да се измерва при диагностициране и 3-6 месеца след започване на лечението (за идентифициране на най-добрите лични резултати), след което периодично - най-малко на всеки 1-2 години за повечето възрастни, по-често при пациенти с висок риск и при деца, в зависимост от възрастта и тежестта на астмата.

Интерпретиране на резултатите:

Нисък ФЕО1 е предиктивен фактор за:

- Риск за екзацербации

- Рисков фактор за ограничаване на функцията на белия дроб

- При нисък ФЕО1, но наличие на малко симптоми, най-вероятно се касае за умишлено самоограничаване на физическите усилия или подценяване на симптомите

Нормален/висок ФЕО1 и чести респираторни симптоми:

- Други причини - сърдечна етиология, гастроезофагеален рефлукс (ГЕРБ), кашлица в резултат на синдром на задно носно стичане (postnasal drip)

Персистираща значима бронходилататорна обратимост :

- Регистрирането й при пациент на контролираща терапия или инхалирал SABA (4 ч.) или LABA (12 ч.) говори за неконтролирана астма

Оценка на тежестта на астмата. Оценява се ретроспективно според нивото на терапията, необходима за постигане на контрол на симптомите и екзацербациите. Определя се след като пациентът е бил на контролираща терапия в продължение на няколко месеца и при възможност е направен step down за идентифициране на минималното ефективно лечение. Тежестта не е статична и може да се променя с времето или при въвеждане на нови достъпни терапии.

- Лека астма: добре контролирана със Стъпки 1 или 2 (SABA при нужда или ниска доза ICS)

- Средно тежка астма: добре контролирана със Стъпка 3 (ниска доза ICS/LABA)

- Тежка астма: изисква Стъпка 4/5 (умерена или висока доза ICS/LABA +/- add-on) или остава неконтролирана въпреки това лечение

Глава 3. Лечение на астмата за контрол на симптомите и минимизиране на риска

Разделът се състои от 4 части:

A. Общи принципи на лечение

В. Медикаменти и стратегии за контрол на симптомите и намаляване на риска

- Медикаменти

- Модифицируеми рискови фактори

- Нефармакологични терапии и стратегии

С. Обучение за самопомощ и умения

- Информация, умения за работа с инхалатор, комплайънс, писмен план на действие, самонаблюдение, редовна оценка

D. Лечение на астма при коморбидни състояния и на особени популации

Медикаменти и стратегии за контрол на симптомите и намаляване на риска

- Контролиращи медикаменти (controllers)

- Облекчаващи медикаменти (relievers/rescue)

- Допълнителни (аdd-on) терапии за пациенти с тежка астма

Начална контролираща терапия: За постигане на най-добри резултати се препоръчва стартиране на регулярна дневна контролираща терапия възможно най-скоро след поставяне на диагнозата.

Стъпка 1 - reliever при нужда. Препоръчва се SABA при нужда, а като алтернатива - редовна ниска доза ICS (при пациенти с риск за екзацербации). Не се препоръчват за рутинна употреба ipratropium, p.o. SABA, краткодействащ theophylline, formoterol.

Стъпка 2 - ниска доза controller и reliever при нужда. Препоръчва се редовно ниска доза ICS и SABA при нужда, а като алтернатива - LTRA, ниска доза ICS/LABA. Не се препоръчват за рутинна употреба theophylline с удължено освобождаване, кромони.

Стъпка 3 -1 или 2 controllers и reliever при нужда. Препоръчва се при възрастни/юноши приложение на ниска доза ICS/LABA и SABA при нужда или ниска доза ICS/formoterol (budesonide или beclometasone) като контролираща и при нужда терапия (SMART подход)****, при деца (6-11 г.) - умерена доза ICS и SABA при нужда, а като алтернатива - умерена доза ICS или ниска доза ICS плюс LTRA/ theophylline с удължено освобождаване.

Стъпка 4 - 2 или повече controllers и reliever при нужда. Препоръчва се при възрастни/юноши ниска доза ICS/formoterol като контролираща и при нужда терапия или средна доза ICS/LABA и SABA при нужда, а при деца (6-11 г.) е необходима консултация и експертно мнение. Възможностите за алтернатива са висока доза ICS/LABA и SABA при нужда или средна доза ICS/LABA и/или LTRA или средна доза ICS/LABA и/или theophylline с удължено освобождаване.

На стъпка 3 и 4 от лечението, може да се обмисли добавяне на SLIT при възрастни пациенти с алергичен ринит и астма, сенсибилизирани към микрокърлежите в домашния прах, които имат екзацербации въпреки лечението с ICS и са с ФЕО1 >70% от предвидения.

Стъпка 5 - високоспециализирана помощ и/или add-on терапия. Препоръчва се експертно мнение и насочване за специализирани изследвания, след проверка на инхалаторната техника и придържането към лечението.

Терапевтичните възможности включват добавяне на: tiotropium при пациенти >/=12 години с анамнеза за екзацербации; анти-имуноглобулин Е (IgE) лечение (omalizumab) при пациенти с тежка алергична астма, анти-IL5 - mepolizumab (SC) или reslizumab (IV) за тежка еозинофилна астма (>/=12 години), както и определено от характеристиката на спутума лечение (sputum-guided treatment), бронхиална термопластика, аdd-on ниска доза OCS (</=7.5 mg/ден prednisone еквивалент).

Препоръчва се оценка на отговора и необходимостта от корекция на терапията на 1-3 месеца след стартиране на лечението, след което на всеки 3-12 месеца, а след екзацербация е необходим контролен преглед в рамките на 1 седмица. Честотата на контролните прегледи зависи от първоначалното ниво на контрол, отговора на лечението и ангажираността на пациента.

Корекцията на терапията от лекаря и/или пациента може да включва step up (за продължително време - поне 2-3 месеца, за кратък период от време - 1-2 седмици и day-to-day adjustment - SMART подход) и step down (при постигнат и задържан за 3 месеца добър контрол на астмата и постигнато плато на белодробната функция).

Основните принципи на коригиране на лечението включват: строго мониториране, избор на подходящ момент, ангажиране на пациента, редуциране на дозата на ICS с 25-50% на тримесечни интервали.

С: Обучението за самопомощ и трениране на уменията включва обучение за правилна употреба на инхалаторните устройства, придържане към терапията и осигуряване на информация за заболяването с цел самооценка на симптомите и писмен план на действие.

D: Лечение на астма при коморбидни състояния (затлъстяване, ГЕРБ, тревожност и депресия, хранителна алергия и анафилаксия, ринит, синуит и назална полипоза) и на специфични популации (подрастващи, атлети, бременни, напреднала възраст, при оперативни интервенции...). Обръща се внимание на значението на идентифицирането и лечението на придружаващите заболявания, които влошават симптомите, качеството на живот и водят до лош контрол на астмата.

Глава 4. Поведение при влошаване на астмата и екзацербации

Екзацербацията се определя като остро или подостро влошаване на симптомите и белодробната функция, а в някои случаи може да бъде първата изява на заболяването.

Лечението й трябва да е последователност от действия и процеси - от самия пациент, през звената на първичната помощ, спешните звена до хоспитализацията. Необходимо е всички пациенти да имат съобразен със състоянието и възможностите им писмен план на действие.

Поставя се сериозен акцент върху значението на писмения план на действие, който трябва да включва стриктен и последователен подход на действие от страна на обучения пациент при влошаване:

- Увеличаване на инхалаторния reliever - на честотата при нужда или добавяне на spacer за дозовия инхалатор (pMDI)

- Ранно и бързо увеличаване на инхалаторния controller - до максимум 2000 mcg BDP/ден или еквивалент, като възможностите зависят от обичайния медикамент за контрол и типа на LABA

- При необходимост добавяне на OCS: за възрастни - prednisolone 1 mg/kg/ден до 50 mg за 5-7 дни; за деца - 1-2 mg/kg/ден до 40 mg за 3-5 дни. Предпочита се сутрешното дозиране с цел намаляване на страничните ефекти. Не се налага постепенно намаляване, ако се приема за по-малко от 2 седмици.

Посочени са причините за промяна в препоръката за адаптиране на контролиращата терапия, залегнала в писмените планове за действие, в резултат на натрупаните доказателства за това, че:

- Повечето екзацербации се характеризират с повишено възпаление

- Прогнозата се подобрява, ако планът за действие включва увеличаване на ICS заедно с OCS

- Тежките екзацербации се намаляват чрез краткосрочно лечение с четирикратна доза ICS, четирикратна доза budesonide/formoterol, ранно малко увеличение на ICS/formoterol (SMART)

- Пациентите обикновено приемат само 25-35% от предписаната контролираща доза

- Пациентите често забавят търсенето на медицинска помощ от страх да не бъдат предписани OCS

Поведението в първичната помощ/спешното звено и последващото мониториране на състоянието включват:

- Оценка на тежестта и стартиране на SABA и кислородотерапия

- Незабавно превеждане в спешно звено или интензивен сектор при много тежко състояние, продължаване на SABA и O2 плюс системен CS

- Лечението започва с многократно приложение на SABA, ранно включване на OCS и кислород и подлежи на ревизия след един час

- Ipratropium bromide - само при тежки екзацербации

- I.v. magnesium sulfate - при липса на отговор

- Не се препоръчва рутинно провеждане на рентгенография на гръден кош

- Вземане на решение за хоспитализация

- Преди дехоспитализация - уточняване на терапията (започване на controller) или step-up за 2-4 седмици

- Не се предписва рутинно антибиотично лечение

- Ранно проследяване след всяка екзацербация - оценка на контрола на симптомите и рисковите фактори за нови екзацербации; предписване на редовна контролираща терапия, продължаване на по-високата доза на controller за 2-4 седмици; проверка на техниката на инхалиране и придържането към терапията

Глава 5. Диагностициране на астма, ХОББ и астма-ХОББ overlap

ACO се характеризира с постоянно ограничение на въздушния поток с едновременното наличие на някои признаци, свързани с астма, и други, асоциирани с ХОББ.

Пациентите с ACO са с по-лоша прогноза в сравнение с тези с астма или ХОББ - те са с по-чести екзацербации, по-лошо качество на живот, по-бърз спад на белодробната функция, по-висока смъртност, повече използване на здравните ресурси. Разпространението на ACO варира според възрастта и пола и използваните определения - 15-55% от пациентите с хронично заболяване на дихателните пътища и 15-20% от болните при поставена от лекар диагноза.

Диагностичният подход при пациентите с респираторни симптоми е стъпаловиден и включва изясняване на следните въпроси:

Стъпка 1: Има ли пациентът хронично белодробно заболяване?

Стъпка 2: Синдромна диагностика на астма, ХОББ и ACO при възрастни. Преценява се наличието на характерни за астма или ХОББ признаци - при >/=3 признака, свързани с астма или ХОББ, с голяма вероятност това е правилната диагноза. Трябва да се има предвид, че липсата на някой от типичните признаци не изключва диагнозата, така например липсата на атопия не изключва астма. Когато пациентът има подобен брой признаци за двете заболявания, може да се обсъди ACO.

Стъпка 3: Провеждане на спирометрия

Стъпка 4: Стартиране на инициираща терапия. Първоначалният избор се основава на ефикасността и безопасността на фармакотерапията.

- При съмнение за астма се започва с ниска доза ICS; при лош контрол, въпреки доброто придържане и правилната техника, се добавя LABA и/или дългодействащ мускаринов антагонист (LAMA), като не трябва да се прилага само LABA без ICS

- Ако се предполага ХОББ, се започва с бронходилататори или комбинирана терапия; не се препоръчва само ICS без LABA и/или LAMA

- Ако диференциалната диагноза е еднакво балансирана между астма и ХОББ, се започва лечение за астма - ниска или умерена доза ICS, като обикновено се добавят LABA и/или LAMA или се продължават, ако вече са били предписани

- За всички пациенти с хронично ограничение на въздушния поток се препоръчва лечение на модифицируемите рискови фактори, коморбидностите, нефармакологични стратегии, адекватно проследяване на състоянието

Стъпка 5: Насочване за допълнителни изследвания (при необходимост)

Част 6. Диагностика и лечение на деца </=5 години

Рецидивиращи епизоди на свирене в гърдите се срещат при много от децата </=5 години, най-често при вирусна инфекция на горните дихателни пътища. Решението дали това е начало на астма е трудно. Вероятно е да се касае за астма при свирене в гърдите/кашлица при физическо усилие, смях или плач, фамилна анамнеза за астма или друго алергично заболяване, както и настъпване на клинично подобрение след 2-3 месеца на контролираща терапия и влошаване след спирането й.

Продължителната кашлица в ранна детска възраст и кашлицата без данни за респираторно вирусно заболяване се свързват с по-късно съобщена от майката и диагностицирана от лекаря астма, независимо от свиренето в гърдите на детето. (ЕП)

* Бронхиалната астма е често срещано (засяга 1-18% от световното население), потенциално сериозно хронично респираторно заболяване, което може да бъде контролирано, но не и излекувано. Характеризира се със задух, свирене, стягане в гърдите и кашлица, които могат да варират по проява, честота и интензивност във времето.

Симптомите са свързани с вариабилна бронхиална обструкция/експираторен задух в резултат на бронхоконстрикция, задебеляване на стената на дихателните пътища и повишена мукусна секреция. Чести тригери за поява или влошаване на симптомите могат да бъдат фактори като вирусни инфекции, алергени, тютюнев дим, физическо усилие и стрес.

** Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease www.goldcopd.com

*** Нивото на контрол на астмата е степента, в която са проявени симптомите на астмата или същите са намалени/липсват в резултат на терапията. Определя се от взаимодействието между: генетичните фактори, подлежащи патологични процеси, прилагани медикаменти, околна среда и психосоциални фактори.

По-често използваните методи/тестове за оценка на контрола на симптомите при възрастни и юноши са: Simple screening tools (Royal College of Physicians Three Questions’ tool), Categorical symptom control tools (consensus-based GINA symptom control tool), Numerical asthma control tools: Аsthma Control Questionnaire (ACQ); Asthma Control Test (ACT)

**** SMART - Single Inhaler Maintenance and Reliever Therapy

За допълнителна информация:

В уебсайта на списание МД (www.spisaniemd.bg) можете да намерите повече от 100 статии, свързани с бронхиалната астма и нейното лечение

Използван източник:

1. GINA Report, Global Strategy For Asthma Management And Prevention. Updated 2017 www.ginasthma.org