Vemurafenib – първият представител на BRAF-инхибиторите, за лечение на нерезектабилен или метастатичен малигнен меланом



01/06/2017

Vemurafenib (Zelboraf на Roche) - първият представител на класа на BRAF* инхибиторите (B-Raf* ензимен инхибитор), е показан като първа линия на терапия при възрастни пациенти с положителен за BRAFV600 мутации неоперабилен или метастазирал малигнен меланом (ММ), тъй като е свързан с удължена обща преживяемост и преживяемост без прогресия на заболяването, в сравнение с dacarbazine (1-7).

Името vemurafenib произлиза от V600E mutated BRAF inhibition. Той е първият селективен перорален инхибитор на серин-треонин протеин киназата B-Raf (обратим, АТФ-компетитивен инхибитор на киназния домейн на BRAF).

ММ се обуславя от генетични фактори и фактори на средата. Рискът за ММ се повишава при: фамилна анамнеза за меланом, атипични невуси и предишен меланом. Експозицията на ултравиолетова светлина и чувствителността към слънцето повишават допълнително вероятността за заболяването (1).

Въпреки че ММ причинява нисък процент (по-малко от 2%) от всички случаи на рак на кожата, той в отговорен за по-голямата част от случаите на летален изход поради дерматологичен малигном.

В идеалния случай, меланомът се диагностицира в ранен стадий чрез скрининг дерматоскопия, когато се препоръчва ексцизия на раковите клетки с куративна цел. При стадий II и при стадий III меланом може да бъде необходимо пациентите да се подложат на регионална лимфаденектомия, за да се осигури отстраняването на евентуални микрометастази.

По-добрата обща преживяемост е свързана с липсата на кожни метастази, такива в отдалечени лимфни възли и нормални стойности на лактат дехидрогеназа (LDH).

Пациентите с нерезектабилен стадий III или IV меланом могат да се лекуват с имунотерапия, инхибитори на сигналната трансдукция (BRAF и MEK инхибитори), химиотерапия или палиативна локална терапия.

Преживяемостта на болните със заболяване в стадий IV е 15-20% на 5-ата година и 10-15% на 10-ата година.

BRAF протеинът е идентифициран като възможна мишена за нови терапии, имайки предвид, че мутиралите форми на BRAF гена водят до неогранична туморна пролиферация и потисната апоптоза при меланомите.

BRAF мутацията е най-често срещаната при пациентите със засягане на кожата, но без анамнеза за хронично, индуцирано от слънцето увреждане. За меланомите, развиващите се в областта на мукозите или на крайниците, е по-малко вероятно да имат тази мутация.

Действието на vemurafenib се базира на селективно и обратимо блокиране на онкогенната BRAF, която се среща при 50% от случаите на ММ.

Vemurafenib (Zelboraf) e одобрен от Европейската лекарствена агенция (ЕМА) (2, 3). Преди да се започне терапия с този медикамент при даден пациент, е нужно да се установи положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден в биопсичен материал чрез валидиран тест, като Cobas 4800 BRAF V600 Mu¬tation Test (3).

BRAF е компонент на MAPK (митоген-активирана протеин киназа)** сигналния път (4). Чрез фокусиран генетичен анализ на този път е установено, че придобити мутации в BRAF гена има при 7-8% от всички карциноми - най-често при малигнен меланом (50%), папиларен тиреоиден карцином (40%), холангиокарцином (15%), колоректален карцином (8%), недребноклетъчен белодробен карцином и не-Ходжкинов лимфом.

Най-честата BRAF мутация (в около 90% от случаите) е единична нуклеотидна мутация, в резултат на която се замества глутаминът с валин на позиция 600 (V600E). Следващата по честота е BRAF V600К, при която става заместване на лизина с валин на същата позиция (5-6%). Описани са и някои по-редки мутации, като BRAFV600R, BRAFV600E2 и BRAFV600D.

По-голямата част от мутациите на BRAF гена водят до повишаване на активността на BRAF киназата (няколко стотин пъти над нормата). Резултатът е RAS-независима активация на МАРК-сигналния път и ексцесивна клетъчна пролиферация с удължена клетъчна преживяемост (5).

Препоръчителната доза на vemurafenib е 960 mg (четири таблетки от 240 mg) два пъти дневно (еквивалент на обща дневна доза от 1920 mg). Лечението с vemurafenib продължава до прогресия на заболяването или до развитието на неприемлива токсичност (6).

Лечението с пероралния инхибитор на BRAF vemurafenib води до сигнификантно понижение на риска за летален изход или за прогресия на заболяването при пациентите с малигнен меланом, позитивен за мутации в BRAFV600 гена, в сравнение със стандартната химиотерапия с dacarbazine, при приемлив профил на токсичност, показаха резултатите от проучването BRIM-3, публикувани в Lancet Oncology (7).

BRIM3 (BRAF Inhibitor in Melanoma-3) e глобално, рандомизирано, отворено, контролирано, многоцентрово фаза III проучване, сравняващо vemurafenib (приет в доза от 960 mg два пъти дневно) със стандартната химиотерапия с dacarbazine при 675 пациенти на възраст над 18 години с нелекуван преди това неоперабилен или метастазирал ММ (стадий IIIC/IV) с BRAF V600 мутация.

Участниците, от 104 клинични центрове в 12 държави, е трябвало също така да имат очаквана продължителност на живота от поне три месеца, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)*** функционален статус от 0 или 1 и запазени хематологична, чернодробна и бъбречна функции.

Болните са рандомизирани да получават vemurafenib (960 mg перорално два пъти дневно) или dacarbazine (1000 mg/m2 телесна повърхност интравенозно на всеки три седмици). Двата първични крайни показателя са били обща преживяемост (overall survival - OS) и преживяемостта без прогресия на заболяването (progression-free survival - PFS).

337 от участниците са рандомизирани да приемат vemurafenib, а 338 - да получават dacarbazine. Средният период на проследяване е бил 12.5 месеца за vemurafenib и 9.5 месеца за dacarbazine. 83 (25%) от рандомизираните първоначално на лечение с dacarbazine, са преминали от терапия с dacarbazine към такава с vemurafenib (кросовър).

Резултатите показват, че средната OS е сигнификантно по-продължителна при всичките лекувани с vemurafenib участници в проучването, отколкото при получавалите dacarbazine (13.6 спрямо 9.7 месеца, hazard ratio - HR 0.70; p=0.0008). На 6-ия месец от проучването, живи са били 84% от лекуваните с vemurafenib спрямо 64% от тези на dacarbazine.

Същата зависимост е установена и за средната PFS - 6.9 спрямо 1.6 месеца; HR 0.38; p<0.0001).

За 598-те (91%) пациенти с позитивно за BRAFV600E мутации заболяване средната OS при групата, получаваща vemurafenib, е 13.3 месеца, в сравнение с 10 месеца за групата, лекувана с dacarbazine (HR 0.75; p=0.0085); средната PFS е била респективно 6.9 и 1.6 месеца (HR 0.39; p<0.0001).

При 57-те (9%) болни с положително за BRAFV600K заболяване средната OS в групата с vemurafenib е била 14.5 месеца, спрямо 7.6 месеца при групата с dacarbazine (HR 0.43; p=0.024), а средната PFS е била респективно 5.9 и 1.7 месеца (HR 0.30; p<0.0001) в полза на BRAF инхибитора.

Най-честите нежелани странични ефекти (всички степени), свързани с лечението с vemurafenib, са: артралгия (58%), обрив (42%), умора (45%), фотосензитивност (41%), нововъзникнал сквамозноклетъчен карцином (19%), кератоакантом (10%), кожен папилом (29%) и гадене (40%). Степен 5 нежелани лекарствени реакции са наблюдавани при 2% от участниците и в двете групи.

Vemurafenib може да се прилага без промяна в дозировката при пациенти с лека до умерена бъбречна или чернодробна дисфункция. Метаболизира се чрез цитохром P450 изоензимите (основно CYP3A4), поради което не се препоръчва приложението му със силни индуктори или инхибитори на CYP3A4 поради нежелани лекарствени взаимодействия.

Инхибирането на BRAF с vemurafenib подобрява преживяемостта при пациентите с ММ с най-често срещаната BRAFV600E мутация, както и при тези с по-рядко срещаната BRAFV600K мутация, е изводът на авторите. (ЗВ)

* BRAF - e човешки ген, който кодира продукцията на протеина B-Raf , наричан още серин/треонин протеин киназа B-Raf. Мутациите в BRAF гена водят до конститутивно (неотменяемо) активиране на BRAF протеините, което може да причини клетъчна пролиферация при отсъствие на растежни фактори, които обикновено са необходими за пролиферацията. Vemurafenib блокира продукцията на BRAF протеините - киназен инхибитор.

Активиращите BRAF мутации (aBRAFV600) се установяват с тест за полимеразна верижна реакция в реално време (cobas 4800 BRAF V600 мутационен тест). Наличието на тези мутации е предиктор на отговора към лечението с vemurafenib. Около 40-60% от напредналите ММ са носители на специфични BRAF мутации.

** MAPK - митоген-активирини протеин кинази - ензими, които са специфични за синтеза на аминокиселините серин, треонин и тирозин. MAPKs се наместват директно в клетъчния отговор към различни митогени, осмотичен стрес, топлинен шок и проинфламаторни цитокини. Те регулират клетъчните функции включително пролиферация, генна експресия, диференциация, митоза, клетъчна преживяемост и апопотоза (програмира клетъчна смърт).

*** Скорът на Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) се използва за оценка на прогресията на болестта, на влиянието й върху всекидневните активности на пациента и при определянето на терапията и на прогнозата

Степените на ECOG са: 0 - Напълно активен, без никакви ограничения; 1 - Ограничение на тежката физическа активност, но способност за извършване на лека физическа активност; 2 - Подвижен и способен да се самообслужва, но неспособен да извършва каквато и да било физическа активност; 3 - Ограничена възможност за самообслужване, прекарва на легло или стол >50% от времето, в което е буден; 4 - Пълна инвалидност, неспособност за самообслужване, прекарва цялото време на легло или стол, 5 - Смърт

Използвани източници:

1. Shelledy L., Roman D. Vemurafenib: first-in-class BRAF mutated inhibitor for the treatment of unresectable or metastatic melanoma. J Adv Pract Oncol 2015;6:361-365 www.harborsidepress.com/jadpro

2. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002409/WC500124320.pdf

3. da Rocha Dias S., Salmonson T., van Zwieten-Boot B. et al. The European Medicines Agency review of vemurafenib (Zelboraf) for the treatment of adult patients with BRAF V600 mutation-positive unresectable or metastatic melanoma: summary of the scientific assessment of the Committee for Medicinal Products for Human Use. Eur J Cancer 2013 May;49(7):1654-61 www.ejcancer.com

4. Wan P., Garnett M., Roe S. et al. Mechanism of Activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF. Cell 2004;116:855-867 www.unc.edu/courses/2005spring/envr/230/001/Cell%202004%20v-Raf%20V599E.pdf

5. Flaherty K. Vemurafenib: а first in class serine-threonine protein kinase inhibitor for the treatment of malignant melanoma with activating BRAF mutations. Medscape Internal Medicine www.medscape.com/viewarticle/771620

6. SPC Zelboraf (vemurafenib), 26.06.2014

7. McArthur G., Chapman P., Robert C. et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600K mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncology 2014; 15 (3):323-332 www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(14)70012-9/fulltext