Liraglutide превъзхожда СУП по време на пости



01/06/2017

Liraglutide* притежава сходна със сулфонилурейните препарати (СУП) ефикасност по отношение на гликемичния контрол, но при по-ниска честота на епизоди на хипогликемия и по-значима редукция на телесното тегло при пациенти със захарен диабет тип 2 (ЗДТ2) по време на Рамадан, показаха резултатите от проучването LIRA-Ramadan, публикувани в Diabetes Obesity Metabolism (1).

В това проучване liraglutide или СУП са прилагани (и в двата случая заедно с metformin), като целта на изследователите е била да се сравнят директно съответните профили на ефикасност и безопасност в условия на стриктни пости.

По време на месеца на Рамадан/Рамазан (през тази година от 26 май до 26 юни) правоверните мюсюлмани спазват пост (въздържане от прием на храна, пиене на течности и прием на перорални медикаменти) през светлата част на денонощието. От пост се освобождават болните, децата, бременните жени и жените във време на менструация, а също така и военните по време на поход. Освободени са и всички останали, които по една или друга причина не могат да го спазват (поради пътуване или друга причина), но с уговорката при първа възможност да го компенсират с друго постене.

Американската диабетна асоциация (ADA) препоръчва при болни със ЗДТ2 да се извършва медицинска преценка и да се дава информация за превенция на усложненията на заболяването по време на религиозните пости (2, 3). Програмата The Ramadan Education and Awareness in Diabetes (READ) показва, че пациенти, които посещават разяснителните сесии, постигат по-голяма загуба на телесно тегло с по-малко епизоди на хипогликемия (4).

През Рамадан приемът на metformin се счита за безопасен. СУП, като инсулинови секретагози, трябва да се прилагат с повишено внимание поради риск за хипогликемия, особено по време на пост (действат независимо от нивото на кръвната глюкоза). Указанията за лечение на ЗДТ2 по време на Рамазан сочат, че са необходими допълнителни проучвания за приложението на СУП през този период.

Метформин (глюкозо-понижаващо средство на първи избор) и СУП се използват често за контрол на ЗДТ2 поради тяхната наличност и ниската им цена. Инкретин-базираната терапия може да се използва вместо СУП като средство на втори избор, поради ниския риск за хипогликемия.

Съществуват няколко обсервационни и интервенционални изследвания за ефикасността и профила на безопасност на инхибиторите на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), когато се прилагат в периода на Рамадан. По отношение на използването на рецепторни агонисти на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1RА) по време на пости данните са по-ограничени.

GLP-1RА намаляват стойностите на кръвната глюкоза чрез стимулиране на секрецията на инсулин и намаляване на секрецията на глюкагон, като механизмът им на действие е глюкозо-зависим (това е съществена разлика със СУП).

Liraglutide* е инжекционен GLP-1 аналог, който се прилага подкожно веднъж дневно. Той притежава добре установен профил на безопасност, като най-честите нежелани странични ефекти са от страна на гастро-интестиналния тракт (гадене, повръщане, диария).

Медикаментът е свързан с нисък риск за хипогликемия, което на фона на високата, сравнима със СУП, ефикасност за понижаване на нивото на гликирания хемоглобин и предимството за постигане на загуба на тегло (за разлика от СУП) го прави подходяща алтернатива за терапия на пациенти със ЗДТ2 по време на Рамадан или други религиозни пости.

LIRA-Ramadan има за цел да сравни ефектите на liraglutide 1.8 mg и СУП, и двата в комбинация с metformin, за постигането на гликемичен контрол при болни със ЗДТ2 по време на пост през периода на Рамадан.

Проучването е рандомизирано, паралелно, активно-контролирано и е проведено в 39 центъра в седем различни страни. Периодът на провеждане от 33 седмици се състои от период на скрининг (две седмици), последвано от повишение на дозата за групата с liraglutide (3-4 седмици), период на поддържане на терапията (6-19 седмици), период на Рамадан (четири седмици), период след Рамадан (четири седмици) и допълнително проследяване (една седмица).

Обхванати се пациенти на възраст 18-80 години, диагностицирани със ЗДТ2, на стабилна терапия: metformin >/=1000 mg дневно и СУП - gliclazide, glipizide, glibenclamide (максимално толерирана доза) или glimepiride (>/=2 mg дневно). Включените в изследването са имали средни изходни стойности на гликирания хемоглобин (HbA1c) 7-10% (53-86 mmol/mol), индекс на телесна маса (ИТМ) >/=20 kg/m2 и са декларирали, че ще постят от изгрев до залез през Рамадан. Участниците са били ранадомизирани (1:1) най-малко 10 седмици преди Рамадан на терапия с liraglutide (финална доза 1.8 mg еднократно дневно) или са продължили приема на СУП (максимално толерирана доза), и в двата случая в комбинация с метформин.

Показатели за оценка са:

- нива на фруктозамин: изходни; в началото и в края на Рамадан

- стойности на кръвната глюкоза на гладно: изходни; в началото и в края на Рамадан; в края на проучването

- стойности на HbA1c, телесно тегло, систолно и диастолно артериално налягане (АН) - скрининг; изходни; в началото и в края на Рамадан; в края на проучването

Основен показател за краен изход е промяната в нивата на фруктозамин след края на Рамадан, спрямо изходните стойности. Фруктозамин, който измерва гликираните серумни протеини, е валидиран маркер за краткосрочен (2-4 седмици) гликемичен контрол. Тези гликирани протеини (основно албумин) имат по-кратък полуживот, отколкото еритроцитите. По тази причина фруктозамин служи като по-сигурен параметър, отколкото HbA1c, който дава представа за дългосрочна (2-3 месеца) оценка на гликемичния контрол.

Вторични показатели са нивата на фруктозамин и промените спрямо изходните стойности на кръвната глюкоза, телесното тегло и АН в края на Рамадан; промени спрямо изходните стойности на HbA1c, кръвната глюкоза и телесното тегло в края на Рамадан; промени спрямо изходните стойности на HbA1c и кръвната глюкоза в края на проучването.

Показатели за безопасност по време на пост са нежеланите странични ефекти, свързани с терапията, и епизоди на хипогликемия (кръвна глюкоза </=3.1 mmol/l), с или без симптоматика (тежка, документирана симптоматична хипогликемия, асимптоматична хипогликемия).

Резултатите показват сходни нива на понижение на фруктозамин и в двете групи: liraglutide (-12.8 mсmol/l) и СУП (-16.4 mcmol/l) (р=0.43). Отчетени са по-малко симптоматични хипогликемични епизоди в групата с liraglutide в сравнение със СУП (2% срещу 18%). И в двете групи не се регистрирани тежки хипогликемични епизоди.

По-значима редукция на телесното тегло през Рамадан е постигната в групата с liraglutide (с -0.54 kg, p=0.0091). Приложението на liraglutide е свързано с по-значимо намаление на теглото, както за периода от началото на терапията до края на Рамадан (-3.94 kg, р=0.0001), така и за периода от началото до края на терапията (-3.95 kg, р=0.0001) Честотата на нежелани странични ефекти е била сходна между двете групи.

Liraglutide e довел до по-голямо понижение в нивото на HbA1c (средна разлика: -0.59%, HbA1c) в сравнение със СУП.

Обсъждане

Постът по време на Рамадан е религиозна практика, при която някои пациенти със ЗДТ2 са изложени на висок риск за лекарствено-свързана хипогликемия. През този период се налагат значителни промени в хранителните навици (пълен глад през деня), което налага съответни промени в глюкозопонижаващата терапия.

LIRA-Ramadan e първото голямо, рандомизирано, контролирано проучване, което сравнява ефикасността и профила на безопасност на дългодесйтващ GLP-1RA със СУП по време на пост при пациенти със ЗДТ2.

Терапията с liraglutide плюс metformin e постигнала намаление на стойностите на HbA1c при 26.7% от изследваните, в сравнение с 10.3% в групата със СУП плюс metformin, без да се наблюдава наддаване на телесно тегло или епизоди на тежка хипогликемия, включително до време на периода на пост.

Въпреки по-добрия гликемичен контрол, постигнат с liraglutide в началото на Рамадан, ефектите на liraglutide и СУП са били сходни през периода на пост, със сходна редукция на нивата на фруктозамин. Въпреки понижението на нивата на HbA1c и фруктозамин, честотата на симптоматични хипогликемични епизоди през наблюдавания период са били сигнификантно по-ниски при liraglutide, отколкото при СУП.

В групите със СУП, повече епизоди на хипогликемия е имало при използване на glibenclamide, отколкото при glimepiride/gliclazide/glipizide. Тези данни подкрепят още веднъж препоръката за отпадане на глибенкламид като средство за втора и дори за трета линия терапия на ЗДТ2 и изместването му от по-новите СУП и особено от гликлазид поради по-ниския риск за хипогликемия. С оглед на тези данни, гликлазид е бил най-често прилагания СУП и в това проучване.

Рискът за симптоматични хипогликемични епизоди при liraglutide е бил по-нисък, в сравнение с всички по-нови СУП, прилагани в това проучване. Освен това, всички документирани епизоди на симптоматична хипогликемия и потвърдена хипогликемия, са били сигнификантно по-ниски при liraglutide, в сравнение със СУП през целия период на проследяване.

Телесното тегло и систолното АН са намалели сигнификантно при liraglutide, в сравнение със СУП за периода от началото и края на Рамадан.

Клиничното значение на тези резултати се подчертава и от значително по-големия дял пациенти в групата с liraglutide, които са постигнали понижение на HbA1c <7.0% (3.7 пъти повече), понижение на HbA1c<7.0% и липса на наддаване на телесно тегло (4.68 пъти), понижение на HbA1c и липса на хипогликемия (3.8 пъти), HbA1c<7.0% и липса на наддаване на телесно тегло или на хипогликемия (4.9 пъти) в края на Рамадан в сравнение със СУП - комбинирани крайни резултати за оценка.

В групата с liraglutide, по-голям брой пациенти (в сравнение със СУП) са преустановили терапията, основно поради настъпили гастроинтестинални нарушения, като половината от случаите са по време на увеличаване на дозировката. От друга страна, по време на Рамадан, повече болни на терапия със СУП са преустановили лечението, най-вече поради липса на ефект. Авторите препоръчват увеличението на дозировката на liraglutide да се извършва 6-8 седмици преди Рамадан.

По време на пости, дозировката или времето на прием на СУП трябва да се коригира според указанията на ADA (2). Повечето промени в дозировъчния режим са свързани с намаление на дозата, макар че е възможно разделянето на дозата или промяна във времето на прием.

В групата с liraglutide, при много малко пациенти се е наложила промяна в дозировката по време на Рамадан (девет, от които при осем дозировката е намалена), като повечето изследвани са били на максималната доза от 1.8 mg. Също така, при малък брой пациенти се е наложила корекция на дозировката на metformin (девет при liraglutide и осем при СУП).

Изводи за клиничната практика:

- liraglutide е свързан със сходно на СУП подобрение на гликемичния контрол, но с по-ниска честота на хипогликемични епизоди, включително в сравнение с gliclazide, и по-значима редукция на телесното тегло по време на постене

- liraglutide е ефективен, добре толериран и безопасен избор като глюкозопонижаваща терапия при болни със ЗДТ2, които спазват пости поради религиозни подбуди (ИТ)

За допълнителна информация:

Медицинска база Данни (http://spisaniemd.bg):

Диабет и Рамадан. КлубД 2006; Брой 2

Прием на лекарства по време на Рамадан. МД 2004; Брой 3

Използвани източници:

1. Azar S., Echtay A., Wan Bebakar W et al. Efficacy and safety of liraglutide compared to sulphonylurea during Ramadan in patients with type 2 diabetes (LIRA-Ramadan): a randomized trial. Diabetes Obes Metab 2016; 18 (10):1025-133 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10/1111/dom.12733/pdf

2. Al-Arouj M., Assaad-Khalil S., Buse J., et al. Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2010. Diabetes Care 2010; 33: 1895-1902 http://care.diabetesjournals.org/content/33/8/1895.long

3. Ibrahim M., Abu Al M., Annabi F. et al. Recommendations for management of diabetes during Ramadan: update 2015. BMJ Open Diabetes Res Care 2015; 3:e000108 http://drc.bmj.com/content/3/1/e000108

4. Bravis V., Hui E., Salih S. et al. Ramadan education and awareness in diabetes (READ) programme for Muslims with type 2 diabetes who fast during Ramadan. Diabet Med 2010; 27: 327-331 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1464-5491.2010.02948.x/abstract