Обратимост на антикоагулацията и лечебни подходи при масивно кървене



01/06/2017

Овладяването на масивното кървене при пациентите, получаващи антикоагуланти, включва, освен общи мерки, приложение на специфични средства, водещи до обратимост на антикоагулацията - protamine за хепарините и протромбинови комплекси за warfarin и fondaparinux, като важен напредък в тази област е одобрението на idarucizumab, действащ специфично върху dabigatran (1, 2).

Антикоагулацията е крайъгълният камък в лечението и профилактиката на рецидивиращия венозен тромбемболизъм и инсултите при пациентите с неклапно предсърдно мъждене, а също така понижава честотата на рецидивиращите исхемични събития при остър коронарен синдром.

Важно е лекарите да бъдат добре запознати с клиничния профил на различните антикоагуланти, включително на новите (пер)орални антикоагуланти (NOACs)*, средствата за неутрализиране на ефектите им и терапевтичните подходи при масивно кървене (3).

Терапевтични възможности за антикоагулация

Налице са множество терапевтични възможности за антикоагулация, включващи традиционните индиректни инхибитори на фактори Xa и IIa (тромбин) за инжекционно приложение, които действат чрез антитромбин-зависим механизъм.

Към тази група се отнася нефракционираният хепарин (unfractionated heparin - UFH), който инхибира фактор Xa и в по-малка степен фактор - IIa. UFH потиска също така активността на фактори XIIa, XIa и IXa.

Enoxaparin и останалите нискомолекулни хепарини (low-molecular-weight-heparins - LMWHs) инхибират фактор Xa и в по-малка степен фактор IIa.

Fondaparinux е изключителен индиректен инхибитор на фактор Xa.

Заедно със стартирането на индиректен инхибитор на фактор Xa и IIa, още на същия ден, се започва и лечение с антагонист на витамин К (VKA) за перорално приложение, обикновено warfarin. VKA блокират синтеза на фактори II, VII, IX и X и по този начин редуцират способността за образуване на активен тромбин, а не инхибират активирани ензими.

NOACs (наричани още target-specific oral anticoagulants - TSOACs) са разработени с цел осигуряване на по-стабилни фармакокинетични и фармакодинамични възможности за антикоагулация.

NOACs включват директния тромбинов инхибитор (direct thrombin inhibitors - DTI) dabigatran и директните инхибитори на фактор Xa (“ксабани”) - rivaroxaban, apixaban и edoxaban.

NOACs действат върху един коагулационен фактор като фактор IIa (DTIs) или Xa (“ксабани”), без да използват антитромбина като медиатор, поради което те са директни (пер)орални антикоагуланти (DOACs).

Клинично значими остри кръвоизливи

Рискът за значимо кървене по време на терапия с NOACs (DOACs) е нисък, но е възможно да настъпи животозастрашаващ или масивeн кръвоизлив - интракраниално, интраспинално, интраокуларно, ретроперитонеално, вътреставно, перикардно или интрамускулно кървене с компартимент синдром или спад на хемоглобина с >20g/l, налагащ провеждането на хемотрансфузия.

Терапията при значимо кървене включва:

- Прекратяване на приема на антикоагуланта (полуживотът е обикновено известен) - DOACs имат кратък полуживот (5-17 часа), което сочи, че медикаменти за неутрализиране на ефекта им могат да не бъдат необходими в неспешни ситуации; но при състояния на спешност като животозастрашаващо кървене или нетърпящи отлагане хирургични интервенции може да се неутрализира действието

- Осигуряване на адекватна доставка на кислород, поддържане на водно-електролитния баланс и на хемодинамиката

- При необходимост - хемотрансфузия

- При болните с тромбопения или получаващите антитромбоцитна терапия (ацетил салицилова киселина - ASA, clopidogrel, prasugrel, dipyridamole или ticlopidine) може да влезе в съображение трансфузия на тромбоцити

- Трябва да се проведат лабораторни изследвания - пълна кръвна картина, биохимия, чернодробни проби, тестове за дисеминирана интраваскуларна коагулация (ДИК)

- Показано е изследване на коагулацията

Коагулационни тестове

- Активираното парциално тромбопластиново време (aPTT) е показател за вътрешната система на кръвосъсирването и е от полза при проследяване на пациентите, получаващи UFH.

При хората на лечение с DOACs ефектите върху aPTT са вариабилни. Удължаването на aPTT се наблюдава при прием на инхибитори на фактори IIa и Xa, но степента на удължаване зависи от използвания в лабораторията реагент.

При терапевтични нива на dabigatran се очаква aPTT да е удължено. Трябва да се има предвид, че е възможно все още да са налице антикоагулантни ефекти на dabigatran при нормални стойности на aPTT; серумните нива при дадения болен, обаче, ще бъдат под терапевтичните (<80mcg/l).

При терапевтични нива на „ксабаните“ аPTT не е значимо удължено. Тестът е от полза само при хората, получаващи инхибитори на Xa в свръхтерапевтични нива.

Протромбиновото време (PT) и международното нормализирано съотношение (INR) са мярка за активността на външния и на общия път на кръвосъсирването. Те са от полза за определяне на коагулационния статус при прием на VKA.

Подобно на aPTT, PT/INR се повлиява в различна степен от DOACs. Степента на удължаване зависи както от използвания реагент, така и от калибрирането на лабораторната апаратура.

При терапевтични нива на dabigatran не се очакват отклонения на PT/INR. Удължаването на INR при лекуваните с този медикамент е индикатор за серумни нива, п ревишаващи три до четири пъти горната граница на нормалните терапевтични концентрации.

От директните инхибитори на фактор Xa за перорално приложение rivaroxaban има най-силно изразен ефект върху PT/INR. При терапевтични серумни концентрации се очаква и rivaroxaban, и edoxaban да повишат PT/INR.

Apixaban слабо повлиява стойностите на PT/INR. Както беше споменато по-горе, нормалните нива на PT/INR не изключват някаква степен на антикоагулантен ефект, но са индикатор за нива на медикамента, които са под очакваните при терапевтично дозиране.

Тромбиново време (TT). С този тест директно се оценява активността на тромбина. Изследването е от полза при пацинети, получаващи dabigatran. Нормалните нива на TT изключват активност на dabigatran; степента на удължаване на TT не е в директна корелация със серумните нива.

Хромогенен анти-фактор Xa. Изследването оценява концентрацията на антикоагуланти, които инхибират фактор Xa. Този тест е от полза при пациентите, получаващи LMWHs, fondaparinux и ксабани.

Обратимост на антикоагулацията и терапевтични възможности при значимо кървене

Обратимостта на антикоагулацията и терапевтичните възможности при значимо кървене включват приложение на protamine, phytonadione (vitamin K), хемодиализа, активен въглен, антифибринолитици, включващи транексамова киселина, desmopressin, кръвни продукти (еритроцитен, тромбоцитен концентрат, плазмени концентрати на факторите на протромбиновия комлекс - РССs) и специфични средства, неутрализиращи ефекта на антикоагулантите.

Специфични средства за неутрализиране на антикоагулантния ефект

Idarucizumab. Към настоящия момент idarucizumab е единственият одобрен от EMA и FDA медикамент (през есента на 2015 година) за неутрализиране на ефектите на NOACs, като той действа само върху dabigatran.

Това специфично средство представлява моноклонално антитяло, което има висок афинитет за свързване с dabigatran. Idarucizumab e показан за приложение в случаите на спешни хирургични интервенции/процедури или при животозастрашаващо или неконтролируемо кървене.

Както в in vitro проучвания, така и при здрави доброволци, е установено, че идаруцизумаб води до бързо неутрализиране на антикоагулационните ефекти на дабигатран.

В проучването RE-VERSE AD при хора с активно кървене е демонстрирано, че idarucizumab води до пълна обратимост на антикоагулацията, като неговият ефект върху лабораторните коагулационни показатели е наблюдаван в рамките на минути след приложението и се е задържал за минимум 12 часа. Подобряването на хемостазата не е било свързано със сигнификантно повишаване на риска за тромбози.

Andexanet аlfa привлича и секвестрира с висока специфичност инхибиторите на фактор Xa - както тези за парентерално приложение, така и тези за перорален прием.

Той е разработен като антидот за неутрализиране на антикоагулантния ефект на пероралните директни (apixaban, edoxaban и rivaroxaban) и инжектируемите индиректни (enoxaparin и fondaparinux) инхибитори на фактор Xa. Все още не е регистриран за употреба.

Данните от фаза 3 клиничните проучвания ANNEXA-A и ANNEXA-R показват бърза обратимост на антикоагулацията при здрави доброволци, при които са приложени терапевтични дози apixaban и rivaroxaban.

Плазмените концентрати на факторите на протромбиновия комплекс (PCCs) съдържат висока концентрация на коагулационни фактори заедно с антитромботични средства. Те могат да съдържат три (II, IX, X) или четири фактора (II, VII, IX, X).

PCC с четири фактора (4F) може да бъде неактивен (4F-PCC) или активен (4F-aPCC), като това се определя от фактор VII компонента.

Демонстрирано е, че PCCs успешно неутрализират ефекта на VKAs и се приемат като първа линия на терапия при пациентите със значимо кървене на фона на VKAs. Факторите на кръвосъсирването са 25 пъти по-концентрирани, отколкото в прясно замразената плазма (FFP) и INR се нормализира в рамките на минути (15-20 минути), докато с FFP това отнема 6 до 24 часа.

Чрез интравенозно приложение на PCCs се осигуряват директно коагулационни фактори, докато при вливане на прясно замразена плазма преминава известно време, докато започне действието им. Освен това, при използване на PCCs не се наблюдават асоциираните с приложението на плазма обемно обременяване и обусловено от трансфузията остро белодробно увреждане (transfusion-related acute lung injury - TRALI).

Недостатъците на PCCs спрямо FFP включват: малък, но реален про-тромботичен риск, наличност само в определени болници и по-висока цена.

Данните от in vitro проучвания със здрави доброволци, получили перорално директни инхибитори на фактор IIa и Xa, показват нормализиране на тестовете за коагулация след приложение както на 4F-PCC, така и на 4F-aPCC.

Проведени са различни изпитвания при животни с dabigatran, rivaroxaban и apixaban. Резултатите от тях не са еднозначни по отношение на подобряване на времето на кървене и на цялостната кръвозагуба. Все още няма изследвания, оценяващи ефективността на 4F-PCC при хора с активно кървене по време на лечение с NOACs.

Взимайки предвид наличната информация от in vitro проучвания и изследвания при животни, 4F-PCC е вероятно от полза при лекуваните с перорални „ксабани“ и по-малко ефективен при пациентите, получаващи пероралния директен инхибитор на фактор IIa дабигатран.

Обратното изглежда е вярно за 4F-aPCC - той е възможно да бъде ефективен при получаващите dabigatran, с по-малко ползи при лекуваните с ксабани.

При използването на двата вида 4F-PCCs е необходимо да се прецени рискът за тромбози спрямо ползите от постигането на контрол върху кръвоизлива. Не са проведени проучвания с 3F-PCC нито в in vitro условия, нито при животни, поради което не може да се направи препоръка по отношение на използването им при пациенти с кървене по време на лечение с NOACs (DOACs).

Прясно замразена плазма (FFP) - съдържа всички неактивни компоненти на коагулационната каскада във физиологични концентрации.

FFP е терапевтична алтернатива за болните, приемащи VKAs. За разлика от VKAs, DOACs не инхибират цялостната продукция на инактивни компоненти на кръвосъсирването, а само се свързват със специфични активни фактори.

Следователно, лечението на значимо кървене при приемащите DOACs не е насочено към възстановяване на понижените концентрации на факторите. Относителната концентрация на коагулационни фактори във FFP е минимална в сравнение с протромбиновите концентрати, така че са необходими повече от два литра FFP за постигане на сходни концентрации. Времето за преливане на такъв обем FFP също е недостатък.

Поради тези причини, FFP не се препоръчва за неутрализиране на ефекта на DOACs, освен в случаите, в които липсва друго средство. Приложението й трябва да бъде според протокола на съответната институция за масивна трансфузия.

Транексамовата киселина (TXA) инхибира фибринолизата чрез потискане на свързването на плазмата към фибрина. Няма проучвания, оценяващи нейната ефективност, но цената и цялостните рискове от приложението й (нежелани ефекти, тромботични последствия) са ниски.

Следователно, препоръката е, че TXA може да влезе в съображение за неутрализиране на антикоагулационния ефект при пациенти с кървене по време на лечение с DOACs.

Desmopressin е синтетичен аналог на вазопресина. Той осъществява ефекта си чрез стимулиране на освобождаването на фактора на von Willebrand (vWF) и чрез повишаване на продукцията на фактор VIII.

Подобно на TXA, цялостната цена и рисковете от приложението на desmopressin са ниски. Поради това, той може да влезе в съображение при пациентите със сигнификантно кървене по време на прием на DOACs.

Хемодиализа. Екскрецията на dabigatran e 80-85% ренална, поради което хемодиализата е терапевтична алтернатива. Директните инхибитори на фактор Xa за перорално приложение са основно свързани с протеини, като отделянето им през бъбреците е само 25 до 35%, поради което хемодиализата не е терапевтичен избор за обратимост на действието на ксабаните.

Активен въглен. Приетият през устата или приложен чрез назогастрална сонда активен въглен е терапевтична алтернатива за понижаване на абсорбцията на всички DOACs при подходящите пациенти. Активен въглен може да влезе в съображение, ако медикаментът е приет в рамките на последните 8 часа за rivaroxaban, 6 часа за apixaban и 2 часа за edoxaban и dabigatran. (ЗВ)

* NOACs са показани за:

- Превенция на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене и с рискови фактори за инсулт

- Първична превенция на венозния тромбемболизъм при пациенти, подложени на планирано протезиране на тазобедрена или колянна става

- Лечение на дълбок венозен тромбемболизъм (ДВТ) и на белодробен тромбемболия (БТЕ) и превенция на рецидивиращи ДВТ и БТЕ при възрастните

Използвани източници:

1. Christos S., Naples R. Anticoagulation reversal and treatment strategies in major bleeding Update 2016.

Western J Emerg Med. 2016;17(3):264-270 www.medscape.com/viewarticle/865332

2. Marano G., Vaglio S., Pupella S. et al. How we treat bleeding associated with direct oral anticoagulants. Blood Transfus. 2016; 14 (5): 465-473 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5016308

3. Hinojar R, Jime`nez-Natcher J., Covadonga Ferna`ndez-Golfђ`n C., Zamorano L.

New oral anticoagulants: a practical guide for physicians. European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy 2015; 1: 134-145 http://ehjcvp.oxfordjournals.org/content/ehjcardpharm/1/2/134.full.pdf